L’adenoma epatico è un tumore benigno raro che si sviluppa nel fegato, colpendo più comunemente le donne che utilizzano la pillola anticoncezionale. Sebbene non sia canceroso, questa condizione richiede un attento monitoraggio a causa dei rischi di sanguinamento e, in rari casi, di trasformazione in cancro al fegato.

Epidemiologia

L’adenoma epatico è una condizione epatica non comune che colpisce una porzione molto piccola della popolazione. L’incidenza complessiva è stimata essere di circa uno o 1,3 casi per milione di persone nella popolazione generale. Tuttavia, i numeri cambiano drasticamente quando si osservano le donne che utilizzano contraccettivi orali. Nelle donne che assumono la pillola anticoncezionale, l’incidenza sale a circa 34 per milione, rendendole da 30 a 40 volte più probabili di sviluppare questi tumori rispetto alle donne che non utilizzano questi farmaci.^[4]

La condizione mostra un andamento marcato in base al sesso e all’età. Le donne sono colpite molto più spesso degli uomini, con un rapporto di circa dieci donne per ogni uomo diagnosticato con adenoma epatico.^[5] I tumori appaiono tipicamente nelle donne in età fertile, di solito tra i 22 e i 44 anni.^[4] Questa distribuzione per età e sesso è strettamente collegata all’uso di contraccettivi a base ormonale durante gli anni riproduttivi.

L’incidenza dell’adenoma epatico è aumentata in modo significativo dopo l’introduzione dei contraccettivi orali negli anni ’60. Prima di quel periodo, la condizione era estremamente rara. Uno studio che esaminava i registri autoptici dal 1907 al 1958 ha trovato solo due casi di adenoma epatico tra 50.000 campioni.^[4] Il collegamento tra pillola anticoncezionale e adenoma epatico fu suggerito per la prima volta negli anni ’70, e da allora la comprensione di questa relazione è cresciuta considerevolmente.

Negli anni recenti, il modello dell’adenoma epatico ha cominciato a cambiare. Mentre la condizione era un tempo quasi esclusivamente osservata nelle donne che usavano contraccettivi orali, c’è stato un aumento dei casi tra gli uomini. Questo cambiamento appare associato ai tassi crescenti di obesità e sindrome metabolica, che è un insieme di condizioni che include pressione alta, glicemia elevata, eccesso di grasso corporeo intorno alla vita e livelli anomali di colesterolo. Questi fattori metabolici sono ora riconosciuti come importanti contributori allo sviluppo dell’adenoma epatico, specialmente nei pazienti maschi.^[4]

Cause

Lo sviluppo dell’adenoma epatico è fortemente collegato a sostanze e condizioni che influenzano gli ormoni sessuali nel corpo, in particolare estrogeni e testosterone. Anche i cambiamenti nei geni, chiamati mutazioni, possono contribuire alla formazione di questi tumori, ma i meccanismi esatti sono ancora in fase di studio.^[1]

Le pillole anticoncezionali contenenti estrogeni sono la causa più significativa dell’adenoma epatico. Il rischio aumenta sia con la dose di estrogeni nelle pillole sia con la durata del tempo in cui una donna le assume. Le formulazioni più vecchie dei contraccettivi orali contenevano dosi molto più elevate di estrogeni—spesso 100 microgrammi o più negli anni ’60—il che contribuiva a tassi più alti di adenoma epatico. Man mano che le formulazioni delle pillole sono cambiate per contenere dosi più basse, tipicamente 30 microgrammi o meno, il rischio è diminuito in qualche misura, anche se rimane elevato rispetto alle donne che non usano contraccezione ormonale.^[4]

La gravidanza è un’altra condizione che può innescare l’adenoma epatico o far crescere tumori esistenti. Durante la gravidanza, il corpo produce naturalmente livelli più elevati di ormoni sessuali, che possono stimolare lo sviluppo o l’espansione di questi tumori epatici. Questo è il motivo per cui le donne in gravidanza con adenomi epatici noti necessitano di un attento monitoraggio durante tutta la gravidanza.^[1]

Gli steroidi anabolizzanti, che sono farmaci che agiscono come il testosterone, rappresentano un’altra importante causa di adenoma epatico. Queste sostanze sono talvolta usate illegalmente da atleti e culturisti per aumentare la massa muscolare. Gli uomini che usano steroidi anabolizzanti affrontano un rischio aumentato di sviluppare questi tumori epatici. Allo stesso modo, altri farmaci correlati agli ormoni possono contribuire alla formazione dell’adenoma epatico. Questi includono il clomifene, un farmaco per la fertilità con effetti simili agli estrogeni, e gli ormoni della crescita umani ricombinanti, che sono prescritti per trattare disturbi della crescita.^[1]

Anche alcune condizioni genetiche possono portare all’adenoma epatico. Le malattie da accumulo di glicogeno di tipo I e tipo III sono disturbi ereditari che influenzano il modo in cui il fegato elabora e immagazzina il glicogeno, una forma di zucchero. Queste condizioni possono compromettere la funzione epatica e aumentare la probabilità di sviluppare adenomi epatici. I tumori associati alle malattie da accumulo di glicogeno appaiono spesso in età più giovane e possono essere multipli.^[1]

L’obesità e la sindrome metabolica sono emerse come cause sempre più importanti dell’adenoma epatico, in particolare negli uomini. I cambiamenti metabolici associati all’eccesso di peso corporeo e alla resistenza all’insulina sembrano creare un ambiente nel fegato che favorisce lo sviluppo del tumore. Questa connessione è diventata più evidente man mano che i tassi di obesità sono aumentati in molte popolazioni.^[1]

Altre cause meno comuni includono l’uso di barbiturici, che sono farmaci sedativi, e condizioni come l’anemia di Fanconi e l’anemia aplastica, che sono rari disturbi del sangue. Queste condizioni e farmaci sono stati collegati alla formazione dell’adenoma epatico, anche se rappresentano un numero minore di casi.^[2]

Fattori di rischio

Comprendere chi è a maggior rischio di adenoma epatico aiuta i medici a identificare i pazienti che necessitano di un monitoraggio più attento. Il fattore di rischio più significativo rimane l’uso di pillole anticoncezionali contenenti estrogeni. Le donne che assumono formulazioni con dosi più elevate di estrogeni o che usano la pillola anticoncezionale per periodi più lunghi affrontano il rischio maggiore. Gli studi hanno dimostrato che le donne oltre i 30 anni che hanno usato contraccettivi orali per più di 25 mesi sono a rischio più elevato, con un aumento del rischio di 500 volte documentato in quelle che usano le pillole per più di 85 mesi.^[4]

Essere donna e in età fertile colloca automaticamente qualcuno in un gruppo a rischio più elevato, data la forte associazione con l’uso della contraccezione ormonale durante questi anni. Tuttavia, anche gli uomini che usano steroidi anabolizzanti per bodybuilding o scopi atletici affrontano un rischio elevato. Il sesso maschile stesso comporta implicazioni per il trattamento, poiché gli uomini con adenoma epatico hanno esiti diversi e affrontano diversi rischi di complicazioni rispetto alle donne.^[1]

L’obesità e il sovrappeso sono diventati riconosciuti come importanti fattori di rischio, specialmente per gli uomini. Le persone con sindrome metabolica, che spesso include obesità, resistenza all’insulina, pressione alta e livelli anomali di colesterolo, hanno maggiori probabilità di sviluppare adenomi epatici. Questa associazione è diventata più prominente man mano che i tassi di obesità sono aumentati in tutto il mondo.^[1]

Gli individui con diabete di tipo 1 affrontano un rischio aumentato, così come le persone con alcune rare condizioni genetiche. Le malattie da accumulo di glicogeno di tipo I e tipo III aumentano significativamente la probabilità di sviluppare adenomi epatici, spesso in età più giovane. Queste condizioni genetiche influenzano il modo in cui il corpo elabora e immagazzina lo zucchero, portando a cambiamenti nel fegato che promuovono la crescita del tumore.^[1]

Le persone che assumono alcuni farmaci oltre ai contraccettivi orali hanno anche un rischio più elevato. Questo include gli utilizzatori di barbiturici, steroidi anabolizzanti, alcuni farmaci per la fertilità come il clomifene e ormoni della crescita umani ricombinanti. Chiunque assuma questi farmaci per periodi prolungati dovrebbe essere consapevole del potenziale sviluppo di adenoma epatico.^[1]

Le donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza necessitano di considerazioni speciali se hanno fattori di rischio per l’adenoma epatico o sono state precedentemente diagnosticate con questi tumori. La gravidanza aumenta naturalmente i livelli ormonali, il che può far crescere gli adenomi esistenti o aumentare il rischio di complicazioni come il sanguinamento.^[1]

Gli individui con rari disturbi del sangue come l’anemia di Fanconi o l’anemia aplastica rientrano anche nelle categorie a rischio più elevato. Le persone con una condizione chiamata emocromatosi, in cui si accumula ferro in eccesso nel sangue e negli organi, possono avere una maggiore suscettibilità all’adenoma epatico.^[7]

Sintomi

Uno degli aspetti impegnativi dell’adenoma epatico è che spesso non produce alcun sintomo. Circa la metà di tutte le persone con questi tumori epatici non sperimenta alcun segno che qualcosa non va. Molti casi vengono scoperti accidentalmente quando test di imaging come ecografie o TAC vengono eseguiti per ragioni mediche completamente non correlate.^[1] Questa natura silenziosa della condizione significa che le persone possono avere adenomi epatici per anni senza saperlo.

Quando i sintomi si verificano, tendono ad essere lievi e non specifici, rendendoli facili da trascurare o attribuire ad altre cause. Il sintomo più comune è dolore o disagio nella parte superiore destra dell’addome, dove si trova il fegato. Questo dolore può anche apparire nella regione epigastrica, che è la parte superiore centrale dell’addome appena sotto la gabbia toracica. Alcune persone notano una sensazione di pienezza o gonfiore nella zona dello stomaco, anche quando non hanno mangiato molto.^[1]

In alcuni casi, i pazienti o i loro medici possono sentire un nodulo o una massa durante un esame fisico dell’addome. Questo accade tipicamente quando il tumore è cresciuto fino a dimensioni maggiori. Il fegato stesso può sembrare ingrossato quando un medico preme sull’addome. Questi riscontri fisici spesso spingono a ulteriori indagini con test di imaging.^[21]

La nausea è un altro sintomo che alcuni pazienti sperimentano, in particolare quando il tumore cresce abbastanza da esercitare pressione sugli organi e tessuti circostanti. Gli effetti della pressione possono creare disagio e interferire con i normali processi digestivi, portando a sensazioni di nausea o perdita di appetito.^[7]

Il rischio di rottura e sanguinamento non è lo stesso per tutti gli adenomi epatici. I tumori più grandi—generalmente quelli superiori a cinque centimetri—hanno una maggiore tendenza a rompersi e causare gravi complicazioni. Le donne in gravidanza affrontano un rischio particolarmente elevato perché i cambiamenti ormonali durante la gravidanza possono far crescere rapidamente gli adenomi e renderli più inclini al sanguinamento. Le donne che hanno recentemente assunto farmaci ormonali e quelle con un tipo specifico chiamato adenoma epatico infiammatorio hanno anche maggiori probabilità di sperimentare queste pericolose complicazioni.^[1]

I sintomi di un adenoma epatico rotto possono svilupparsi improvvisamente e progredire rapidamente. Il sanguinamento interno da un tumore rotto può portare a shock ipovolemico, che è una condizione potenzialmente mortale in cui il corpo non ha abbastanza volume di sangue per funzionare correttamente. Questo si manifesta come debolezza estrema, confusione, battito cardiaco rapido, pelle pallida o umida e perdita di coscienza. Senza trattamento d’emergenza, questa situazione può essere fatale.^[2]

Prevenzione

La prevenzione dell’adenoma epatico si concentra principalmente sull’affrontare i fattori di rischio noti che contribuiscono al suo sviluppo. Poiché l’uso dei contraccettivi orali è la causa principale nelle donne, fare scelte informate sulla contraccezione rappresenta una strategia di prevenzione importante. Le donne dovrebbero discutere con i loro operatori sanitari i rischi e i benefici dei diversi metodi contraccettivi, specialmente se hanno altri fattori di rischio come l’obesità o una storia familiare di problemi al fegato.^[1]

Per le donne che scelgono di usare contraccettivi orali, selezionare formulazioni con dosi più basse di estrogeni può aiutare a ridurre il rischio. Le pillole anticoncezionali moderne contengono tipicamente molto meno estrogeni rispetto alle versioni più vecchie, il che ha probabilmente contribuito a una diminuzione dell’incidenza dell’adenoma epatico nel tempo. Tuttavia, anche le pillole a basso dosaggio comportano un certo livello di rischio aumentato rispetto al non usare affatto la contraccezione ormonale.^[4]

Limitare la durata dell’uso dei contraccettivi orali è un’altra considerazione. Poiché il rischio di adenoma epatico aumenta con un uso più lungo, le donne che hanno assunto la pillola anticoncezionale per molti anni potrebbero voler discutere metodi contraccettivi alternativi con i loro medici. Questo è particolarmente rilevante per le donne oltre i 30 anni, che affrontano un rischio più elevato con un uso prolungato.^[4]

Mantenere un peso corporeo sano attraverso una nutrizione equilibrata e un’attività fisica regolare serve come una misura preventiva importante, specialmente per gli uomini. L’obesità e la sindrome metabolica sono sempre più riconosciute come contributori all’adenoma epatico, quindi affrontare queste condizioni può ridurre il rischio. La gestione del peso attraverso cambiamenti dello stile di vita sani beneficia la salute generale del fegato e riduce la probabilità di molti problemi legati al fegato.^[1]

Gli uomini dovrebbero evitare di usare steroidi anabolizzanti a meno che non siano prescritti da un medico per ragioni mediche legittime. L’uso illegale di queste sostanze per bodybuilding o miglioramento delle prestazioni atletiche comporta significativi rischi per la salute, incluso lo sviluppo di adenomi epatici. Altri farmaci che influenzano i livelli ormonali, come alcuni farmaci per la fertilità, dovrebbero essere usati solo sotto supervisione medica e per la durata più breve necessaria.^[1]

Le persone con condizioni genetiche che aumentano il rischio, come le malattie da accumulo di glicogeno, necessitano di un monitoraggio medico regolare anche se non possono cambiare la loro condizione sottostante. Il rilevamento precoce attraverso l’imaging di routine può identificare gli adenomi epatici prima che causino complicazioni. Allo stesso modo, gli individui con diabete, emocromatosi o disturbi del sangue dovrebbero lavorare a stretto contatto con i loro operatori sanitari per gestire le loro condizioni in modo ottimale.^[1]

Per le donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza, discutere qualsiasi storia di uso di contraccettivi orali o precedenti problemi al fegato con il loro team di assistenza ostetrica è importante. Potrebbe essere necessario un monitoraggio speciale durante la gravidanza se si sospettano adenomi epatici o sono stati precedentemente diagnosticati, poiché i cambiamenti ormonali della gravidanza possono influenzare questi tumori.^[1]

Non esiste un programma di screening specifico per l’adenoma epatico nella popolazione generale perché la condizione è così rara. Tuttavia, le persone con molteplici fattori di rischio potrebbero beneficiare di una discussione con i loro medici sull’opportunità di un’imaging epatica periodica. Questo approccio individualizzato al monitoraggio può aiutare a individuare i tumori precocemente, quando sono più piccoli e meno propensi a causare complicazioni.^[10]

Fisiopatologia

L’adenoma epatico è un tumore epiteliale benigno che ha origine dagli epatociti, che sono le principali cellule funzionali del fegato. Questi tumori si sviluppano come risultato di una crescita cellulare anomala, ma a differenza dei tumori cancerosi, non si diffondono ad altre parti del corpo. Tuttavia, possono comunque causare seri problemi a causa della loro posizione nel fegato e della loro tendenza a crescere, sanguinare o, raramente, trasformarsi in cancro.^[2]

I tumori appaiono tipicamente come masse ben definite e arrotondate all’interno di tessuto epatico altrimenti normale. Mancano di un rivestimento protettivo esterno chiamato capsula, il che li distingue da alcuni altri tipi di crescite epatiche. La maggior parte degli adenomi epatici sono tumori singoli, sebbene alcune persone sviluppino adenomi multipli. Quando qualcuno ha dieci o più di questi tumori, la condizione è chiamata adenomatosi epatica.^[2]

Al microscopio, gli adenomi epatici mostrano caratteristiche distintive che aiutano i patologi a identificarli. Le cellule tumorali sono grandi e piene di glicogeno e grasso, conferendo loro un aspetto spugnoso. Queste cellule sono disposte in lamine o placche organizzate, il che è diverso dall’architettura normale del tessuto epatico. Una caratteristica identificativa chiave è l’assenza di triadi portali, che sono strutture nel tessuto epatico sano che contengono vasi sanguigni e dotti biliari. La mancanza di queste strutture normali aiuta a distinguere gli adenomi epatici da altre condizioni epatiche benigne.^[5]

I tumori sono attraversati da vasi sanguigni ma non hanno le vene centrali normali o i tratti portali che caratterizzano il tessuto epatico sano. Questa disposizione alterata dei vasi sanguigni contribuisce al rischio di sanguinamento. I grandi vasi sanguigni all’interno del tumore possono rompersi, specialmente quando l’adenoma cresce fino a dimensioni sostanziali o è influenzato da cambiamenti ormonali.^[5]

Gli adenomi epatici sono classificati in quattro sottotipi principali in base alle loro caratteristiche genetiche e molecolari, e questi sottotipi hanno comportamenti e rischi diversi. Il tipo infiammatorio, che rappresenta dal 40 al 50 percento dei casi, è caratterizzato dall’attivazione di vie infiammatorie nelle cellule. Questi tumori si trovano di solito nelle donne e sono associati all’obesità e all’uso di alcol.^[1]

Il tipo con inattivazione di HNF-1α costituisce dal 35 al 40 percento degli adenomi epatici ed è quasi esclusivamente osservato nelle donne. Questi tumori sono caratterizzati da cambiamenti in un gene chiamato HNF-1α, che influenza il modo in cui le cellule epatiche gestiscono i grassi. Questo tipo ha generalmente un rischio più basso di complicazioni come sanguinamento o trasformazione in cancro.^[1]

Il tipo con attivazione della beta-catenina rappresenta dal 15 al 20 percento dei casi ed è più comune negli uomini. Questo sottotipo comporta il rischio più elevato di trasformarsi in cancro al fegato perché coinvolge mutazioni in geni che controllano la crescita e la divisione cellulare. La proteina beta-catenina, quando anormalmente attivata, può spingere le cellule verso un comportamento canceroso.^[1]

Circa il 10 percento degli adenomi epatici non può essere classificato in nessuna di queste categorie e viene etichettato come non classificato. I ricercatori continuano a studiare questi tumori per comprendere meglio le loro caratteristiche e rischi.^[1]

Gli ormoni svolgono un ruolo centrale nello sviluppo e nella crescita degli adenomi epatici. Gli estrogeni e altri ormoni sessuali sembrano stimolare la crescita degli epatociti, portando alla formazione di questi tumori. Questo spiega perché gli adenomi epatici sono così fortemente associati all’uso di contraccettivi orali e alla gravidanza, entrambi i quali comportano livelli ormonali elevati. Quando l’esposizione agli ormoni si ferma—come quando una donna interrompe la pillola anticoncezionale—molti adenomi epatici si riducono di dimensioni, anche se raramente scompaiono completamente.^[8]

Le dimensioni degli adenomi epatici variano ampiamente, da meno di un centimetro fino a 30 centimetri, all’incirca le dimensioni di una patata grande. I tumori misurano tipicamente tra 8 e 15 centimetri quando vengono scoperti. La dimensione del tumore è direttamente correlata al rischio di complicazioni—i tumori più grandi hanno molte più probabilità di rompersi e sanguinare rispetto a quelli più piccoli.^[3]

Gli adenomi epatici possono verificarsi ovunque nel fegato ma si trovano più comunemente nel lobo destro, che è la più grande delle due sezioni principali del fegato. I tumori ricevono il loro apporto di sangue dall’arteria epatica piuttosto che dalla vena porta, il che è diverso dal normale tessuto epatico. Questo apporto di sangue arterioso contribuisce alla loro tendenza a sanguinare.^[4]

Il rischio di trasformazione maligna—cioè che il tumore cambi da benigno a canceroso—si verifica in circa il 5 percento degli adenomi epatici complessivamente. Questo rischio è più alto in alcuni gruppi, in particolare negli uomini, nelle persone con tumori più grandi e in quelle con adenomi con attivazione della beta-catenina. La trasformazione si traduce tipicamente in carcinoma epatocellulare, che è il tipo più comune di cancro al fegato primario. Questo è il motivo per cui si raccomanda un attento monitoraggio e, in alcuni casi, la rimozione chirurgica degli adenomi epatici anche se la maggior parte rimane benigna.^[1]

Nelle persone con malattie da accumulo di glicogeno, il meccanismo di formazione dell’adenoma epatico è correlato all’accumulo anomalo di glicogeno nelle cellule epatiche. Questo disturbo metabolico crea un ambiente che promuove lo sviluppo del tumore. Allo stesso modo, nell’obesità e nella sindrome metabolica, la resistenza all’insulina e il metabolismo alterato dei grassi nel fegato possono contribuire alla formazione dell’adenoma epatico.^[2]