In breve
Osimertinib mesylate è un farmaco antitumorale mirato somministrato per via orale che è oggetto di studio in numerose sperimentazioni cliniche, principalmente per cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) con specifiche mutazioni del gene EGFR. Queste sperimentazioni valutano l’efficacia in diverse situazioni (prima terapia, dopo intervento chirurgico e dopo lo sviluppo di resistenza) e testano anche combinazioni con altri farmaci anticancro. Questo articolo spiega cosa testano questi studi, quali risultati misurano e in cosa consiste la partecipazione.
Punti chiave
- Le sperimentazioni cliniche studiano osimertinib mesylate principalmente nel cancro del polmone non a piccole cellule mutato EGFR, includendo l’uso di prima linea, il trattamento dopo recidiva post-chirurgica e terapia adiuvante, e il trattamento dopo resistenza a farmaci EGFR mirati precedenti. In molti studi, osimertinib è assunto come compressa una volta al giorno, più spesso a 80 mg, e talvolta a dosi più alte in combinazione. I ricercatori misurano comunemente la riduzione del tumore (ORR), quanto tempo il cancro rimane controllato (PFS, DoR, DCR) e la sopravvivenza (OS). Diverse sperimentazioni testano osimertinib insieme ad altri farmaci (come inibitori MET o farmaci anti-angiogenici) per cercare di migliorare i risultati quando si sviluppa resistenza. La sicurezza è monitorata attentamente attraverso gli eventi avversi e, negli studi di fase precoce, le tossicità limitanti la dose per aiutare a selezionare dosi sicure.
A colpo d'occhio
- Principale malattia studiata
- Cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), soprattutto malattia positiva per mutazione EGFR (incluse mutazioni sensibilizzanti e inserimenti dell'esone 20), più contesti di resistenza (ad es. dopo EGFR-TKI o osimertinib precedenti).
- Come viene somministrato osimertinib
- Tipicamente compresse orali una volta al giorno, spesso 80 mg al giorno; uno studio combinato utilizza 160 mg al giorno.
- Situazioni di studio
- Trattamento di prima linea; trattamento dopo recidiva post-chirurgica e terapia adiuvante; trattamento dopo resistenza; contesti perioperatori e di malattia avanzata; e confronto farmacocinetico in volontari sani.
- Strategie di combinazione
- Studiate con molteplici agenti (ad es. inibitori MET come glumetinib o savolitinib; anti-angiogenico anlotinib; e agenti sperimentali come ONO-7475, APG-1252, VIC-1911, BL-B01D1, JMT101).
- Risultati comuni misurati
- ORR, PFS, DoR, DCR, OS, profondità della risposta; più risultati di sicurezza come AE/SAE e DLT/MTD/RP2D in fase precoce.
- Come viene misurata la risposta
- Spesso con RECIST 1.1 su imaging (come la TC), a volte con revisione indipendente (IRC/BICR).
Che cos'è osimertinib mesylate?
Osimertinib mesylate è studiato come terapia mirata orale per cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), soprattutto quando il tumore presenta determinate mutazioni del gene EGFR.
Nei dati delle sperimentazioni fornite, osimertinib è anche indicato con nomi come AZD9291 e il nome commerciale TAGRISSO.
Chi è coinvolto in queste sperimentazioni?
Molte sperimentazioni includono persone con NSCLC positiva per mutazione EGFR in fase localmente avanzata (diffusa nell’area toracica) o metastatica (diffusa ad altre parti del corpo).
Alcune sperimentazioni si concentrano su tumori che sono ricorsi o sono progrediti dopo trattamenti precedenti, inclusa la recidiva dopo terapia mirata adiuvante postoperatoria o la resistenza a farmaci EGFR precedenti.
Esistono anche sperimentazioni che includono specificamente pazienti con ulteriori caratteristiche legate alla resistenza, come amplificazione MET o overespressione MET dopo resistenza a EGFR-TKI.
Una sperimentazione include pazienti con mutazioni di inserimento dell'esone 20 di EGFR e studia una combinazione con una dose giornaliera più alta di osimertinib (160 mg).
Alcuni studi coinvolgono anche persone con metastasi cerebrali (cancro diffuso al cervello) e confrontano un braccio con osimertinib rispetto ad altre strategie terapeutiche.
Non tutte le sperimentazioni riguardano pazienti oncologici: uno studio arruola volontari sani per confrontare la farmacocinetica tra un farmaco diverso (TY-9591) e osimertinib e per testare gli effetti del cibo su TY-9591.
Come viene somministrato osimertinib negli studi
In diverse sperimentazioni, osimertinib è somministrato per via orale sotto forma di compressa una volta al giorno, tipicamente a 80 mg una volta al giorno (QD).
In una sperimentazione di fase II combinata per mutazioni di inserimento dell'esone 20 di EGFR, osimertinib è dosato a 160 mg una volta al giorno insieme all’infusione di JMT101.
Alcune sperimentazioni descrivono il trattamento continuato fino a progressione della malattia (crescita del tumore), tossicità intollerabile (effetti collaterali troppo gravi) o altre regole di interruzione dello studio.
Una sperimentazione che studia il ritrattamento dopo recidiva post-chirurgica e terapia adiuvante consente il trattamento fino a 3 anni a meno che la malattia non progredisca o si verifichino altri criteri di interruzione.
Tipi di situazioni sperimentali testate
Le sperimentazioni con osimertinib in questo set di dati coprono diverse situazioni di trattamento nella pratica clinica per NSCLC.
- Terapia di prima linea: Una sperimentazione di fase II valuta osimertinib come trattamento iniziale per NSCLC non squamoso localmente avanzato o metastatico positivo per mutazione EGFR e indaga se diversi sottotipi di mutazione EGFR rispondono in modo differente.
- Dopo chirurgia e recidiva della terapia mirata adiuvante: Uno studio di fase II a braccio unico testa osimertinib in pazienti con NSCLC con mutazione EGFR sensibile la cui malattia è progredita dopo chirurgia radicale e terapia mirata adiuvante postoperatoria, chiedendo se il “ritrattamento” con EGFR-TKI possa funzionare dopo la recidiva.
- Dopo resistenza a osimertinib o ad altri EGFR TKI: Molte sperimentazioni testano combinazioni progettate per pazienti la cui malattia è diventata resistente, includendo contesti come progressione graduale su osimertinib e trattamento di linea successiva con ulteriori alterazioni molecolari come l’amplificazione MET.
- Programmi per tumori solidi avanzati che includono combinazioni con osimertinib: Alcuni studi includono tumori solidi avanzati e valutano combinazioni in cui osimertinib può essere uno dei farmaci partner, con risultati quali ORR e parametri di sicurezza.
Quali risultati misurano queste sperimentazioni?
Le sperimentazioni misurano se il trattamento riduce le dimensioni dei tumori, ritarda la crescita e quanto siano sicuri i trattamenti.
- Tasso di risposta obiettivo (ORR): La percentuale di pazienti i cui tumori si riducono sufficientemente da essere considerati una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR), spesso misurata con i criteri RECIST 1.1.
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS): Il tempo necessario perché il cancro peggiori in modo oggettivo o il paziente muoia (le definizioni variano leggermente tra le sperimentazioni e possono essere valutate dall’investigatore o da revisori indipendenti).
- Durata della risposta (DoR/DOR): Quanto tempo dura una CR o PR prima che il cancro progredisca o si verifichi il decesso, a seconda della definizione della sperimentazione.
- Tasso di controllo della malattia (DCR): La percentuale di pazienti che hanno CR, PR o malattia stabile (SD).
- Sopravvivenza globale (OS): Il tempo da un punto di partenza (come la randomizzazione o la prima dose) fino al decesso per qualsiasi causa.
- Profondità della risposta (DepOR): Quanto il tumore si riduce nella sua dimensione minima rispetto alle misurazioni di base, valutata usando le lesioni target RECIST in almeno una sperimentazione.
Alcune sperimentazioni specificano chi valuta la risposta: ad esempio, l’investigatore, un Comitato di revisione indipendente in cieco (IRC), o il BICR in un disegno di sperimentazione di fase III randomizzata.
Approcci combinati in studio
Un tema principale in queste sperimentazioni è l’associazione di osimertinib con altri farmaci per migliorare i risultati, soprattutto quando si sviluppa resistenza.
- Combinazioni sulla via MET: Alcune sperimentazioni randomizzate e a braccio unico testano osimertinib insieme a inibitori MET (ad esempio, glumetinib o savolitinib) in NSCLC con amplificazione/overespressione MET o amplificazione MET a basso numero di copie, con l’obiettivo di contrastare la resistenza.
- Combinazione anti-angiogenica: Una sperimentazione di fase II studia osimertinib più anlotinib in pazienti con NSCLC mutato EGFR T790M acquisito e progressione graduale su osimertinib, basandosi sull’idea che le vie vascolari tumorali (VEGF/VEGFR) possano contribuire alla resistenza.
- Combinazione legata alla morte cellulare/apoptosi: Uno studio di fase Ib testa APG-1252 (somministrato per infusione endovenosa) insieme a osimertinib 80 mg al giorno e utilizza metodi di escalation di dose per determinare una dose sicura, per poi esplorare l’attività mediante valutazioni RECIST 1.1.
- Combinazioni mirate sperimentali: Le sperimentazioni includono ONO-7475 più osimertinib (fase I) in NSCLC EGFR-mutato di prima linea in stadio IIIB/IIIC/IV o ricorrente e misurano risultati di sicurezza come DLT e risultati di efficacia come ORR e PFS.
- Combinazioni ADC (coniugato anticorpo-farmaco): Studi di fase II valutano BL-B01D1 (noto anche come izalontamab brengitecan e BMS-986507) in combinazione con osimertinib 80 mg al giorno, misurando ORR, PFS, DCR, DOR e eventi avversi emergenti dal trattamento.
- Strategia per inserimento dell'esone 20 di EGFR: Uno studio di fase II valuta JMT101 (infusione IV ogni due settimane) più osimertinib 160 mg al giorno in NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni di inserimento dell'esone 20 di EGFR, usando l’ORR valutato dall’IRC come risultato primario.
- Combinazione con inibitore PI3K: Uno studio multicentrico valuta compresse TQ-B3525 in combinazione con osimertinib in NSCLC avanzato dopo fallimento della terapia con inibitori EGFR e include DLT e ORR come risultati chiave.
- Combinazione con inibitore Aurora A: Una sperimentazione di fase I valuta compresse VIC-1911 in combinazione con compresse di osimertinib in NSCLC avanzato, concentrandosi su sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e endpoint preliminari di attività antitumorale come DCR, PFS e OS.
Approcci di studio correlati alla chirurgia e perioperatori
Alcune sperimentazioni collegano la terapia mirata (incluso osimertinib) al timing chirurgico nel NSCLC.
- Downstaging e poi chirurgia di salvataggio: In una studio prospettico a braccio unico multicentrico, i partecipanti che hanno un downstaging del tumore (a stadio IIIA o inferiore) confermato da PET-CT dopo terapia mirata possono sottoporsi a chirurgia di salvataggio (definita come lobectomia più linfadenectomia), e la terapia mirata può continuare dopo l’intervento fino a progressione.
- Opzioni di combinazione perioperatoria: Uno studio perioperatorio randomizzato di fase II include un gruppo in cui SHR-A2102 è combinato con altre terapie, includendo un gruppo comparatore che elenca osimertinib mesylate tra i possibili EGFR-TKI partner, e misura risultati come risposta patologica completa (pCR), metriche senza eventi e sicurezza.
Studi di farmacocinetica (come il corpo gestisce il farmaco)
Una sperimentazione randomizzata, aperta, a due fasi in volontari sani confronta la farmacocinetica (PK) delle compresse TY-9591 rispetto a osimertinib mesylate dopo una singola dose a digiuno e poi valuta l’effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi sulla PK di TY-9591.
Questo studio misura valori PK come Cmax (picco di concentrazione nel sangue), Tmax (tempo al picco) e AUC (esposizione complessiva) per osimertinib e i suoi metaboliti (AZ5104 e AZ7550), insieme a numerosi altri parametri PK e variabili di sicurezza.
Monitoraggio della sicurezza in queste sperimentazioni
Molte sperimentazioni monitorano eventi avversi (AE) (problemi medici indesiderati durante il trattamento) e eventi avversi gravi (SAE) (eventi più severi, come quelli che richiedono ospedalizzazione) come risultati chiave.
Gli studi combinati di fase precoce spesso si concentrano su tossicità limitanti la dose (DLT) per aiutare a determinare una dose sicura, e possono anche definire la dose massima tollerata (MTD) o la dose raccomandata di fase 2 (RP2D) a seconda dello studio.
Un record di sperimentazione clinica UE per uno studio di fase 1/2a elenca concetti chiave di ammissibilità come la presenza di almeno una lesione misurabile secondo RECIST, stato di performance ECOG 0–1, e un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi, e riporta anche diversi endpoint di sicurezza includendo il conteggio di AE, SAE, DLT e AE che portano all’interruzione o al decesso.