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MORPHINE

La MORPHINE è uno dei farmaci oppioidi più ampiamente utilizzati per la gestione del dolore in ambito medico. Gioca un ruolo fondamentale nel controllare il dolore da moderato a grave associato a varie condizioni e procedure chirurgiche. Questo articolo esamina come la MORPHINE viene studiata nelle sperimentazioni cliniche in diversi contesti medici, dalla gestione del dolore post‑operatorio a applicazioni specializzate nella cura del cancro. Comprendendo la ricerca attuale sulla MORPHINE, pazienti e operatori sanitari possono prendere decisioni più informate sulle strategie di gestione del dolore, essendo consapevoli sia dei benefici sia delle potenziali preoccupazioni.

Indice

Introduzione alla MORPHINE

MORPHINE è un potente farmaco oppioide utilizzato principalmente per il trattamento del dolore da moderato a grave. Appartiene a una classe di farmaci noti come analgesici oppioidi, che agiscono legandosi ai recettori oppioidi nel cervello e nel midollo spinale per ridurre la sensazione di dolore. MORPHINE è considerata uno dei trattamenti standard per la gestione del dolore grave sia in contesti acuti che cronici [1].

MORPHINE è anche conosciuta con diversi nomi commerciali, tra cui MST Continus, KADIAN, MorphaBond ER e Duramorph. Il farmaco è disponibile in varie formulazioni, incluse forme a rilascio immediato (IR) e a rilascio prolungato (ER), consentendo diverse durate di sollievo dal dolore [2].

Usi medici della MORPHINE

MORPHINE è principalmente impiegata per trattare diversi tipi di dolore, tra cui:

  • Dolore post‑operatorio: MORPHINE è comunemente usata per la gestione del dolore dopo interventi chirurgici come le sezioni cesarei, le procedure laparoscopiche e le toracotomie [3].
  • Dolore correlato al cancro: È efficace nel controllare il dolore nei pazienti oncologici [4].
  • Dolore acuto: Condizioni come colica renale, dolore addominale e dolore muscoloscheletrico possono essere trattate con MORPHINE quando altri analgesici risultano insufficienti [5].
  • Dolore cronico non oncologico: In alcuni casi, MORPHINE può essere prescritta per la gestione a lungo termine di dolore cronico grave, ad esempio quello dovuto all’osteoartrite [6].

Metodi di somministrazione

MORPHINE può essere somministrata attraverso varie vie, ognuna con tempi di insorgenza e durata d’azione differenti:

  • Endovenosa (IV): L’iniezione diretta in una vena fornisce l’insorgenza più rapida (entro pochi minuti) ed è comunemente usata in ospedale per la gestione del dolore acuto [7].
  • Orale: Disponibile in compresse, capsule o liquido, la MORPHINE orale ha un’insorgenza più lenta ma è comoda per l’uso ambulatoriale. Le formulazioni a rilascio prolungato (come MorphaBond ER o KADIAN) possono garantire sollievo per fino a 24 ore [8].
  • Intratecale/Epidurale: L’iniezione nel liquido spinale (intratecale) o nello spazio intorno al midollo spinale (epidurale) fornisce un sollievo mirato con dosi più basse. Questo metodo è spesso usato per il dolore post‑operatorio e durante il parto [9].
  • Analgesia controllata dal paziente (PCA): Un sistema che permette ai pazienti di auto‑somministrare piccole dosi di MORPHINE quando necessario, entro limiti di sicurezza predeterminati [10].

Efficacia nella gestione del dolore

MORPHINE è altamente efficace per gestire il dolore da moderato a grave. Gli studi clinici hanno costantemente dimostrato la sua efficacia in varie condizioni dolorose:

  • Dolore post‑operatorio: Gli studi hanno dimostrato che la MORPHINE riduce significativamente i punteggi di dolore dopo gli interventi chirurgici. Per esempio, nella sigmoidectomia laparoscopica, la PCA con MORPHINE ha controllato efficacemente il dolore postoperatorio misurato con scale EVA [3].
  • Dolore acuto in contesti di emergenza: Nei pronto soccorso, la MORPHINE è efficace nel controllare il dolore acuto grave da colica renale, dolore addominale e mal di schiena [7].
  • Dolore cronico: Le formulazioni a rilascio prolungato hanno mostrato efficacia nella gestione a lungo termine, con studi che riportano miglioramenti dei punteggi di dolore in periodi di 12 settimane in pazienti con osteoartrite [6].

Il sollievo dal dolore inizia tipicamente entro 15‑60 minuti dalla somministrazione orale e entro pochi minuti quando viene somministrata per via endovenosa. La durata dell’effetto varia a seconda della formulazione, da 4‑6 ore per le forme a rilascio immediato a 12‑24 ore per quelle a rilascio prolungato [8].

Confronti con altri analgesici

MORPHINE è stata confrontata con vari altri analgesici in sperimentazioni cliniche:

  • MORPHINE vs. Ketamina: Uno studio randomizzato ha confrontato la ketamina a basso dosaggio con la MORPHINE per il controllo del dolore acuto in pronto soccorso, trovando entrambi efficaci ma con profili di effetti collaterali differenti. La ketamina può causare più agitazione, mentre la MORPHINE è più propensa a provocare depressione respiratoria [5].
  • MORPHINE vs. Metadone: In uno studio su pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica, il metadone ha mostrato effetti analgesici comparabili alla MORPHINE ma con una durata d’azione più lunga. Entrambi hanno migliorato i punteggi di qualità del recupero, ma il metadone ha richiesto dosaggi meno frequenti [11].
  • MORPHINE vs. combinazione con Remifentanil: La combinazione di remifentanil e MORPHINE per il dolore post‑toracotomia ha mostrato un controllo del dolore migliore rispetto alla MORPHINE da sola, suggerendo potenziali benefici nel combinare oppioidi diversi in certi contesti [12].
  • MORPHINE vs. anestesia regionale: Studi che confrontano la MORPHINE con tecniche come il bupivacaina caudale o i blocchi del gruppo nervoso pericapsulare (PENG) mostrano che l’anestesia regionale può fornire un sollievo comparabile o migliore con meno effetti collaterali sistemici in scenari chirurgici specifici [13].

Effetti collaterali e problemi di sicurezza

MORPHINE può provocare diversi effetti collaterali, da quelli comuni e lievi a rari ma gravi:

Gli effetti collaterali più comuni includono:

  • Nausea e vomito: Sono tra gli effetti più frequenti, colpendo molti pazienti che ricevono MORPHINE [11].
  • Stipsi: Gli oppioidi rallentano la motilità intestinale, portando a stipsi nella maggior parte dei pazienti che usano MORPHINE regolarmente [14].
  • Sonnolenza e sedazione: MORPHINE può causare sonnolenza, soprattutto all’inizio del trattamento o con aumenti di dose [15].
  • Prurito: Particolarmente comune con la somministrazione intratecale [16].

Effetti collaterali più seri includono:

  • Depressione respiratoria: Respirazione lenta o superficiale è l’effetto più pericoloso e richiede attenzione medica immediata [17].
  • Ipotensione: MORPHINE può far diminuire la pressione arteriosa, soprattutto con cambi di posizione [10].
  • Ritenzione urinaria: Difficoltà a urinare può verificarsi, in particolare negli uomini anziani [18].

Preoccupazioni a lungo termine:

  • Tolleranza: Col tempo possono essere necessarie dosi più alte per ottenere lo stesso sollievo [12].
  • Dipendenza fisica: Il corpo si abitua al farmaco, provocando sintomi di astinenza se interrotto bruscamente [19].
  • Rischio di dipendenza: Esiste il potenziale di dipendenza psicologica e di abuso, sebbene questo rischio sia spesso sovrastimato nei pazienti che usano MORPHINE correttamente per il dolore [2].

Popolazioni speciali

Pazienti pediatrici: MORPHINE può essere usata nei bambini, ma il dosaggio deve essere accuratamente adeguato in base al peso e all’età. Strumenti di valutazione del dolore specializzati come il CRIES per neonati e il FLACC per bambini più grandi sono impiegati per valutare il dolore e l’efficacia della MORPHINE [13].

Pazienti anziani: Gli adulti più anziani possono essere più sensibili agli effetti della MORPHINE e tipicamente richiedono dosi più basse. Sono anche a maggior rischio di effetti collaterali come confusione, stipsi e depressione respiratoria [19].

Donne in gravidanza e in allattamento: MORPHINE attraversa la placenta e può essere usata in gravidanza quando i benefici superano i rischi. È comunemente impiegata per il controllo del dolore durante il travaglio e dopo le sezioni cesarei. Dosi basse nelle madri che allattano sono generalmente considerate accettabili, ma i neonati devono essere monitorati per eventuale sedazione [20].

Pazienti con apnea ostruttiva del sonno: È necessaria cautela poiché la MORPHINE può aggravare i disturbi respiratori notturni. Ricerche hanno esaminato gli effetti della MORPHINE endovenosa su pazienti con apnea ostruttiva del sonno moderata, evidenziando l’importanza di un attento monitoraggio in questa popolazione [17].

Come la MORPHINE agisce nell’organismo

Comprendere come la MORPHINE viene metabolizzata può aiutare i pazienti a capire meglio i suoi effetti e le sue limitazioni:

  • Assorbimento: Per via orale, la MORPHINE subisce un significativo metabolismo di primo passaggio epatico, risultando in una biodisponibilità più bassa (circa 30‑40 %) rispetto alla somministrazione endovenosa. Il cibo può influenzare l’assorbimento di alcune formulazioni [21].
  • Distribuzione: Una volta nel sangue, la MORPHINE si distribuisce in tutto il corpo, incluso il cervello dove esercita il suo effetto analgesico. Attraversa la barriera emato‑encefalica, sebbene non con la stessa efficienza di altri oppioidi [22].
  • Metabolismo: La MORPHINE è principalmente metabolizzata nel fegato tramite glucuronidazione, principalmente dall’enzima UGT2B7. Forma due metaboliti principali: morphine‑3‑glucuronide (M3G) e morphine‑6‑glucuronide (M6G). Curiosamente, il M6G è più potente della MORPHINE stessa come analgesico [23].
  • Eliminazione: MORPHINE e i suoi metaboliti sono eliminati prevalentemente tramite i reni. L’emivita è circa 2‑4 ore, cioè il tempo necessario per eliminare metà della dose dal corpo [24].

Le differenze genetiche individuali possono influenzare il metabolismo della MORPHINE. Ricerche hanno mostrato che variazioni nei geni CYP2D6 e UGT2B7 possono influire sull’efficacia della MORPHINE e sulla probabilità di effetti collaterali [25].

Comprendere questi fattori aiuta a spiegare perché la MORPHINE può agire diversamente in persone diverse e perché i dosaggi spesso devono essere personalizzati per ottenere un controllo ottimale del dolore con il minimo di effetti indesiderati.

Applicazione Metodi di somministrazione Principali risultati clinici Considerazioni/Effetti collaterali
Dolore post‑operatorio – Endovenosa (IV)
– Analgesia controllata dal paziente (PCA)
– Neurassiale (spinale/epidurale)
– Orale a rilascio immediato/prolungato 		– Efficace per dolore da moderato a grave
– Spesso combinata con farmaci non oppioidi
– Dosaggio differente in base al tipo di intervento 		– Depressione respiratoria
– Nausea/vomito
– Prurito
– Sedazione
Dolore acuto in pronto soccorso – Somministrazione IV bolus
– Confrontata con ketamina in alcuni studi 		– Rapida insorgenza d’azione
– Efficace per dolore acuto grave
– Altre opzioni possono avere vantaggi 		– Rischio di ipotensione
– Monitoraggio necessario
– Interazioni farmacologiche
– Potenziale di abuso
Applicazioni specializzate – Blocchi caudali in pediatria
– Con blocchi nervosi regionali
– Varie formulazioni a rilascio prolungato 		– Efficace per controllo del dolore localizzato
– Può ridurre il consumo totale di oppioidi
– Considerazioni specifiche per età importanti 		– Dosaggi speciali per popolazioni vulnerabili
– Monitoraggio attento nei bambini
– Cautela nei pazienti con apnea del sonno
Studi comparativi – Verso altri oppioidi (fentanil, remifentanil)
– Verso alternative non oppioidi
– Come parte di strategie multimodali 		– Rimane standard di cura
– Profili di rischio/beneficio diversi a seconda della via
– Terapia combinata spesso superiore 		– Diversi oppioidi hanno profili unici
– Fattori individuali influenzano la risposta
– Crescente interesse per approcci che riducono l’uso di oppioidi
Formulazioni innovative – Formulazioni deterrenti all’abuso
– Capsule a rilascio prolungato
– Combinazione con naltrexone 		– Possono ridurre il potenziale di abuso
– Forniscono sollievo più duraturo
– Profili di sicurezza migliorati 		– Costo più elevato
– Farmacocinetica complessa
– Richiedono comunque prescrizione appropriata

FAQ

  • Come viene utilizzata la MORPHINE nella gestione del dolore post‑operatorio? La MORPHINE è comunemente impiegata dopo l’intervento chirurgico con diversi metodi. Può essere somministrata per via endovenosa (IV), tramite pompe di analgesia controllata dal paziente (PCA) dove il paziente auto‑somministra piccole dosi quando necessario, o mediante metodi neurassiali (spinale o epidurale). Le sperimentazioni cliniche mostrano che la MORPHINE è efficace nel gestire il dolore dopo procedure come le sezioni cesarei, le chirurgie laparoscopiche e le operazioni ortopediche come le protesi d’anca. Spesso è usata in combinazione con altre tecniche analgesiche come parte di un approccio multimodale per controllare il dolore post‑operatorio riducendo gli effetti collaterali.
  • Come si confronta la MORPHINE con altri analgesici nelle sperimentazioni cliniche? Le sperimentazioni cliniche hanno confrontato la MORPHINE con vari altri analgesici, inclusi altri oppioidi come il fentanyl e il remifentanil, nonché opzioni non oppioidi. In uno studio, la MORPHINE è stata confrontata con la ketamina endovenosa per il controllo del dolore acuto in pronto soccorso. Altri studi hanno valutato la MORPHINE contro combinazioni come ketorolac più MORPHINE per condizioni come la colica renale. La ricerca dimostra che, sebbene la MORPHINE rimanga efficace, altri farmaci possono fornire un sollievo migliore in situazioni specifiche o presentare meno effetti collaterali. La scelta tra MORPHINE e alternative dipende dalla situazione clinica specifica, dalle caratteristiche del paziente e dal tipo di dolore da trattare.
  • Quali sono gli effetti collaterali più comuni della MORPHINE osservati nelle sperimentazioni cliniche? Le sperimentazioni cliniche documentano costantemente diversi effetti collaterali comuni della MORPHINE. Questi includono depressione respiratoria (respirazione rallentata), nausea e vomito, prurito, sedazione o sonnolenza e stipsi. Effetti meno comuni ma più gravi possono includere ipotensione, ritenzione urinaria e confusione. Alcuni studi monitorano specificamente questi effetti, ad esempio studi che esaminano la MORPHINE neurassiale dopo sezioni cesarei. La frequenza e la gravità degli effetti collaterali dipendono spesso dalla dose, dalla via di somministrazione e da fattori individuali del paziente. I ricercatori continuano a indagare modi per mantenere i benefici analgesici della MORPHINE riducendo al contempo questi effetti indesiderati.
  • Come viene studiata la MORPHINE in popolazioni speciali? La MORPHINE è studiata attentamente in diverse popolazioni speciali dove dosaggio ed effetti possono differire. Per i pazienti pediatrici, le sperimentazioni esaminano dosaggi appropriati, farmacocinetica e profili di sicurezza. Negli anziani, gli studi valutano dosaggi aggiustati a causa di possibili cambiamenti nel metabolismo e di una maggiore sensibilità agli effetti collaterali. I pazienti con apnea ostruttiva del sonno sono studiati per capire come la MORPHINE possa influenzare i loro pattern respiratori. Le donne in gravidanza sottoposte a sezioni cesarei rappresentano un’altra popolazione importante in cui i ricercatori indagano il dosaggio ottimale della MORPHINE per il dolore post‑operatorio, minimizzando il trasferimento al neonato attraverso il latte materno.
  • Quali nuove formulazioni o metodi di somministrazione della MORPHINE sono in fase di studio? Le sperimentazioni cliniche stanno esplorando diverse formulazioni innovative e metodi di somministrazione per la MORPHINE. Formulazioni a rilascio prolungato come capsule di MORPHINE solfato ER mirano a fornire un sollievo più duraturo con meno somministrazioni. Sono in sviluppo formulazioni deterrenti all’abuso per mantenere il controllo del dolore riducendo il potenziale di uso improprio. Sistemi di somministrazione novel includono spray nasali per un rapido sollievo e compresse a rilascio prolungato che mantengono livelli plasmatici costanti. Alcuni studi valutano prodotti combinati che associano la MORPHINE ad altri farmaci per aumentare l’efficacia o ridurre gli effetti collaterali. Queste innovazioni mirano a migliorare il controllo del dolore, il comfort del paziente, l’aderenza alla terapia e il profilo di sicurezza.

Sperimentazioni cliniche in corso su MORPHINE

  • Studio sull’efficacia di Serratus Plane Block, Capsaicina e Tossina Botulinica tipo A per il dolore neuropatico cronico post-mastectomia

    In arruolamento

    1 1 1
    Farmaci in studio:
    Francia

  • Studio sull’uso del metossiflurano come antidolorifico rispetto alla morfina in pazienti con infarto miocardico acuto prima del ricovero ospedaliero

    Arruolamento non iniziato

    1 1 1 1
    Malattie in studio:
    Farmaci in studio:
    Francia

  • Studio sull’uso del Metossiflurano per il sollievo dal dolore nell’infarto miocardico acuto per pazienti con dolore toracico acuto

    Arruolamento non iniziato

    1 1 1 1
    Malattie in studio:
    Farmaci in studio:
    Francia

  • Studio sull’efficacia dei blocchi del cuoio capelluto con lidocaina, epinefrina e ropivacaina per ridurre il dolore post-operatorio in pazienti con chirurgia intracranica.

    Arruolamento non iniziato

    1 1 1 1
    Malattie in studio:
    Farmaci in studio:
    Francia

  • Studio sull’uso di Midazolam e Morfina per alleviare i sintomi nei pazienti geriatrici negli ultimi giorni di vita

    Arruolamento concluso

    1 1 1 1
    Farmaci in studio:
    Belgio

Glossario

  • Analgesia: Il sollievo dal dolore senza perdita di coscienza. La MORPHINE fornisce analgesia legandosi ai recettori oppioidi nel cervello e nel midollo spinale.
  • Brief Pain Inventory (BPI): Uno strumento di valutazione ampiamente usato che aiuta i pazienti a valutare la gravità del dolore e l’impatto del dolore sulle funzioni quotidiane. È spesso impiegato nelle sperimentazioni cliniche per valutare l’efficacia di analgesici come la MORPHINE.
  • Caudal analgesia: Un tipo di anestesia regionale in cui il farmaco viene iniettato attraverso l’hiato sacrale nello spazio epidurale per bloccare il dolore, comunemente usato in chirurgia pediatrica.
  • Duramorph: Nome commerciale per l’iniezione di MORPHINE solfato priva di conservanti, spesso usata per somministrazioni neurassiali (spinale o epidurale) per fornire sollievo dal dolore.
  • Emergence delirium: Uno stato di confusione, disorientamento e possibile agitazione che si verifica quando il paziente si risveglia dall’anestesia dopo un intervento chirurgico.
  • FLACC scale: Scala Face, Legs, Activity, Cry, Consolability – uno strumento comportamentale per valutare il dolore nei bambini che non possono comunicare efficacemente il loro dolore.
  • Immediate-release (IR): Una formulazione farmaceutica progettata per rilasciare rapidamente il principio attivo dopo la somministrazione, fornendo un sollievo rapido ma di durata più breve.
  • Intrathecal: Riferito a un’iniezione nel canale spinale, specificamente nello spazio subaracnoideo dove circola il liquido cerebrospinale attorno al cervello e al midollo spinale.
  • Laparoscopic cholecystectomy: Procedura chirurgica minimamente invasiva per rimuovere la cistifellea mediante un laparoscopio (tubo sottile e illuminato) inserito attraverso piccole incisioni nell’addome.
  • Laparoscopic sigmoidectomy: Procedura chirurgica minimamente invasiva per rimuovere una parte del sigma (la sezione a S dell’intestino crasso) utilizzando un laparoscopio.
  • Multimodal analgesia: Un approccio alla gestione del dolore che utilizza più farmaci e tecniche con meccanismi diversi per massimizzare il sollievo mantenendo al minimo gli effetti collaterali.
  • Naltrexone: Un farmaco antagonista degli oppioidi che blocca gli effetti degli oppioidi. Talvolta combinato con MORPHINE in formulazioni deterrenti all’abuso.
  • Neuraxial: Riferito alla somministrazione di farmaci intorno al sistema nervoso centrale, specificamente tramite vie epidurali o spinali (intratecali).
  • Numerical Rating Scale (NRS): Strumento di valutazione del dolore in cui i pazienti valutano il loro dolore su una scala da 0 (nessun dolore) a 10 (dolore massimo).
  • Obstructive Sleep Apnea (OSA): Disturbo del sonno caratterizzato da episodi ripetuti di ostruzione completa o parziale delle vie aeree superiori durante il sonno, che può essere aggravato da farmaci oppioidi come la MORPHINE.
  • Patient-Controlled Analgesia (PCA): Metodo di controllo del dolore che consente ai pazienti di auto‑somministrare piccole dosi di analgesico (spesso MORPHINE) tramite una pompa computerizzata quando ne hanno bisogno.
  • Pericapsular Nerve Group (PENG) block: Tecnica anestetica regionale sviluppata nel 2018 per il dolore dell’anca, che prevede l’iniezione di anestetico locale vicino alla capsula dell’articolazione dell’anca per fornire sollievo senza compromettere la funzione motoria.
  • Peridural catheter: Piccolo tubo inserito nello spazio epidurale (lo spazio appena fuori dalla membrana che ricopre il midollo spinale) per somministrare farmaci analgesici in modo continuo.
  • Pharmacodynamics: Lo studio di come i farmaci influenzano l’organismo, inclusa la relazione tra concentrazione del farmaco ed effetto.
  • Pharmacokinetics: Lo studio di come l’organismo elabora un farmaco, includendo assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione.
  • Prolonged-release (PR): Una formulazione farmaceutica progettata per rilasciare lentamente il principio attivo per un periodo prolungato, fornendo un sollievo più duraturo.
  • QoR-40 questionnaire: Quality of Recovery‑40, un questionario di 40 item che valuta cinque dimensioni del recupero dopo un intervento chirurgico o anestesia.
  • Remifentanil: Un potente oppioide sintetico a breve durata d’azione usato durante la chirurgia per il sollievo dal dolore e la sedazione.
  • Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS): Scala utilizzata per misurare il livello di agitazione o sedazione di un paziente, da combattivo (+4) a non risvegliabile (‑5).
  • Transabdominal plane block (TAP): Tecnica di anestesia regionale in cui l’anestetico locale è iniettato tra il muscolo obliquo interno e il trasverso dell’addome per ridurre il dolore addominale.
  • Visual Analog Scale (VAS): Strumento di misurazione che aiuta i pazienti a valutare l’intensità di sensazioni come il dolore su una linea continua tra due estremi.

Riferimenti

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03403842
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04033094
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01825993
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00446069
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01538745
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00420992
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00477061
  8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02773316
  9. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03926559
  10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05023473
  11. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03045133
  12. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01830296
  13. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02456142
  14. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00415597
  15. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03010540
  16. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02143141
  17. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03127800
  18. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06621849
  19. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00737737
  20. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01298778
  21. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00768183
  22. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03035578
  23. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07076641
  24. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00751478
  25. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01071499