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FLUORIDE

Fluoride è un minerale ben consolidato che svolge un ruolo cruciale nella salute dentale prevenendo la carie e rimineralizzando le lesioni cariose precoci. I trial clinici hanno esplorato varie forme di applicazioni di Fluoride, tra cui silver diamine fluoride (SDF), sodium fluoride varnish, dentifrici e collutori. Questi studi mirano a valutare l’efficacia di Fluoride nella prevenzione e nell’arresto delle carie dentali, soprattutto in popolazioni ad alto rischio come i bambini con carie dell’infanzia precoce e gli adulti con carie radicolari. Ricerche recenti indagano anche le proprietà antibatteriche di Fluoride contro i batteri cariogeni come Streptococcus mutans e il suo potenziale nel migliorare gli esiti di salute orale quando combinato con altri agenti. Questo articolo riassume i risultati chiave dei recenti trial clinici che utilizzano Fluoride per la prevenzione e il trattamento delle carie dentali.

Indice dei Contenuti

Introduzione a Fluoride

Fluoride è un minerale che si trova naturalmente in molti alimenti e fonti d’acqua. In odontoiatria, è ampiamente utilizzato per la prevenzione e il trattamento delle carie dentali (decadimento dei denti), una delle malattie croniche più comuni sia nei bambini che negli adulti. Fluoride aiuta a proteggere i denti dalla carie rafforzando lo smalto dentale, rendendolo più resistente agli attacchi acidi dei batteri della placca e degli zuccheri presenti nella bocca [1].

La scoperta dei benefici di Fluoride per la salute dentale è considerata uno dei dieci più grandi successi della sanità pubblica del ventesimo secolo. La Fluorizzazione dell’acqua, ovvero l’aggiustamento di Fluoride nelle forniture idriche comunitarie a livelli ottimali, ha svolto un ruolo significativo nella riduzione della prevalenza e della gravità delle carie dentali [2].

Come Funziona Fluoride

Fluoride fornisce diversi benefici chiave per la salute dentale attraverso diversi meccanismi:

  • Remineralizzazione: Fluoride promuove la rimineralizzazione dello smalto, aiutando a invertire le fasi iniziali della carie dentale attirando ioni calcio e fosfato verso le aree danneggiate [3].
  • Inibizione della demineralizzazione: Aiuta a prevenire il deterioramento dello smalto dentale rendendolo più resistente agli attacchi acidi [4].
  • Effetti antimicrobici: Fluoride interferisce con la capacità dei batteri cariogeni di metabolizzare i carboidrati, riducendo la loro produzione di acido e la capacità di aderire alle superfici dentali, potenzialmente diminuendo la loro capacità di avviare la carie [2].

Applicazioni di Fluoride in Odontoiatria

Fluoride è disponibile in varie forme per l’uso dentale, tra cui:

  • Dentifrici (contenenti sodium fluoride, stannous fluoride o monofluorophosphate)
  • Collutori (contenenti sodium fluoride o amine fluoride/stannous fluoride)
  • Applicazioni professionali (vernici, gel, schiume)
  • Silver Diamine Fluoride (SDF) per l’arresto delle carie attive

L’American Dental Association (ADA) raccomanda l’uso di Fluoride per pazienti di tutte le età a rischio di sviluppare carie dentali [5].

Silver Diamine Fluoride (SDF)

Silver Diamine Fluoride (SDF) è un agente topico antimicrobico e rimineralizzante che ha guadagnato popolarità negli ultimi anni. Negli Stati Uniti, è attualmente approvato dalla FDA come dispositivo medico di Classe II per trattare la sensibilità dentale, ma è sempre più utilizzato come trattamento non restaurativo per arrestare le lesioni cariose cavitate attive su denti decidui e permanenti [6].

SDF contiene sia ioni d’argento che ioni Fluoride:

  • Gli ioni d’argento forniscono proprietà antibatteriche che aiutano ad arrestare le lesioni cariose cavitate attive interrompendo e danneggiando irreversibilmente i sistemi enzimatici vitali dei batteri [1].
  • Gli ioni Fluoride svolgono un ruolo cruciale nella rimineralizzazione dello smalto e della dentina [6].

Studi clinici hanno dimostrato che SDF è altamente efficace nell’arrestare le carie dentali. La ricerca indica che l’applicazione del 38% di SDF due volte l’anno può gestire efficacemente le Carie dell’Infanzia Precoce (ECC) fino al 76,3% dopo un periodo di follow‑up di 30 mesi. Inoltre, l’applicazione del 38% di SDF ha dimostrato di ridurre significativamente l’incidenza di nuove carie nei bambini trattati di circa il 77% rispetto ai bambini non trattati [6].

SDF offre diversi vantaggi pratici:

  • Applicazione non invasiva
  • Nessuna necessità di forare il dente
  • Procedura di applicazione rapida
  • Opzione economicamente vantaggiosa
  • Particolarmente utile per pazienti in attesa di un trattamento dentale completo sotto anestesia generale [7]

Tuttavia, è importante notare che SDF può causare una macchia nera sulle aree trattate, che può rappresentare un problema estetico, soprattutto per i denti anteriori [6].

SDF vs. Vernice Sodium Fluoride

Studi che confrontano SDF con la tradizionale vernice sodium fluoride (NaF) hanno mostrato che SDF può essere più efficace nell’arrestare le carie attive. Ricerche che indagano gli effetti di SDF e della vernice NaF sul pH salivare e sui batteri cariogeni (come Streptococcus mutans e Lactobacillus) suggeriscono che SDF possiede proprietà antimicrobiche superiori [7].

Una revisione sistematica ha rilevato che trattare le carie dentali con vernice al 5% di NaF è insufficiente per risultati ottimali, evidenziando la necessità di soluzioni più efficaci come SDF [6].

Nanosilver Fluoride (NSF)

Un nuovo sviluppo in questo campo è Nanosilver Fluoride (NSF), che viene studiato come alternativa al tradizionale SDF. NSF utilizza nanoparticelle d’argento combinate con Fluoride per ottenere effetti antibatterici e rimineralizzanti simili a SDF. Trial clinici in corso stanno confrontando l’effetto antibatterico di NSF in relazione all’attività cariosa nei denti decidui, con risultati iniziali promettenti [8].

Dentifrici Fluoride

I dentifrici Fluoride sono una delle forme più comuni e accessibili di somministrazione di Fluoride. Sono disponibili in varie formulazioni:

  • Dentifrici standard da banco: Tipicamente contengono 1000-1500 ppm (0.243%) di Fluoride [4].
  • Dentifrici da prescrizione: Come Prevident 5000 Plus, che contiene 5000 ppm (1.1%) di Fluoride, fornendo concentrazioni più elevate per individui ad alto rischio di carie [4].
  • Dentifrici a basso contenuto di Fluoride: Con circa 500 ppm di Fluoride, talvolta usati per bambini piccoli [3].

Alcuni dentifrici combinano Fluoride con altri ingredienti attivi per benefici potenziati:

  • Dentifrici Triclosan/copolimero/Fluoride: Queste formulazioni hanno dimostrato efficacia nel controllare la placca e la gengivite oltre a quanto può ottenere Fluoride da solo [9].
  • Dentifrici stannous fluoride: Offrono benefici sia anti-carie che anti-gengivite [10].

Gli studi clinici hanno dimostrato che l’uso regolare di dentifricio Fluoride è efficace nella prevenzione delle carie dentali sia nei bambini che negli adulti [11].

Collutori Fluoride

I collutori Fluoride forniscono un metodo aggiuntivo per somministrare Fluoride nella cavità orale. Tipicamente contengono sodium fluoride a concentrazioni dello 0,05% (225-226 ppm di Fluoride) per uso domestico quotidiano o 0,2% per uso settimanale nei programmi scolastici [2].

La ricerca ha investigato lo sviluppo di collutori multi‑minerali contenenti sia Fluoride sia calcio. Uno studio ha esaminato un prototipo di collutorio contenente 225 ppm di Fluoride e 30 ppm di calcio, progettato per migliorare la rimineralizzazione delle lesioni di smalto a macchia bianca (carie non cavitate) [2].

Un’altra formulazione in studio è un collutorio amine fluoride/stannous fluoride. Trial clinici hanno mostrato che l’uso di questo tipo di collutorio in aggiunta allo spazzolamento quotidiano è più efficace nel ridurre gengivite e placca rispetto allo spazzolamento da solo [12].

Vernici Fluoride

Le vernici Fluoride sono forme altamente concentrate di Fluoride applicate sulla superficie dentale da un professionista dentale. Tipicamente contengono 5% di sodium fluoride (22.600 ppm di Fluoride) [13].

Le vernici aderiscano alle superfici dentali per periodi prolungati, consentendo un rilascio prolungato di Fluoride. Sono particolarmente utili per:

  • Pazienti ad alto rischio
  • Bambini che possono avere difficoltà con altri metodi di somministrazione di Fluoride
  • Aree specifiche con lesioni cariose precoci (macchie bianche)
  • Prevenzione o arresto delle carie radicolari negli adulti anziani [13]

Alcune formulazioni più recenti combinano sodium fluoride con calcio fluoruro (CaF2) per potenzialmente migliorare l’effetto di rimineralizzazione. Studi che confrontano la vernice standard sodium fluoride (2,26% F) con una formulazione combinata (NaF, 2,71% F + CaF2) hanno riscontrato effetti clinici simili nella riduzione e nel controllo dell’attività cariosa nella maggior parte delle lesioni a macchia bianca dopo più applicazioni [14].

Uso di Fluoride in Popolazioni Speciali

Children with Early Childhood Caries (ECC)

Early Childhood Caries (ECC) è definita come “la presenza di 1 o più superfici dentali decalcificate (lesioni non cavitate o cavitate), mancanti (a causa di carie) o otturate in qualsiasi dente deciduo in un bambino di età pari o inferiore a 71 mesi.” La Severe Early Childhood Caries (S‑ECC) è definita come qualsiasi segno di carie su superfici lisce in bambini più giovani di tre anni di età [7].

Per i bambini con ECC, gli interventi con Fluoride possono includere:

  • Applicazione professionale di vernice Fluoride o SDF
  • Dentifricio Fluoride adeguato all’età
  • Visite dentistiche regolari e cure preventive [7]

Patients Undergoing Radiation Therapy

I pazienti che ricevono terapia a radiazioni per carcinoma nasofaringeo sono ad alto rischio di sviluppare carie da radiazione. Gli studi stanno esaminando l’efficacia delle applicazioni di sodium fluoride prima, durante e dopo la radioterapia per prevenire le carie dentali indotte dalle radiazioni in questi pazienti [15].

Patients with Dental Implants

Per i pazienti con impianti dentali, mantenere una buona igiene orale attorno agli impianti è fondamentale. Studi clinici hanno investigato l’efficacia di diversi dentifrici, inclusi Fluoride e dentifrici Fluoride/triclosan/copolimero, nel controllare placca e gengivite attorno agli impianti [16].

Patients with Chronic Medical Conditions

Per i pazienti con diabete di tipo 2, mantenere una buona salute parodontale è particolarmente importante poiché può influenzare il controllo glicemico. La ricerca ha esplorato l’efficacia del dentifricio triclosan/copolimero/Fluoride nel mantenere la salute parodontale nelle popolazioni diabetiche [17].

Sicurezza ed Effetti Collaterali

I prodotti Fluoride sono generalmente considerati sicuri ed efficaci quando usati come indicato. Tuttavia, ci sono alcune considerazioni:

  • Fluorosi: Un eccessivo apporto di Fluoride durante lo sviluppo dei denti (tipicamente nei bambini sotto gli 8 anni) può portare a fluorosi dentale, che si presenta come macchie o striature bianche sui denti [18].
  • Macchia da SDF: Silver Diamine Fluoride può causare una macchia nera delle aree decalcificate, che può rappresentare un problema estetico [6].
  • Reazioni allergiche: Raramente possono verificarsi reazioni allergiche ai prodotti Fluoride [18].

Per i bambini, è importante utilizzare quantità di dentifricio Fluoride adeguate all’età (una piccola quantità a forma di strato o di chicco di riso per i bambini sotto i 3 anni, e una quantità a forma di pisello per i bambini tra 3 e 6 anni) per ridurre il rischio di fluorosi mantenendo la protezione contro le carie [5].

Sviluppi Futuri

La ricerca su Fluoride e prevenzione delle carie continua a evolversi. Alcune aree promettenti includono:

  • Terapie combinate: Gli studi stanno investigando l’uso combinato di infiltrante a resina e vernice Fluoride per trattare lesioni cariose non cavitate prossimali nei denti decidui [19].
  • Nanosilver Fluoride: Questa nuova formulazione mira a fornire i benefici di SDF con potenzialmente minori preoccupazioni estetiche [8].
  • Formulazioni multi‑minerali: Aggiungere calcio e altri minerali ai prodotti Fluoride per migliorare la rimineralizzazione [2].
  • Sistemi di somministrazione innovativi: Ricerca su metodi migliorati per somministrare Fluoride nella cavità orale [20].

Questi progressi potrebbero fornire opzioni ancora più efficaci per la prevenzione e il trattamento delle carie dentali in futuro, potenzialmente riducendo la necessità di procedure dentali invasive e migliorando gli esiti di salute orale a livello globale.

Forma Fluoride Concentrazione Usi Principali Benefici Popolazione Target
Silver Diamine Fluoride (SDF) 38% Arresto delle lesioni cariose attive, prevenzione della progressione delle carie dentali Applicazione non invasiva, arresto efficace della carie (fino all’80% di efficacia), proprietà antibatteriche, riduce i conteggi di S. mutans e Lactobacillus Bambini con Early Childhood Caries, pazienti non collaborativi, pazienti in attesa di trattamento completo
Sodium Fluoride Varnish 5% (22,600 ppm fluoride) Prevenzione di nuove carie, rimineralizzazione delle lesioni a macchia bianca Riduzione della dimensione della carie, inattivazione delle lesioni cariose, facile applicazione professionale Bambini, pazienti ad alto rischio, pazienti con lesioni a macchia bianca
Prescription Fluoride Toothpaste 1.1% (5,000 ppm fluoride) Rimineralizzazione potenziata, prevenzione di nuove carie Maggiore assorbimento di minerali rispetto al dentifricio regolare, adatto per l’uso quotidiano a casa Pazienti con alto rischio di carie, secchezza della bocca, superfici radicolari esposte
Regular Fluoride Toothpaste 0.243% (1,000-1,450 ppm fluoride) Prevenzione quotidiana della carie, mantenimento della salute orale Riduce la demineralizzazione dello smalto, promuove la rimineralizzazione, ampiamente accessibile Popolazione generale per uso quotidiano
Fluoride Mouthrinse 0.05% (226 ppm fluoride) Integratore allo spazzolamento, rimineralizzazione delle lesioni a macchia bianca Raggiunge aree non coperte dallo spazzolamento, alcune formulazioni con calcio aggiunto mostrano benefici potenziati Adulti e bambini (6+ anni), pazienti con apparecchi ortodontici
Nanosilver Fluoride (NSF) Variable Arresto delle carie dentali, effetti antibatterici Benefici simili a SDF con potenziale riduzione della macchia, efficace contro i batteri cariogeni Simile a SDF; in fase di studio come alternativa

FAQ

  • Che cos'è Silver Diamine Fluoride (SDF) e come funziona? Silver Diamine Fluoride (SDF) è un agente topico antimicrobico e rimineralizzante contenente ioni d'argento e Fluoride in una soluzione di ammoniaca. Agisce attraverso molteplici meccanismi: gli ioni d'argento forniscono effetti antibatterici interrompendo i sistemi enzimatici batterici, mentre il Fluoride promuove la rimineralizzazione dello smalto dentale e della dentina. SDF viene applicato direttamente alle lesioni cariose per arrestare (fermare) la progressione della carie. Trial clinici hanno dimostrato che SDF è efficace nell'arrestare sia le carie dello smalto sia quelle della dentina senza richiedere forature o procedure invasive, rendendolo particolarmente utile per bambini piccoli, pazienti non collaborativi o coloro che attendono un trattamento dentale più completo.
  • Quanto è efficace la vernice Fluoride nella prevenzione delle carie dentali? La vernice Fluoride (tipicamente 5% sodium fluoride, contenente 22.600 ppm di Fluoride) è stata dimostrata in trial clinici come efficace nella prevenzione e nell'arresto delle lesioni cariose precoci. Funziona creando uno strato temporaneo sulle superfici dentali che rilascia Fluoride nel tempo, migliorando la rimineralizzazione e rendendo i denti più resistenti agli attacchi acidi. Gli studi indicano che applicazioni regolari di vernice Fluoride possono ridurre lo sviluppo di nuove carie promuovendo la rimineralizzazione delle lesioni non cavitate, soprattutto in individui ad alto rischio. La sua efficacia l'ha resa un trattamento preventivo standard in molte pratiche odontoiatriche, specialmente per bambini e pazienti con rischio elevato di carie.
  • Quali sono le differenze tra il dentifricio Fluoride regolare e il dentifricio Fluoride da prescrizione ad alta concentrazione? I dentifrici Fluoride da banco regolari contengono tipicamente circa 1.000-1.450 ppm di Fluoride (0,243% di Fluoride), mentre i dentifrici Fluoride da prescrizione ad alta concentrazione, come Prevident 5000 Plus, contengono 5.000 ppm di Fluoride (1,1% di Fluoride). Trial clinici hanno dimostrato che i dentifrici Fluoride ad alta concentrazione offrono una rimineralizzazione potenziata delle lesioni cariose precoci e una migliore prevenzione di nuove lesioni rispetto ai dentifrici Fluoride regolari. I dentifrici Fluoride da prescrizione sono tipicamente raccomandati per pazienti ad alto rischio di carie dentale, inclusi quelli con secchezza della bocca, superfici radicolari esposte, molteplici restauri esistenti o in trattamento ortodontico.
  • Il Fluoride ha proprietà antibatteriche contro i batteri che causano la carie? Sì, Fluoride possiede proprietà antibatteriche contro i batteri che causano la carie, in particolare Streptococcus mutans e Lactobacillus. Trial clinici hanno mostrato che Fluoride interferisce con la capacità dei batteri di metabolizzare i carboidrati, riducendo la loro produzione di acido e la capacità di aderire alle superfici dentali. Prodotti come Silver Diamine Fluoride (SDF) combinano Fluoride con ioni d'argento per potenziare gli effetti antibatterici. Diversi studi hanno dimostrato che l'applicazione di SDF può ridurre significativamente il numero di batteri cariogeni nella saliva e nella placca dentale. Tuttavia, la ricerca mostra risultati variabili riguardo alla capacità della vernice Fluoride di ridurre significativamente i conteggi batterici, con alcuni studi che mostrano riduzioni modeste mentre altri mostrano effetti minimi.
  • Il Fluoride può invertire la carie dentale già iniziata? Fluoride può aiutare a invertire le fasi molto precoci della carie dentale, in particolare nelle lesioni non cavitate dove lo smalto è stato demineralizzato ma non ancora trasformato in una cavità. Trial clinici mostrano che Fluoride promuove la rimineralizzazione attirando ioni calcio e fosfato nuovamente nella struttura dentale. Prodotti come la vernice sodium fluoride e Silver Diamine Fluoride (SDF) hanno dimostrato efficacia nell'arrestare e potenzialmente invertire le lesioni cariose precoci. Tuttavia, una volta che la carie è progredita fino a formare una cavità, Fluoride da solo non può ricostruire la struttura dentale persa. A quel punto, sebbene Fluoride possa aiutare ad arrestare il processo di carie e prevenire ulteriori progressioni, è tipicamente necessario un trattamento restaurativo per riparare la struttura dentale danneggiata.

Sperimentazioni cliniche in corso su FLUORIDE

  • Studio sull’uso di dentifricio ad alto dosaggio di fluoro per il controllo della carie radicolare nei pazienti con carie dentale

    Arruolamento concluso

    1 1 1
    Farmaci in studio:
    Danimarca

Glossario

  • Silver Diamine Fluoride (SDF): Una soluzione topica di ammoniaca contenente ioni d'argento e Fluoride applicata direttamente alle lesioni cariose. Agisce sia come agente antimicrobico (attraverso l'argento) sia come agente rimineralizzante (attraverso Fluoride) per arrestare le carie dentali senza procedure invasive. SDF è approvato dalla FDA come dispositivo medico di Classe II per il trattamento della sensibilità dentale, ma è ampiamente usato off‑label per arrestare le lesioni cariose.
  • Sodium Fluoride Varnish: Un prodotto dentale applicato professionalmente contenente 5% di sodium fluoride (22.600 ppm di Fluoride) che forma un rivestimento temporaneo sui denti per fornire Fluoride per periodi prolungati. È usato per rimineralizzare le lesioni cariose precoci, prevenire nuove lesioni e ridurre la sensibilità dentale.
  • Remineralization: Il processo naturale in cui i minerali (principalmente ioni calcio e fosfato) vengono ridistribuiti nello smalto dentale dopo essere stati persi a causa di attacchi acidi. Fluoride potenzia questo processo attirando tali minerali e formando fluorapatite, più resistente all'acido rispetto al minerale dentale originale.
  • Early Childhood Caries (ECC): La presenza di una o più superfici dentali decalcificate, mancanti (a causa di carie) o otturate in qualsiasi dente deciduo in un bambino di età pari o inferiore a 71 mesi. La severe early childhood caries (S‑ECC) si riferisce a qualsiasi segno di carie su superfici lisce in bambini più giovani di tre anni.
  • ICDAS (International Caries Detection and Assessment System): Un metodo standardizzato per rilevare e valutare le carie dentali. Il sistema utilizza una scala di punteggio a 7 punti (0‑6) dove 0 rappresenta una struttura dentale sana e 6 indica una cavità estesa e distinta con dentina visibile.
  • Streptococcus mutans: Una specie di batteri comunemente presente nella cavità orale umana che contribuisce in modo significativo alla carie dentale. Metabolizza gli zuccheri per produrre acido, che demineralizza lo smalto e la dentina, portando alla formazione di cavità.
  • Lactobacillus: Un genere di batteri che svolge un ruolo nella carie dentale producendo acido lattico come sottoprodotto del metabolismo degli zuccheri. Questi batteri produttori di acido prosperano nell'ambiente acido creato durante il processo di carie e contribuiscono alla progressione della carie.
  • Colony Forming Unit (CFU): Una misura usata in microbiologia per stimare il numero di batteri vitali in un campione. Nella ricerca dentale, i conteggi CFU aiutano a quantificare il carico batterico nella saliva o nei campioni di placca prima e dopo interventi come l'applicazione di Fluoride.
  • Gingivitis: Infiammazione delle gengive caratterizzata da arrossamento, gonfiore e sanguinamento. È tipicamente causata dall'accumulo di placca batterica lungo il margine gengivale ed è la fase più precoce della malattia parodontale, reversibile con una corretta igiene orale.
  • Dental Plaque: Un biofilm che si forma sui denti composto da batteri, sottoprodotti batterici, componenti salivari e residui di cibo. Se non rimosso regolarmente mediante spazzolamento e filo interdentale, la placca può portare a carie dentale e malattie gengivali.
  • Caries Arrest: Il processo di arresto della progressione di una lesione cariosa attiva. Una lesione cariosa arrestata non progredisce più in profondità nella struttura dentale e spesso appare più scura e più dura rispetto alle lesioni attive.
  • Non-cavitated Lesion: Una lesione cariosa precoce in cui si è verificata demineralizzazione ma la superficie dello smalto rimane intatta (senza cavità). Queste lesioni spesso appaiono come macchie bianche o marroni e hanno il potenziale di essere rimineralizzate con trattamenti Fluoride.
  • Nanosilver Fluoride (NSF): Un'alternativa al tradizionale Silver Diamine Fluoride che utilizza nanoparticelle d'argento combinate con Fluoride. Mira a fornire benefici simili di arresto della carie riducendo potenzialmente la macchia nera associata a SDF.
  • White Spot Lesion (WSL): Un segno precoce di carie dentale caratterizzato da un aspetto bianco gessoso sulla superficie del dente, indicante demineralizzazione dello smalto. Queste lesioni possono potenzialmente essere rimineralizzate con trattamenti Fluoride prima di progredire verso la cavitazione.
  • ppm (parts per million): Un'unità di misura usata per esprimere la concentrazione di Fluoride nei prodotti dentali. Per esempio, i dentifrici Fluoride da banco tipicamente contengono 1.000‑1.450 ppm di Fluoride, mentre i dentifrici da prescrizione possono contenere 5.000 ppm.

Riferimenti

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07125937
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00642252
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01094210
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02708160
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00758394
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06316323
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03089567
  8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05221749
  9. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00926328
  10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00762177
  11. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00981825
  12. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01317446
  13. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04255251
  14. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00723515
  15. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06174012
  16. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00762619
  17. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00762762
  18. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05960110
  19. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07112963
  20. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00966953