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CAMOSTAT MESILATE

Camostat mesilate (noto anche come camostat mesylate) è un inibitore della serina proteasi che ha attirato notevole attenzione nella recente ricerca clinica, in particolare durante la pandemia di COVID-19. Originariamente approvato in Giappone per il trattamento di condizioni come pancreatite cronica ed esofagite da reflusso, questo farmaco ha mostrato promettenti capacità di prevenire l’ingresso virale del SARS‑CoV‑2 nelle cellule umane mediante l’inibizione della serina proteasi cellulare TMPRSS2. Questo articolo esamina le prove cliniche in corso che investigano camostat mesilate in diverse condizioni, con un focus principale sul suo potenziale come trattamento per il COVID‑19 e altre patologie.

Indice dei Contenuti

Che cos’è Camostat Mesilate?

Camostat mesilate (noto anche come camostat mesylate o con il nome commerciale Foipan®) è un medicinale appartenente alla classe degli inibitori della serina proteasi. È stato utilizzato clinicamente in Giappone dal 1985 per il trattamento di condizioni quali pancreatite cronica (infiammazione del pancreas) ed esofagite da reflusso post‑operatoria (infiammazione dell’esofago dopo un intervento)[1]. Il farmaco ha un profilo di sicurezza ben consolidato con oltre 15 anni di esperienza clinica in Giappone[2].

Camostat mesilate può essere indicato anche con diversi sinonimi, tra cui:

  • Camostat mesylate
  • Foipan® (nome commerciale in Giappone)
  • FOY-305 (designazione di ricerca)

Come Funziona Camostat Mesilate?

Camostat mesilate agisce inibendo alcune enzimi chiamati serina proteasi. Questi enzimi partecipano a vari processi biologici nell’organismo. In particolare, camostat inibisce:

  • Enzimi pancreatici: Nella pancreatite cronica, camostat riduce l’attività degli enzimi digestivi che possono danneggiare il pancreas[2].
  • TMPRSS2: Si tratta di una serina proteasi presente sulla superficie di alcune cellule. È divenuta importante perché è necessaria a diversi virus, incluso il SARS‑CoV‑2 (il virus responsabile del COVID‑19), per entrare nelle cellule[2].

Bloccando questi enzimi, camostat mesilate può contribuire a ridurre l’infiammazione del pancreas e potenzialmente prevenire alcune infezioni virali impedendo l’ingresso del virus nelle cellule[3].

Usi Medici Attuali

Camostat mesilate è stato approvato e utilizzato in Giappone per diverse condizioni:

  • Pancreatite cronica: Per trattare il dolore e l’infiammazione associati a un’infiammazione persistente del pancreas[1].
  • Esofagite da reflusso post‑operatoria: Per trattare l’infiammazione dell’esofago che può verificarsi dopo un intervento chirurgico[1].
  • Esacerbazioni acute della pancreatite cronica: Per gestire le riacutizzazioni dell’infiammazione pancreatica cronica[2].

È importante notare che, sebbene camostat mesilate sia ampiamente usato in Giappone, potrebbe non essere approvato per questi usi in altri paesi. Sono attualmente in corso studi clinici che ne valutano il potenziale per altre condizioni mediche[4].

Uso Potenziale nel COVID-19

Una delle applicazioni potenziali più studiate per camostat mesilate è il trattamento del COVID‑19. Ecco perché i ricercatori sono interessati a questo farmaco per il COVID‑19:

  • Meccanismo contro l’ingresso virale: Il SARS‑CoV‑2, il virus responsabile del COVID‑19, deve legarsi a un recettore chiamato ACE2 sulle cellule umane per entrare. Questo processo richiede una serina proteasi chiamata TMPRSS2. Camostat mesilate può inibire TMPRSS2, potenzialmente bloccando l’ingresso virale nelle cellule[2].
  • Evidence di laboratorio: Studi hanno dimostrato che camostat mesilate può inibire la replicazione del SARS‑CoV‑2 in vitro[1]. Inoltre, in ricerche precedenti su coronavirus correlati come il SARS‑CoV, camostat mesilate ha mostrato effetti protettivi in modelli murini, riducendo la mortalità dal 100 % al 30‑35 %[5].
  • Studi clinici: Sono stati condotti numerosi studi clinici per valutare l’efficacia di camostat mesilate contro il COVID‑19 in pazienti umani, sia ricoverati che ambulatoriali con malattia da lieve a moderata[6][7].

Gli studi clinici hanno investigato diversi aspetti di camostat mesilate nel trattamento del COVID‑19, tra cui:

  • Riduzione del carico virale (quantità di virus nell’organismo)[1]
  • Accorciare la durata dei sintomi[6]
  • Prevenire la progressione verso una malattia grave che richieda ospedalizzazione[7]
  • Ridurre i problemi di coagulazione associati al COVID‑19 (coagulopatia)[8]
  • Terapia combinata con altri farmaci come idrossiclorochina o bicalutamide[9][10]

Pur proseguendo la ricerca, è importante comprendere che camostat mesilate è ancora considerato sperimentale per il trattamento del COVID‑19 e non è stato approvato da autorità regolatorie come la FDA per questo scopo[11].

Dosaggio e Somministrazione

Il dosaggio di camostat mesilate varia a seconda della condizione trattata e del protocollo dello studio clinico. Sulla base delle informazioni disponibili dagli studi clinici:

  • Per gli studi clinici sul COVID‑19: Sono stati valutati diversi regimi posologici, tra cui:
    • 200 mg assunti per via orale 3‑4 volte al giorno (dose totale giornaliera 600‑800 mg)[1][6]
    • Durata del trattamento tipicamente compresa tra 5 e 14 giorni[6][7]
  • Per la pancreatite cronica (in Giappone): Il dosaggio tipico è 100 mg per via orale 3 volte al giorno[12].

Camostat mesilate è generalmente somministrato sotto forma di compresse orali. È fondamentale ricordare che il dosaggio deve essere sempre stabilito da un operatore sanitario, e i pazienti non devono mai auto‑medicarsi con camostat mesilate né modificare la dose senza supervisione medica[12].

Profilo di Sicurezza ed Effetti Collaterali

Camostat mesilate è stato impiegato in Giappone per diversi decenni e presenta generalmente un buon profilo di sicurezza. Tuttavia, come tutti i farmaci, può causare effetti indesiderati in alcune persone[2].

Gli effetti collaterali più comuni possono includere:

  • Disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea)[13]
  • Reazioni cutanee[13]
  • Mal di testa[13]
  • Affaticamento[13]

Negli studi clinici sul COVID‑19, i ricercatori hanno monitorato attentamente i partecipanti per eventi avversi. Il trial CLOCC, ad esempio, è stato progettato per valutare sia l’efficacia sia la sicurezza della terapia combinata idrossiclorochina‑camostat rispetto a idrossiclorochina più placebo in pazienti ospedalizzati con infezione da COVID‑19 moderata[3].

Vari studi hanno raccolto dati di sicurezza monitorando:

  • Esami di laboratorio, inclusi funzionalità epatica, renale e emocromo[7]
  • Parametri ECG per verificare possibili effetti cardiaci[14]
  • Segni vitali, tra cui pressione arteriosa e saturazione di ossigeno[7]

È importante discutere i potenziali rischi e benefici con il proprio medico prima di iniziare qualsiasi nuovo farmaco, incluso camostat mesilate[13].

Ricerche in Corso

La ricerca su camostat mesilate continua a evolversi, soprattutto nel contesto del trattamento del COVID‑19. Sono stati condotti o sono in corso diversi trial clinici su larga scala:

  • Il trial ACTIV‑2: Un grande trial di piattaforma che testa molteplici potenziali trattamenti per il COVID‑19, incluso camostat mesilate, in pazienti ambulatoriali[15].
  • Il trial CLOCC: Ha valutato l’efficacia e la sicurezza della terapia combinata idrossiclorochina‑camostat rispetto a idrossiclorochina più placebo in pazienti ospedalizzati con COVID‑19 moderato[3].
  • Il trial CAMOVID: Uno studio multicentrico randomizzato per valutare l’efficacia e la sicurezza di camostat mesilate nel trattamento dell’infezione da SARS‑CoV‑2 in pazienti adulti ambulatoriali[7].
  • Il trial COMBO: Studia camostat in combinazione con bicalutamide per il trattamento del COVID‑19[10].

Questi studi aiutano i ricercatori a comprendere meglio i potenziali benefici e limiti di camostat mesilate nel trattamento del COVID‑19, nonché le strategie di dosaggio ottimali e le popolazioni di pazienti che potrebbero trarne maggior beneficio[11].

Altre Applicazioni Potenziali

Oltre agli usi consolidati e alla ricerca sul COVID‑19, camostat mesilate è oggetto di studio per altre condizioni mediche:

  • Enteropatia da perdita proteica post‑operazione di Fontan: Un trial di fase 2 sta valutando camostat mesilate per il trattamento dell’enteropatia da perdita proteica (condizione in cui le proteine fuoriescono dall’intestino) in pazienti sottoposti a un intervento cardiaco specifico chiamato procedura di Fontan[4].
  • Malattia renale cronica (CKD): I ricercatori stanno studiando se camostat mesilate possa contribuire a proteggere la funzione renale in pazienti con malattia renale cronica e proteinuria (presenza di proteine nelle urine). Inibendo l’attività della serina proteasi e l’attivazione del complemento tubulare, camostat potrebbe mitigare il danno renale progressivo[16].

Queste indagini evidenziano la versatilità di camostat mesilate come inibitore della serina proteasi con potenziali applicazioni in molteplici condizioni mediche[4][16].

Categoria Dettagli
Usi Primari nei Trial COVID‑19 – Riduzione del carico virale nei campioni respiratori
– Prevenzione della progressione della malattia in COVID‑19 precoce/mite
– Riduzione dei tassi di ospedalizzazione
– Accorciare il tempo di miglioramento clinico
– Trattamento di pazienti ambulatoriali con fattori di rischio per COVID‑19
Regimi Posologici Comuni – 200 mg tre‑quattro volte al giorno (dose totale giornaliera 600‑800 mg)
– Durata del trattamento da 5 a 14 giorni
– Somministrazione per via orale sotto forma di compresse
– Alcuni trial utilizzano compresse da 100 mg, 2‑3 per dose
Meccanismo d’Azione – Inibisce la serina proteasi cellulare TMPRSS2
– Blocca l’ingresso virale del SARS‑CoV‑2 nelle cellule
– Può ridurre la replicazione virale
– Dimostrato in vitro come inibitore del SARS‑CoV‑2
Applicazioni Non‑COVID – Enteropatia da perdita proteica post‑operazione di Fontan
– Protezione renale nella malattia renale cronica con proteinuria
– Uso storico in Giappone per pancreatite cronica
– Trattamento dell’esofagite da reflusso post‑operatoria
Design dei Trial – Studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo
– Trial di fase II e III
– Ambienti sia ospedalieri che ambulatoriali
– Alcuni trial combinano camostat con altri trattamenti
– Periodi di follow‑up tipicamente 14‑90 giorni
Terapie Combinative – Camostat + idrossiclorochina
– Camostat + bicalutamide
– Camostat + niclosamide
– Confronto con altri trattamenti per il COVID‑19
Monitoraggio della Sicurezza – Eventi avversi ed eventi avversi gravi
– Test di funzionalità epatica (AST, ALT, ALP, GGT)
– Funzionalità renale (creatinina, GFR)
– Parametri ematici (piastrine, potassio)
– Segni vitali e monitoraggio ECG

FAQ

  • Che cos’è camostat mesilate e come agisce contro il COVID‑19? Camostat mesilate è un inibitore della serina proteasi originariamente approvato in Giappone per il trattamento di condizioni come pancreatite cronica ed esofagite da reflusso. Per il COVID‑19, agisce inibendo la serina proteasi cellulare TMPRSS2, necessaria per attivare la proteina spike virale e consentire l’ingresso cellulare. Bloccando questo processo, camostat può impedire al SARS‑CoV‑2 di entrare e infettare le cellule umane. Studi di laboratorio hanno mostrato che camostat può inibire la replicazione del SARS‑CoV‑2 in colture cellulari e ha dimostrato effetti protettivi in modelli animali di infezione da coronavirus.
  • Quali dosaggi di camostat mesilate sono studiati nelle prove cliniche? In diversi studi clinici, camostat mesilate è valutato a dosaggi differenti. I regimi più comuni includono 200 mg assunti tre‑quattro volte al giorno (dose totale giornaliera 600‑800 mg), con durate di trattamento tipicamente comprese tra 5 e 14 giorni. Alcuni trial utilizzano compresse da 100 mg assunte 2‑3 volte per dose per raggiungere la quantità desiderata. Nel trial COPPS, ad esempio, il dosaggio era 200 mg (2 × 100 mg) somministrati per via orale quattro volte al giorno per una dose totale di 800 mg, mentre altri studi come CAMOVID hanno impiegato 600 mg al giorno (2 × 100 mg ogni 8 ore).
  • Quali sono gli esiti primari misurati nei trial di camostat mesilate per il COVID‑19? Gli esiti primari nei trial di camostat mesilate per il COVID‑19 variano ma generalmente si concentrano su diverse aree chiave: 1) Riduzione del carico virale, misurata come variazione del carico virale SARS‑CoV‑2 da campioni respiratori; 2) Miglioramento clinico, come il tempo fino alla risoluzione dei sintomi o la dimissione dall’ospedale; 3) Prevenzione della progressione della malattia, valutata tramite tassi di ospedalizzazione, necessità di ossigeno o ventilazione meccanica; 4) Tassi di mortalità; e 5) Sicurezza e tollerabilità, valutate attraverso la segnalazione di eventi avversi. Per gli studi ambulatoriali, i ricercatori spesso si concentrano sulla capacità di camostat di prevenire la necessità di ospedalizzazione, mentre negli studi ospedalieri si osserva il tempo di recupero o la progressione verso forme gravi della malattia.
  • Oltre al COVID‑19, per quali altre condizioni è studiato camostat mesilate? Sebbene la maggior parte dei trial recenti si concentri sul COVID‑19, camostat mesilate è anche in fase di studio per altre condizioni. Un trial notevole sta valutando il suo potenziale beneficio per l’enteropatia da perdita proteica dopo l’intervento di Fontan, una procedura chirurgica cardiaca. Un altro trial sta investigando il potenziale di camostat nella protezione renale in pazienti con malattia renale cronica e proteinuria. Storicamente, camostat è stato usato in Giappone per trattare la pancreatite cronica e l’esofagite da reflusso post‑operatoria. Queste diverse applicazioni evidenziano la versatilità del farmaco oltre le proprietà antivirali.
  • Quali sono gli effetti collaterali potenziali o le preoccupazioni di sicurezza con camostat mesilate? Camostat mesilate è stato impiegato in Giappone per oltre 15 anni con un profilo di sicurezza generalmente buono. Nei trial clinici attuali, i ricercatori monitorano attentamente gli eventi avversi, con particolare attenzione a possibili effetti sulla funzionalità epatica, renale e sui parametri ematici. Alcuni studi monitorano specificamente gli enzimi epatici (AST, ALT, ALP, GGT), i marcatori di funzione renale (creatinina, GFR) e gli elettroliti come il potassio. Il profilo di sicurezza viene valutato mediante la registrazione di eventi avversi emergenti, segni vitali, parametri ECG e esami di laboratorio. Finora, non sono emerse preoccupazioni di sicurezza di rilievo nelle informazioni disponibili sui trial, ma i risultati completi sono ancora in attesa da molti studi.

Sperimentazioni cliniche in corso su CAMOSTAT MESILATE

  • Studio sull’Effetto del Camostat Mesilate per la Protezione dei Reni nei Pazienti con Malattia Renale Cronica con Proteinuria

    Arruolamento concluso

    1 1 1
    Malattie in studio:
    Farmaci in studio:
    Danimarca

Glossario

  • Camostat Mesilate: Un farmaco inibitore della serina proteasi utilizzato in Giappone dal 1985 per trattare condizioni come pancreatite cronica ed esofagite da reflusso. Nella ricerca sul COVID‑19, è studiato per la sua capacità di inibire l’ingresso virale del SARS‑CoV‑2 nelle cellule.
  • TMPRSS2: Transmembrane Serine Protease 2, una proteina presente sulla superficie delle cellule umane necessaria per attivare la proteina spike del SARS‑CoV‑2 e favorire l’ingresso cellulare. Camostat mesilate agisce inibendo quest’enzima.
  • Serine Protease Inhibitor: Una classe di farmaci che bloccano l’azione delle serine proteasi, enzimi che tagliano le catene proteiche in punti specifici. Nel caso di camostat, inibisce le proteasi coinvolte nell’ingresso virale e in altri processi biologici.
  • COVID-19 Associated Coagulopathy (CAC): Disturbi della coagulazione del sangue associati all’infezione da COVID‑19 che possono portare a complicazioni gravi. Alcuni studi stanno valutando se camostat mesilate possa contribuire a ridurre questa coagulopatia.
  • Viral Load: La quantità di virus presente nell’organismo, tipicamente misurata da campioni come tamponi nasali. Molti trial sul COVID‑19 valutano la riduzione del carico virale come esito primario per stimare l’efficacia del trattamento.
  • RT-PCR: Reverse Transcription‑Polymerase Chain Reaction, una tecnica di laboratorio usata per rilevare il materiale genetico del SARS‑CoV‑2 nei campioni dei pazienti. È comunemente impiegata nei trial clinici per misurare il carico virale.
  • Clinical Deterioration: Peggioramento dello stato di salute del paziente, spesso misurato con scale standardizzate come la scala ordinale WHO per il COVID‑19. La prevenzione del deterioramento clinico è un esito chiave in molti trial di camostat.
  • Cycle Threshold (Ct): Nel test PCR, il numero di cicli di amplificazione necessari perché il virus venga rilevato. Valori Ct più bassi indicano carichi virali più alti, mentre valori più alti indicano carichi più bassi.
  • Protein-losing Enteropathy: Una condizione in cui si verifica una perdita eccessiva di proteine dal tratto digestivo, portando a bassi livelli di proteine nel sangue. Camostat è studiato per questa condizione, in particolare dopo l’intervento di Fontan (procedura cardiaca).
  • WHO Ordinal Scale: Una scala standardizzata sviluppata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità per valutare lo stato clinico dei pazienti con COVID‑19, che va da 0 (non infetto) a 8 (decesso). Molti trial la usano per misurare la progressione e il miglioramento della malattia.
  • Pharmacokinetics (PK): Lo studio di come i farmaci si muovono nell’organismo, includendo assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione. Diversi trial misurano parametri PK del metabolita attivo di camostat, il GBPA.
  • GBPA: 4‑(4‑Guanidinobenzoyloxy)Phenylacetic Acid, il metabolita attivo di camostat mesilate che viene misurato negli studi farmacocinetici per comprendere come il farmaco agisce nel corpo.
  • AUC (Area Under the Curve): Una misura farmacocinetica che rappresenta l’esposizione totale a un farmaco nel tempo. Diversi trial misurano l’AUC del metabolita attivo di camostat per valutare l’esposizione al farmaco.

Riferimenti

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04353284
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04455815
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04338906
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05474664
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04321096
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04583592
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04608266
  8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04435015
  9. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04355052
  10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04652765
  11. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04662073
  12. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04730206
  13. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04625114
  14. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04451083
  15. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04518410
  16. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06794593