Studio su VS-7375 in monoterapia e in combinazione con altri farmaci per pazienti con tumori solidi avanzati mutati KRAS G12D

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Di cosa tratta questo studio?

Lo studio riguarda i KRAS G12D‑mutated solid tumors, cioè tumori solidi avanzati che presentano una specifica alterazione genetica chiamata mutazione KRAS G12D. Tra questi tumori rientrano il PDAC (cancro del pancreas), il NSCLC (cancro del polmone non a piccole cellule) e l’colorectal adenocarcinoma. Il farmaco in fase di sperimentazione è una compressa orale chiamata VS-7375, che può essere somministrata da sola o in combinazione con altri medicinali somministrati per via endovenosa, quali cetuximab, carboplatin, pembrolizumab, pemetrexed, gemcitabine e nab‑paclitaxel. Questi ultimi sono trattamenti già usati in chemioterapia o immunoterapia per vari tipi di cancro.

L’obiettivo principale è valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di VS-7375 sia da solo che associato agli altri farmaci nei pazienti con tumori solidi avanzati portatori della mutazione KRAS G12D. Lo studio inizia con una fase in cui si aumenta gradualmente la dose del farmaco orale per capire quale sia la quantità più sicura, poi si prova quella dose ottimale in gruppi di pazienti con diversi tipi di tumore. Successivamente, il farmaco viene testato in combinazione con i medicinali endovenosi per verificare che la combinazione sia ben tollerata e per raccogliere primi segnali di beneficio contro il tumore. Nelle ultime fasi, si ampliano i gruppi di pazienti per confermare i risultati e si studiano anche possibili interazioni con altri farmaci comuni. Il percorso dello studio prevede visite regolari, esami del sangue e controlli clinici per monitorare eventuali effetti indesiderati e l’andamento della malattia.

1 baseline assessments

upon joining the study, a complete physical examination, vital‑sign measurement, electrocardiogram (ecg), and laboratory tests are performed to record the initial health status.

imaging studies of the tumor are obtained to document the size and location of the disease before any treatment is started.

2 start of vs‑7375 monotherapy (part a – dose escalation)

the oral tablet vs‑7375 is taken every day (once daily, abbreviated qd). the exact amount of the tablet is increased stepwise according to the study’s escalation schedule.

the first 21 days (c1d1 through c1d21) constitute the dose‑limiting toxicity (dlt) assessment period, during which side‑effects are closely monitored.

blood samples are collected at predefined times to evaluate how the drug is processed in the body (pharmacokinetics).

3 dose‑expansion monotherapy (part b)

once the optimal dose is identified, the same daily oral dose of vs‑7375 is continued for a longer period while the patient is evaluated for tumor response.

regular clinic visits are scheduled (typically every 3 weeks) for physical exams, laboratory tests, and imaging to track disease status.

4 combination dose escalation (part c)

the patient receives vs‑7375 together with additional intravenous (iv) drugs, according to the assigned cohort:

cetuximab: iv infusion administered on the schedule defined by the protocol.

carboplatin, pembrolizumab and pemetrexed: each given as iv infusion, usually on the same day as the oral tablet.

gemcitabine and nab‑paclitaxel (albumin‑bound paclitaxel): both given as iv infusions in combination with the oral tablet.

5 combination dose expansion (part d)

the recommended doses identified in part c are used for a longer treatment period.

the same drug combinations listed in step 4 are continued, with the oral tablet vs‑7375 taken daily and the iv drugs administered on the protocol‑specified days.

ongoing monitoring includes physical exams, laboratory tests, imaging, and assessment of side‑effects.

6 drug‑drug interaction study (part e)

the patient receives a fixed dose of vs‑7375 600 mg once daily together with a probe drug:

midazolam (a medication that is processed by the enzyme cyp3a4) or repaglinide (processed by cyp2c8).

blood samples are taken to measure the concentration of the probe drug and its metabolites, allowing evaluation of any interaction with vs‑7375.

7 continuous follow‑up and safety monitoring

throughout all phases, the patient attends scheduled clinic visits for evaluation of vital signs, ecg, laboratory results, and performance status (eastern cooperative oncology group, ecog).

any adverse event, whether mild or serious, is recorded and reported according to the study’s safety guidelines.

tumor assessments are repeated at regular intervals to determine response according to standardized criteria (recist v1.1).

Chi può partecipare allo studio?

Età: avere almeno 18 anni.
Consenso informato: firmare un modulo che spiega lo studio e accettare di seguirne le procedure.
Presenza della mutazione KRAS G12D: il tumore deve avere questa specifica alterazione genetica, confermata da un test di sequenziamento o PCR.
Tipo di tumore: avere un tumore solido avanzato o metastatico (che si è diffuso oltre il punto di origine).
Malattia misurabile: le scansioni radiologiche devono mostrare un tumore misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 (standard per valutare la dimensione del tumore).
Stato di performance ECOG 0‑1: essere completamente attivo (0) o capace di svolgere attività leggere (1) senza necessità di assistenza.
Funzione organica adeguata: valori di sangue entro limiti accettabili per neutrofili, piastrine, emoglobina, funzione epatica (bilirubina, ALT, AST), renale (creatinina clearance ≥ 60 mL/min), coagulazione (INR, PTT), albumina, e funzione cardiaca (frazione di eiezione ≥ 50 %).
Elettrocardiogramma: intervallo QTc inferiore a 470 ms (test che verifica la regolarità del battito cardiaco).
Terapie precedenti: aver ricevuto da 1 a 3 linee di terapia sistemica standard per la malattia avanzata o metastatica (a seconda del tipo di tumore).
Colorettale (tumore del colon): aver già ricevuto i farmaci fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecano e un agente anti‑VEGF (farmaco che blocca la crescita dei vasi sanguigni del tumore).
Pancreatite duttale avanzata (PDAC): diagnosi confermata di tumore metastatico o localmente avanzato e idoneità a trattamenti con gemcitabina + nab‑paclitaxel.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): diagnosi confermata di malattia metastatica e idoneità a trattamenti con carboplatino, pemetrexed e pembrolizumab.
Recupero da effetti collaterali precedenti: gli effetti collaterali delle terapie passate devono essere risolti o ridotti a grado ≤ 1 (tranne alopecia o neuropatia di grado ≤ 2, o problemi endocrini di grado ≤ 2).
Non idoneità ad altri gruppi dello studio: non poter partecipare a nessun altro gruppo di questo trial.
Stato di gravidanza e contraccezione: non essere incinta; se in età fertile, usare due metodi contraccettivi efficaci (o uno più barriera) e non donare ovuli o sperma.
Impegno a non donare spermatozoi e, se il partner può rimanere incinta, usare un preservativo oltre alla contraccezione del partner.

Chi non può partecipare allo studio?

Hai subito un intervento chirurgico importante (diverso da una biopsia diagnostica) entro le 4 settimane prima del primo giorno di studio, oppure prevedi di doverlo fare durante lo studio.
Hai ricevuto chemioterapia, terapia mirata o radioterapia (eccetto la radioterapia palliativa) entro le 4 settimane o 5 volte il tempo di eliminazione del farmaco prima del primo giorno di studio.
Hai partecipato a un altro studio sperimentale o hai usato farmaci investigazionali entro le 4 settimane o 5 volte il tempo di eliminazione prima del primo giorno di studio.
Hai avuto trattamenti con farmaci che bloccano direttamente la proteina RAS in qualsiasi parte dello studio.
Hai assunto negli ultimi 14 giorni (o 5 volte il tempo di eliminazione del farmaco) un forte inibitore o induttore dell’enzima CYP3A4, o farmaci sensibili a CYP3A4, OAT1, CYP2C8 o P‑gp. Inoltre, devi evitare il succo di pompelmo per una settimana prima del primo giorno di studio.
Hai usato inibitori della pompa protonica (PPIs) negli ultimi 7 giorni o antagonisti H2 nell’ultimo 1 giorno prima del primo giorno di studio.
Hai metastasi cerebrali (tumori nel cervello) attive, non trattate o in progressione. Se le metastasi cerebrali sono state trattate, devi essere stabile neurologicamente e aver ridotto i corticosteroidi a ≤10 mg di prednisone prima del primo giorno di studio.
Hai una malattia autoimmune in fase di riacutizzazione che richiede trattamento sistemico (corticosteroidi, immunosoppressori, ecc.). Le terapie di sostituzione come insulina o ormoni tiroidei sono permesse.
Non riesci a deglutire compresse o capsule. Se hai problemi gastrointestinali che possono influire sull’assorbimento del farmaco, potresti comunque partecipare solo con l’approvazione del medico dello studio.
Hai avuto una grave infezione da COVID‑19 che richiede ancora ossigenoterapia per mantenere una saturazione ≥90 % a riposo.
Hai infezioni attive di epatite B, epatite C o HIV che richiedono terapia. Se l’infezione è cronica ma stabile, il medico dovrà valutare la partecipazione.
Hai ricevuto un trapianto di tessuto o di organo solido da un donatore.
Hai insufficienza cardiaca congestizia, una grave malattia cardiaca (classe III/IV secondo NYHA), un infarto negli ultimi 6 mesi, aritmie o angina instabili, oppure una grave malattia polmonare ostruttiva.
Hai una condizione medica grave non controllata (emorragie, problemi renali, epatici, endocrini, polmonari, gastrointestinali, ematologici, psichiatrici, allergie severe, ecc.) che aumenterebbe il rischio di tossicità.
Hai una malattia intercorrente non controllata, un’infezione non trattata, abuso di droghe o una situazione sociale che potrebbe impedirti di seguire le richieste dello studio.
Hai avuto un altro tumore in passato, a meno che non sia stato curato con intento curativo e non sia ricomparso negli ultimi 3 anni. Alcuni tumori a basso rischio (come alcuni tumori cutanei o forme indolenti) sono ammessi.
Sei incinta o stai allattando.
Sei allergico o ipersensibile a uno dei farmaci dello studio o ai loro componenti, o hai una controindicazione nota a questi farmaci.
Sei affetto da LGSOC (un tipo specifico di carcinoma ovarico a bassa gradazione).
Se partecipi al gruppo di NSCLC (cancro al polmone) avanzato o metastatico, il tumore non deve contenere mutazioni ALK né mutazioni EGFR.
Se partecipi ai gruppi indicati (C1, C2, C3, D1/D1R, D2, D3), non devi avere una storia o una diagnosi attuale di malattia polmonare interstiziale (ILD) o di pneumonite.
Se partecipi al gruppo E, non devi essere portatore dell’allele CYP2C8*3 (sia in forma etero‑ che omozigote).
I tuoi valori di bilirubina totale devono essere inferiori a 1,5 volte il limite superiore normale (i pazienti con sindrome di Gilbert possono partecipare se la bilirubina è ≤3,0 mg/dL). Gli enzimi epatici ALT e AST devono essere ≤2,5 volte il limite superiore normale.
Non devi assumere farmaci che inibiscono o inducono CYP3A4 o CYP2C8 (ad esempio l’erba di San Giovanni) nei 14 giorni prima della prima dose di midazolam + repaglinide e durante il primo ciclo dello studio.
Non devi aver subito interventi chirurgici gastrointestinali che possano alterare l’assorbimento del farmaco, come gastrectomia parziale, chirurgia bariatrica o colecistectomia (tranne un’appendicectomia semplice).
Devi astenerti da alcolici per almeno 72 ore prima della prima dose di midazolam + repaglinide e durante il primo ciclo dello studio.
Devi astenerti dal consumo di tabacco (sigarette, sigari, prodotti a tabacco riscaldato, vaporizzatori contenenti tabacco) per almeno 7 giorni prima della prima dose di midazolam + repaglinide e durante il primo ciclo dello studio.
Devi astenerti dall’uso di droghe ricreative, compresi i prodotti a base di cannabis (THC o CBD), per almeno 30 giorni prima della prima dose di midazolam + repaglinide e durante il primo ciclo dello studio.

Dove puoi partecipare a questa sperimentazione?

Siti verificati e consigliati

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Siti verificati

Nome del sito	Città	Paese
Comite Entreprise Paul Papin	Angers	Francia
Universitaet Leipzig	Lipsia	Germania
Technische Universitaet Dresden	Dresda	Germania
Katholieke Universiteit te Leuven	Lovanio	Belgio
Hospital Universitario Hm Sanchinarro	Madrid	Spagna
Institut Curie – Site Paris	Parigi	Francia

Altri siti

Nome del sito	Città	Paese
Universitair Medisch Centrum Utrecht	Utrecht	Paesi Bassi
Stichting Radboud University Medical Center	Nimega	Paesi Bassi
Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz	Madrid	Spagna
Klinikum der Technischen Universitaet Muenchen (TUM Klinikum)	Monaco di Baviera	Germania
Netherlands Cancer Institute	Amsterdam	Paesi Bassi
Istituto Europeo Di Oncologia S.r.l.	Milano	Italia
Centre hospitalier universitaire de Liege	Liegi	Belgio
Vrije Universiteit Brussel	Jette	Belgio
Hzxusjds Vidy dwuuresl	Barcellona	Spagna
Hqiaqiiz Uhmnloejdlsej ds A Cpnhra	La Coruña	Spagna
Adtokpyxwx Pdovqclx Hrqkdpxd Dq Mafponcxz	Marsiglia	Francia
Aogmekf Osijobhzutw Uxkptcrjtvemh Ppuoi	Parma	Italia
Cayibu Lqhg Bztjof	Lione	Francia

Stato della sperimentazione

Paese	Stato dell’arruolamento	Inizio dell’arruolamento
Belgio	Non ancora reclutando	01.06.2026
Francia	Non ancora reclutando	01.06.2026
Germania	Non ancora reclutando	01.06.2026
Italia	Non ancora reclutando	01.06.2026
Paesi Bassi	Non ancora reclutando	01.06.2026
Spagna	Non ancora reclutando	01.06.2026

Sedi della sperimentazione

Farmaci in studio:

VS-7375 è un farmaco sperimentale che inibisce una mutazione specifica (KRAS G12D) presente in alcuni tumori solidi. Viene assunto per via orale sotto forma di compressa e viene testato sia da solo sia in combinazione con altri farmaci per valutare sicurezza, tollerabilità ed efficacia.

Gemcitabina è una chemioterapia somministrata per via endovenosa. Agisce interferendo con la crescita delle cellule tumorali e viene usata in combinazione con altri farmaci per trattare il carcinoma pancreatico avanzato.

Pembrolizumab (conosciuto commercialmente come Keytruda) è un’immunoterapia che aiuta il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Viene somministrato per infusione endovenosa ed è incluso nelle combinazioni per il carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Cetuximab (Erbitux) è un anticorpo monoclonale che blocca un recettore coinvolto nella crescita delle cellule tumorali. Viene dato per via endovenosa e viene combinato con VS‑7375 per studiare l’effetto su vari tumori solidi con mutazione KRAS G12D.

Pemetrexed è un farmaco chemioterapico somministrato per infusione endovenosa. Interferisce con la sintesi del DNA delle cellule tumorali e viene usato insieme a carboplatino, pembrolizumab e VS‑7375 nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Carboplatino è una chemioterapia somministrata per via endovenosa. Si lega al DNA delle cellule tumorali impedendone la replicazione. È parte della combinazione con VS‑7375, pembrolizumab e pemetrexed per il carcinoma polmonare.

Abraxane è la forma albumin‑bound di paclitaxel, una chemioterapia somministrata per infusione endovenosa. Aiuta a fermare la crescita delle cellule tumorali e viene combinata con VS‑7375 e gemcitabina nel trattamento del carcinoma pancreatico.

Midazolam è un farmaco sedativo utilizzato in questo studio per valutare come VS‑7375 influenzi il metabolismo di altri medicinali. Viene somministrato per via endovenosa e serve a capire possibili interazioni con il ciclo di CYP3A4.

Repaglinide è un farmaco usato per controllare i livelli di zucchero nel sangue. Nell’ambito della sperimentazione, è impiegato per verificare se VS‑7375 altera il suo metabolismo tramite l’enzima CYP2C8.

Malattie in studio:

Neoplasia maligna delle mast cellule

KRAS G12D-mutated solid tumor – È un tumore solido che presenta una mutazione specifica nel gene KRAS, nota come G12D. Questa alterazione favorisce la crescita incontrollata delle cellule tumorali. Il tumore può comparire in diversi organi, come pancreas, polmone o colon. Con la mutazione, le cellule tendono a proliferare più rapidamente rispetto a tumori senza la mutazione. Il tumore può diventare più esteso, coinvolgendo i tessuti circostanti o diffondendosi ad altre parti del corpo.

ID della sperimentazione:

2025-523432-39-01

Codice del protocollo:

VS-7375-101

NCT ID:

NCT07020221

Fase della sperimentazione:

Farmacologia umana (Fase I) – Altro

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