La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurologica progressiva che colpisce le cellule nervose che controllano il movimento muscolare volontario, causando una debolezza muscolare che peggiora nel tempo e alla fine compromette la capacità di muoversi, parlare, mangiare e respirare.

Epidemiologia

La sclerosi laterale amiotrofica è una condizione relativamente rara, anche se colpisce migliaia di persone in tutto il mondo. Secondo i dati disponibili, ogni anno circa 5.000 persone negli Stati Uniti ricevono una diagnosi di SLA^[1]. In qualsiasi momento, ci sono circa 30.000 persone che convivono con la SLA negli Stati Uniti^[1]. Il rischio di sviluppare questa malattia nel corso della vita è di circa 1 su 400 individui^[1], il che significa che, pur rimanendo poco comune, non è così rara come molti potrebbero pensare.

Quando i ricercatori esaminano la frequenza con cui la SLA compare in diverse popolazioni, trovano tassi di incidenza che vanno da 0,6 a 3,8 per 100.000 persone all’anno. È interessante notare che tassi più elevati sono stati osservati in Europa rispetto ai paesi asiatici^[1]. La prevalenza, che misura quante persone convivono con la malattia in un dato momento, varia tra 4,1 e 8,4 per 100.000 persone^[1]. Queste differenze geografiche possono derivare in parte da fattori genetici e da quanto accuratamente i casi vengono identificati e segnalati nelle diverse regioni.

La SLA è leggermente più comune negli uomini rispetto alle donne, anche se studi recenti suggeriscono che questa differenza potrebbe diminuire nel tempo^[1]. La malattia è correlata all’età, e la maggior parte delle persone scopre di averla quando ha tra i 55 e i 75 anni^[1]. Esistono anche alcune variazioni demografiche. Negli Stati Uniti, gli americani di origine europea mostrano una prevalenza più che doppia rispetto agli afroamericani^[1].

Il numero di casi di SLA dovrebbe aumentare in modo significativo nei prossimi decenni. Le proiezioni suggeriscono che i casi aumenteranno da 80.162 nel 2015 a 105.693 nel 2040 in dieci paesi e regioni studiati. Questo rappresenta un aumento del 31% che non può essere spiegato solo dalla crescita della popolazione, poiché la popolazione adulta in queste aree dovrebbe crescere solo del 7,7%. Al contrario, l’invecchiamento della popolazione, in particolare l’espansione della fascia di età 60-79 anni più a rischio di SLA, sta probabilmente guidando questa tendenza^[1].

Cause

La causa esatta della sclerosi laterale amiotrofica rimane in gran parte sconosciuta, il che può essere frustrante per i pazienti e le famiglie che cercano risposte. Quello che i ricercatori sanno è che la malattia colpisce i motoneuroni, che sono cellule nervose nel cervello e nel midollo spinale che controllano il movimento muscolare volontario e la respirazione^[1]. Man mano che questi motoneuroni degenerano e muoiono, smettono di inviare messaggi ai muscoli, causando l’indebolimento, le contrazioni e infine il deperimento dei muscoli.

Circa l’85% di tutti i casi di SLA sono classificati come SLA sporadica, il che significa che si verificano in modo casuale senza una storia familiare nota della malattia^[1]. Il restante 15% dei casi è noto come SLA familiare, che può essere ereditata e si trasmette nelle famiglie^[1]. Anche se i casi sporadici non sembrano essere ereditari, i fattori genetici possono comunque avere un ruolo in alcuni casi.

Quando la SLA è ereditata, coinvolge specifici cambiamenti genetici. Circa il 70% dei casi familiari e dal 5 al 10% dei casi sporadici coinvolgono alterazioni genetiche^[1]. Più di 40 geni sono stati associati alla SLA familiare. La mutazione genetica più comune nota nella SLA è nel gene C9orf72, che rappresenta circa il 30-40% di tutti i casi di SLA familiare^[1]. Queste mutazioni sono anche note per causare la demenza frontotemporale (DFT), un’altra malattia neurodegenerativa che colpisce principalmente il comportamento e la capacità di pensare e ragionare. Le mutazioni nel gene SOD1 rappresentano circa il 20% della SLA familiare, mentre le mutazioni dei geni TARDBP e FUS rappresentano ciascuna circa il cinque per cento dei casi familiari^[1].

I ricercatori ritengono che la SLA derivi probabilmente da una combinazione di fattori genetici e ambientali. Esistono molte teorie che delineano possibili cause, tra cui lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale, l’iperattività del sistema immunitario, la tossicità del glutammato e l’esposizione a sostanze tossiche^[1]. Alcuni studi hanno suggerito possibili collegamenti con l’esposizione a metalli pesanti come piombo e mercurio, nonché oligoelementi, solventi, radiazioni e sostanze chimiche agricole, anche se non è stato definitivamente stabilito alcun collegamento confermato^[1]. Anche l’esposizione a tossine come piombo o mercurio, virus o traumi potrebbe avere un ruolo^[1].

Fattori di Rischio

Diversi fattori possono aumentare la probabilità di sviluppare la sclerosi laterale amiotrofica, anche se avere un fattore di rischio non garantisce che qualcuno svilupperà la malattia. L’età è uno dei fattori di rischio più significativi. Le persone hanno maggiori probabilità di sviluppare sintomi tra i 45 e i 75 anni^[1], con il rischio più elevato che si verifica tra i 55 e i 75 anni^[1].

Anche il sesso ha un ruolo nel rischio di SLA, anche se questo sembra stia cambiando. Storicamente, la SLA è stata leggermente più comune negli uomini rispetto alle donne, ma studi recenti suggeriscono che questa differenza sta diminuendo nel tempo^[1]. Per quanto riguarda specificamente la SLA familiare, la malattia si trova in egual misura tra uomini e donne^[1].

Avere una storia familiare di SLA aumenta significativamente il rischio. Circa il 5-10% dei casi di SLA si verifica all’interno delle famiglie, il che significa che due o più persone in una famiglia hanno la SLA^[1]. Questi casi sono causati da fattori genetici ereditari. Se qualcuno ha una causa genetica per la SLA, in particolare una variante patogena nel gene SOD1, ci sono implicazioni per i membri della famiglia che potrebbero anche portare il cambiamento genetico.

Il servizio militare è emerso come un notevole fattore di rischio per la SLA. Gli studi hanno dimostrato che le persone che hanno prestato servizio nelle forze armate hanno quasi il doppio delle probabilità di sviluppare la SLA rispetto alla popolazione generale^[1]. Questo rischio elevato si applica ai veterani, rendendo particolarmente importante per questo gruppo essere consapevoli dei primi sintomi e cercare assistenza medica se notano cambiamenti preoccupanti.

Mentre i ricercatori hanno studiato molti altri potenziali fattori di rischio, inclusi dieta, attività fisica e lesioni, nessun fattore ambientale definitivo è stato confermato come direttamente collegato alla SLA^[1]. Alcuni studi hanno suggerito possibili connessioni con l’esposizione a metalli pesanti, sostanze chimiche organiche, fumo, scosse elettriche, esercizio fisico e traumi cranici^[1], ma sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere chiaramente queste relazioni.

Sintomi

I sintomi della sclerosi laterale amiotrofica variano considerevolmente da persona a persona e dipendono da quali cellule nervose sono colpite dalla malattia. La SLA generalmente inizia con debolezza muscolare che si diffonde e peggiora nel tempo^[1]. I primi sintomi possono essere sottili e facili da trascurare, il che a volte ritarda la diagnosi.

I primi sintomi comuni includono contrazioni muscolari nel braccio, nella gamba, nella spalla o nella lingua. Le persone possono avvertire crampi muscolari e notare che i loro muscoli si sentono tesi e rigidi, una condizione chiamata spasticità^[1]. La debolezza muscolare che colpisce un braccio, una gamba o il collo è un altro tipico segno precoce. Alcune persone sviluppano un linguaggio indistinto e nasale, mentre altre notano per la prima volta difficoltà a masticare o deglutire^[1].

La SLA spesso inizia nelle mani, nei piedi, nelle braccia o nelle gambe, per poi diffondersi ad altre parti del corpo^[1]. Questo schema di progressione significa che i sintomi che colpiscono un’area del corpo alla fine colpiranno anche altre aree. I primi sintomi potrebbero includere difficoltà a camminare o a svolgere le normali attività quotidiane, inciampare e cadere, debolezza nelle gambe, nei piedi o nelle caviglie e debolezza o goffaggine della mano^[1].

Man mano che il disturbo progredisce, la debolezza muscolare e l’atrofia (deperimento del muscolo) si diffondono ad altre parti del corpo. Le persone con SLA possono sviluppare problemi con la masticazione del cibo e la deglutizione, una condizione chiamata disfagia. Può verificarsi salivazione eccessiva, nota medicalmente come scialorrea. Parlare o formare parole diventa difficile, chiamato disartria. Si sviluppano problemi respiratori, chiamati dispnea, man mano che i muscoli necessari per respirare si indeboliscono^[1].

Alcune persone con SLA sperimentano pianto, risate o altre manifestazioni emotive involontarie, note come sintomi pseudobulbari^[1]. Questi scoppi emotivi non riflettono necessariamente come si sente effettivamente la persona e possono essere angoscianti sia per l’individuo che per i suoi cari. Altri sintomi che possono svilupparsi includono stitichezza, difficoltà a mantenere un peso sano e ottenere abbastanza nutrienti, e affaticamento significativo^[1].

Alla fine, le persone con SLA diventano incapaci di stare in piedi o camminare, entrare o uscire dal letto da sole, usare le mani e le braccia o respirare autonomamente^[1]. Poiché di solito mantengono la capacità di ragionare, ricordare e comprendere, sono consapevoli della loro progressiva perdita di funzione. Questa consapevolezza può causare ansia e depressione nella persona con SLA e nei suoi cari.

Generalmente non c’è dolore nelle prime fasi della SLA, e il dolore non è comune nemmeno nelle fasi successive^[1]. La SLA di solito non influisce sul controllo della vescica^[1], il che la differenzia da alcune altre condizioni neurologiche. I sensi, tra cui udito, vista, olfatto, gusto e tatto, non sono influenzati dalla SLA. Nella maggior parte dei casi, nemmeno la memoria e il pensiero sono influenzati^[1], anche se alcune persone possono sperimentare problemi con il linguaggio o il processo decisionale, e alcune sviluppano una forma di demenza nota come DFT-SLA^[1].

La velocità con cui i sintomi progrediscono varia considerevolmente da persona a persona. La maggior parte delle persone vive da 2 a 5 anni dopo la comparsa dei sintomi^[1]. La maggior parte delle persone con SLA muore per l’incapacità di respirare autonomamente, nota come insufficienza respiratoria, di solito entro tre-cinque anni dalla prima comparsa dei sintomi. Tuttavia, circa 1 persona su 10 sopravvive per 10 anni o più^[1].

Prevenzione

Sfortunatamente, poiché le cause esatte della sclerosi laterale amiotrofica rimangono in gran parte sconosciute, non esistono strategie comprovate per prevenire completamente la malattia. I ricercatori non hanno identificato specifici cambiamenti nello stile di vita, vaccinazioni o integratori che possano prevenire in modo affidabile lo sviluppo della SLA. Questa mancanza di misure preventive riflette la complessità della malattia e la continua necessità di ulteriori ricerche sulle sue cause sottostanti.

Per le persone con una storia familiare nota di SLA, possono essere disponibili test genetici e consulenza. Circa il 10% dei casi di SLA sono familiari, il che significa che possono essere ereditati^[1]. Per le persone con una variante patogena nel gene SOD1, esiste un farmaco approvato che ha dimostrato di rallentare la progressione della malattia. I test genetici possono aiutare a identificare gli individui che portano specifiche mutazioni genetiche associate alla SLA, il che può consentire un monitoraggio più precoce e un intervento se i sintomi iniziano a comparire.

Mentre la prevenzione primaria rimane sfuggente, il rilevamento precoce e la tempestiva attenzione medica quando i sintomi compaiono per la prima volta possono potenzialmente migliorare i risultati. Riconoscere i primi sintomi come debolezza muscolare, contrazioni o difficoltà con il linguaggio e la deglutizione, e cercare una valutazione medica rapidamente, consente una diagnosi più precoce e la possibilità di iniziare trattamenti che possono rallentare la progressione della malattia.

Per i veterani, che affrontano un rischio elevato di sviluppare la SLA, la consapevolezza di questo aumento del rischio e il monitoraggio sanitario regolare possono aiutare a individuare la malattia nelle sue fasi iniziali. Anche se questo non previene la malattia, può portare a interventi più precoci e all’accesso ai servizi di supporto.

Fisiopatologia

La fisiopatologia della sclerosi laterale amiotrofica coinvolge cambiamenti complessi nel normale funzionamento del sistema nervoso. Al centro della malattia c’è la progressiva degenerazione e morte dei motoneuroni. Queste cellule nervose specializzate sono responsabili del controllo dei movimenti muscolari volontari, inclusi camminare, parlare, masticare e respirare.

I motoneuroni comunicano con i muscoli inviando messaggi elettrici e chimici. Pensate a questo sistema di comunicazione come una linea telefonica che collega il cervello ai muscoli. Nella SLA, questo sistema di comunicazione si interrompe. La malattia disturba la comunicazione, come una cattiva ricezione telefonica. I messaggi inviati dai neuroni ai muscoli si spezzano e non arrivano chiaramente. Questo alla fine fa terminare la chiamata, e i neuroni non possono ricevere nuove chiamate, causando la comparsa dei sintomi^[1].

Man mano che i motoneuroni degenerano e muoiono, smettono di inviare messaggi ai muscoli. Senza questi segnali, i muscoli non possono funzionare correttamente. Questo causa l’indebolimento dei muscoli e l’inizio di contrazioni, un fenomeno chiamato fascicolazioni. Nel tempo, i muscoli si consumano in un processo chiamato atrofia^[1]. Alla fine, il cervello perde la sua capacità di avviare e controllare i movimenti volontari.

La progressione della SLA coinvolge meccanismi neurologici complessi che i ricercatori stanno ancora cercando di comprendere appieno. I fattori chiave che sembrano avere un ruolo includono lo stress ossidativo, che comporta profili alterati di biomarcatori dello stress ossidativo che sono stati osservati nei modelli di SLA e nei campioni dei pazienti^[1]. Un altro fattore è l’eccitotossicità, dove i motoneuroni sono particolarmente vulnerabili ai danni causati da un’eccessiva stimolazione da parte di alcuni messaggeri chimici nel cervello.

La malattia colpisce sia i motoneuroni superiori, che si trovano nel cervello, sia i motoneuroni inferiori, che si trovano nel midollo spinale. Il coinvolgimento del motoneurone superiore causa iperreflessia (riflessi esagerati), spasticità (rigidità muscolare) e scarsa destrezza. La degenerazione del motoneurone inferiore provoca atrofia muscolare e fascicolazioni^[1]. La combinazione di degenerazione sia del motoneurone superiore che inferiore è ciò che distingue la SLA da altre malattie del motoneurone.

La fisiopatologia comporta anche cambiamenti a livello molecolare e cellulare. Le mutazioni genetiche in geni come C9orf72, SOD1, TARDBP e FUS possono portare a una produzione o funzione anormale delle proteine, che può contribuire alla morte dei motoneuroni. Queste proteine possono accumularsi nelle cellule e interrompere i normali processi cellulari. Anche la disfunzione mitocondriale, problemi con le strutture cellulari che producono energia, sembra avere un ruolo nella degenerazione dei motoneuroni.

L’iperattività del sistema immunitario e l’infiammazione nel sistema nervoso possono contribuire alla progressione della SLA. Inoltre, la tossicità del glutammato, dove quantità eccessive del neurotrasmettitore glutammato sovrastimolano i neuroni e portano alla loro morte, è un altro meccanismo in fase di studio^[1].

Il sistema respiratorio alla fine viene colpito man mano che i muscoli necessari per respirare si indeboliscono. Questo coinvolgimento respiratorio è ciò che alla fine porta all’insufficienza respiratoria, la causa più comune di morte nelle persone con SLA. Comprendere questi meccanismi fisiopatologici è fondamentale per sviluppare nuovi trattamenti e interventi che potrebbero rallentare o arrestare la progressione di questa devastante malattia.