Tumore a cellule della granulosa dell’ovaio

I tumori a cellule della granulosa dell’ovaio sono rari tipi di cancro ovarico che producono ormoni e possono causare sintomi inusuali come sanguinamenti irregolari o pubertà precoce nelle bambine. La maggior parte delle pazienti riceve una diagnosi precoce e ha una prognosi migliore rispetto a quelle con tipi più comuni di cancro ovarico, anche se questi tumori richiedono un monitoraggio per tutta la vita a causa della loro tendenza a ripresentarsi anni dopo il trattamento.

Epidemiologia

I tumori a cellule della granulosa dell’ovaio rappresentano una piccola percentuale di tutti i tumori ovarici, costituendo circa il 5% dei tumori ovarici primari e circa il 70% di tutti i tumori dei cordoni sessuali e dello stroma dell’ovaio^[1]^[2]. Questi tumori sono considerati rari, con una stima di 100 donne diagnosticate ogni anno in Australia, circa 3.000 casi all’anno negli Stati Uniti e circa 4.000 casi in Europa^[15]. La rarità di questa condizione significa che molti operatori sanitari hanno esperienza limitata nel trattarla, il che può rendere la diagnosi e la gestione più difficili per le pazienti.

La malattia può verificarsi a qualsiasi età, ma ci sono modelli distinti basati sul tipo di tumore. L’età media alla diagnosi è di circa 50 anni, con la maggior parte dei casi che compaiono in donne in perimenopausa o postmenopausa^[1]^[9]. Infatti, il picco di età in cui si verificano questi tumori è tra i 50 e i 55 anni, anche se sono state diagnosticate pazienti giovani come 17 anni e anziane come 71 anni^[3]^[9]. Esistono due tipi distinti di tumori a cellule della granulosa: il tipo adulto e il tipo giovanile. I tumori a cellule della granulosa di tipo adulto sono di gran lunga più comuni, rappresentando circa il 95% di tutte le diagnosi di tumori a cellule della granulosa^[1]^[2]. I tumori a cellule della granulosa di tipo giovanile, che costituiscono solo circa il 5% dei casi, si verificano tipicamente in ragazze che non hanno ancora raggiunto la pubertà o in giovani donne sotto i 30 anni^[1]^[2].

Una delle caratteristiche notevoli dei tumori a cellule della granulosa dell’ovaio è che la maggior parte delle pazienti riceve una diagnosi in fase precoce. Tra il 78% e il 91% delle pazienti viene diagnosticato quando il cancro è ancora confinato all’ovaio, classificato come malattia in stadio I^[6]^[9]. Questa rilevazione precoce è dovuta in gran parte alla natura ormonale di questi tumori, che causa sintomi evidenti che spingono le pazienti a cercare assistenza medica prima di quanto potrebbero fare con altri tipi di cancro ovarico. La diagnosi in fase precoce contribuisce significativamente alla prognosi generalmente favorevole per le pazienti con questa condizione.

Cause

Le cause esatte dei tumori a cellule della granulosa dell’ovaio non sono completamente comprese dagli esperti medici. Tuttavia, i ricercatori hanno identificato importanti cambiamenti genetici che sembrano svolgere un ruolo centrale nello sviluppo di questi tumori. Questi tumori derivano dalla proliferazione di cellule della granulosa preovulatorie normali, che sono cellule che normalmente esistono nell’ovaio e producono ormoni sessuali e peptidi necessari per il processo riproduttivo^[2]^[6].

La scoperta genetica più significativa nella comprensione di questi tumori è arrivata nel 2009, quando i ricercatori hanno identificato che circa il 97% dei tumori a cellule della granulosa di tipo adulto contiene una mutazione identica nel gene FOXL2^[3]^[6]. Questa mutazione specifica, nota come c.402C>G, porta a un cambiamento di amminoacido nella proteina risultante. Il gene FOXL2 funziona tipicamente per aiutare le cellule della granulosa a svilupparsi normalmente, quindi quando si verifica questa mutazione, interrompe il normale processo di sviluppo cellulare^[1]. Questa mutazione è quella che gli scienziati chiamano una mutazione somatica, il che significa che si verifica nelle cellule del corpo durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditata dai genitori, e quindi di solito non viene trasmessa ai discendenti^[3].

⚠️ Importante

Sebbene la mutazione FOXL2 sia considerata una caratteristica molecolare dei tumori a cellule della granulosa di tipo adulto, non spiega completamente come si sviluppano questi tumori. I ricercatori continuano a studiare altri fattori genetici e vie di segnalazione che potrebbero contribuire alla formazione del tumore. La comprensione di questi fattori aggiuntivi è cruciale per lo sviluppo di migliori trattamenti mirati in futuro.

Per i tumori a cellule della granulosa di tipo giovanile, il panorama genetico è alquanto diverso. Studi recenti hanno dimostrato che oltre il 60% dei tumori a cellule della granulosa giovanili che si verificano in ragazze di età inferiore ai 15 anni presentano duplicazioni in una parte specifica dell’enzima AKT1^[3]. I tumori senza queste duplicazioni presentavano mutazioni puntiformi che interessavano parti altamente conservate del gene. Questi cambiamenti genetici portano a una forte attivazione della via AKT1, che sembra guidare lo sviluppo dei tumori di tipo giovanile attraverso un meccanismo diverso rispetto ai tumori di tipo adulto.

Fattori di rischio

A differenza di molti altri tumori, i tumori a cellule della granulosa dell’ovaio non hanno fattori di rischio ambientali o legati allo stile di vita ben stabiliti che aumentano la probabilità di una persona di sviluppare la malattia. Poiché la condizione è così rara e sembra essere guidata principalmente da mutazioni genetiche spontanee che si verificano all’interno delle cellule, i ricercatori non hanno identificato comportamenti, esposizioni o abitudini specifiche che aumentano significativamente il rischio. Le mutazioni genetiche associate a questi tumori, in particolare la mutazione FOXL2 nei casi di tipo adulto, sono mutazioni somatiche che si verificano casualmente durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditate o causate da fattori esterni.

L’età sembra essere un fattore demografico, poiché i tumori a cellule della granulosa di tipo adulto si verificano più comunemente in donne in perimenopausa o postmenopausa, tipicamente tra i 50 e i 55 anni. Tuttavia, questa è più un’osservazione su quando questi tumori tendono a comparire piuttosto che un fattore di rischio modificabile. Per i tumori di tipo giovanile, la giovane età stessa è una caratteristica definitoria, con la maggior parte dei casi che si verificano prima della pubertà o in giovani donne sotto i 30 anni.

Esistono prove limitate che collegano i tumori a cellule della granulosa alla storia familiare o alle sindromi di cancro ereditario. Le mutazioni coinvolte sono tipicamente non ereditate, il che significa che avere un membro della famiglia con la condizione non aumenta significativamente il proprio rischio. Questo distingue i tumori a cellule della granulosa da altri tipi di cancro ovarico, come il cancro ovarico sieroso di alto grado, che può essere associato a mutazioni genetiche ereditate come BRCA1 e BRCA2.

Sintomi

I sintomi dei tumori a cellule della granulosa dell’ovaio sono spesso distintivi perché questi tumori producono ormoni, in particolare estrogeni, che sono uno degli ormoni sessuali femminili. Gli alti livelli di estrogeni causati da questi tumori portano a sintomi che differiscono a seconda dell’età e dello stato riproduttivo della paziente. Questi sintomi legati agli ormoni sono in realtà vantaggiosi in un certo senso, poiché tendono ad allertare le pazienti e i medici di un problema prima di quanto potrebbe verificarsi con altri tipi di tumori ovarici che non producono sintomi evidenti fino a quando non sono cresciuti abbastanza.

Nelle donne adulte, il sintomo più comune è il sanguinamento anomalo. Le donne che stanno ancora mestruando possono sperimentare cicli mestruali irregolari, periodi insolitamente abbondanti o assenza totale di mestruazioni^[1]^[5]. Per le donne in postmenopausa che non hanno avuto mestruazioni da mesi o anni, il sanguinamento vaginale che si verifica dopo la menopausa è un segnale di avvertimento significativo che dovrebbe sempre essere valutato da un operatore sanitario^[1]^[5]. Questo sanguinamento postmenopausale si verifica perché l’eccesso di estrogeni prodotto dal tumore stimola il rivestimento dell’utero a crescere e sfaldarsi, anche se la donna non sta più ovulando.

Molte pazienti notano anche cambiamenti fisici nell’addome. Un aumento delle dimensioni dell’addome, spesso descritto come pancia gonfia o gonfiore addominale, è comune man mano che il tumore cresce^[1]^[5]. Alcune pazienti possono essere in grado di sentire un nodulo o una massa nell’addome o nella pelvi. Il dolore addominale è un altro sintomo, anche se si verifica tipicamente solo quando il tumore diventa molto grande o se si rompe, ovvero quando il tumore scoppia^[1]^[9]. Altri sintomi correlati possono includere stitichezza e bisogno di urinare più frequentemente del solito, che si verificano quando il tumore in crescita preme contro organi vicini come l’intestino e la vescica^[5].

Gli effetti degli alti livelli di estrogeni possono estendersi oltre il sistema riproduttivo. Alcune donne sperimentano seni sensibili o dolenti a causa della stimolazione ormonale^[1]. Nelle bambine che non hanno ancora raggiunto la pubertà, un tumore a cellule della granulosa può causare pubertà precoce, il che significa lo sviluppo di seni, peli pubici e altre caratteristiche adulte in età inappropriatamente giovane a causa dell’eccesso di estrogeni prodotto dal tumore^[1].

Prevenzione

Dato che i tumori a cellule della granulosa dell’ovaio sembrano svilupparsi principalmente a causa di mutazioni genetiche spontanee che si verificano casualmente all’interno delle cellule, non esistono strategie di prevenzione note che possano ridurre il rischio di sviluppare questa condizione. A differenza di alcuni tumori che possono essere prevenuti attraverso modifiche dello stile di vita come evitare il tabacco, mantenere un peso sano o limitare il consumo di alcol, i tumori a cellule della granulosa non hanno fattori di rischio stabiliti legati allo stile di vita che possono essere modificati.

Non esistono programmi di screening specificamente progettati per rilevare i tumori a cellule della granulosa in donne senza sintomi. I metodi standard di screening del cancro ovarico, come l’ecografia transvaginale o gli esami del sangue per il marcatore tumorale CA125, non sono raccomandati di routine per le donne a rischio medio perché non è stato dimostrato che riducano i decessi per cancro ovarico in generale. Per i tumori a cellule della granulosa in particolare, non ci sono prove che lo screening di routine sarebbe vantaggioso o conveniente data la rarità della condizione.

L’aspetto più importante della rilevazione precoce è la consapevolezza dei sintomi. Le donne dovrebbero essere incoraggiate a consultare il proprio operatore sanitario prontamente se sperimentano segnali di avvertimento come sanguinamento postmenopausale, gonfiore addominale persistente o dolore, periodi irregolari o qualsiasi altro sintomo associato a questi tumori. La valutazione medica precoce quando compaiono i sintomi consente una diagnosi più precoce, che è associata a migliori risultati del trattamento. I genitori dovrebbero anche essere consapevoli che la pubertà precoce nelle bambine potrebbe essere un segno di un tumore che produce ormoni e dovrebbe essere valutata da un medico.

Per le donne che sono già state diagnosticate e trattate per un tumore a cellule della granulosa, la prevenzione della recidiva è una preoccupazione importante. Sebbene non esistano modi garantiti per prevenire la recidiva, l’assistenza di follow-up regolare è essenziale. Questo comporta tipicamente frequenti esami pelvici e esami del sangue per monitorare i marcatori tumorali, che possono aiutare a rilevare qualsiasi ritorno della malattia il prima possibile^[10].

Fisiopatologia

Comprendere come i tumori a cellule della granulosa dell’ovaio si sviluppano e influenzano il corpo richiede di esaminare sia i cambiamenti cellulari che si verificano sia gli effetti più ampi che questi cambiamenti hanno sulle normali funzioni corporee. Questi tumori hanno origine dalle cellule della granulosa, che sono cellule specializzate che normalmente esistono nell’ovaio come parte delle strutture chiamate follicoli. Nelle ovaie sane, le cellule della granulosa circondano e supportano l’ovulo in via di sviluppo, producono ormoni sessuali inclusi gli estrogeni e svolgono ruoli essenziali nel ciclo riproduttivo^[2].

Quando si sviluppa un tumore a cellule della granulosa, queste cellule iniziano a moltiplicarsi in modo anormale ed eccessivo. Nei tumori di tipo adulto, la forza trainante dietro questa crescita anormale è più comunemente la mutazione del gene FOXL2. Questa mutazione interrompe i normali segnali che controllano la divisione e la morte cellulare, permettendo alle cellule di continuare a dividersi quando dovrebbero fermarsi. Le cellule mutate mantengono molte caratteristiche delle normali cellule della granulosa, inclusa la capacità di produrre estrogeni, ma perdono i normali controlli che limiterebbero la loro crescita e durata della vita.

Le cellule tumorali si dispongono in modelli caratteristici che i patologi possono riconoscere al microscopio. I tumori a cellule della granulosa di tipo adulto mostrano spesso cellule disposte in strutture chiamate corpi di Call-Exner, che sono piccole formazioni circolari che aiutano a distinguere questi tumori da altri tipi di cancro ovarico. I tumori di tipo giovanile hanno un aspetto diverso al microscopio, con cellule disposte in modelli differenti e spesso contenenti strutture chiamate globuli ialini.

La produzione di ormoni da parte di questi tumori ha effetti diffusi in tutto il corpo. L’eccesso di estrogeni prodotto dai tumori a cellule della granulosa agisce sui tessuti in tutto il corpo che hanno recettori per gli estrogeni. Nell’utero, gli alti livelli di estrogeni causano l’endometrio (il rivestimento dell’utero) a diventare anormalmente spesso, una condizione chiamata iperplasia endometriale^[1]. Questo rivestimento ispessito è instabile e tende a sfaldarsi irregolarmente, causando il sanguinamento anomalo che è il sintomo più comune. Se lasciato non trattato per lungo tempo, l’esposizione prolungata ad alti livelli di estrogeni può aumentare il rischio di sviluppare un cancro del rivestimento uterino^[1].

In termini di comportamento del cancro, i tumori a cellule della granulosa sono generalmente classificati come maligni, il che significa che sono cancerogeni. Tuttavia, si comportano in modo abbastanza diverso dai tumori ovarici epiteliali più comuni. I tumori a cellule della granulosa tipicamente crescono lentamente, il che è una ragione per cui molte pazienti vengono diagnosticate in fasi precoci quando la malattia è ancora confinata all’ovaio. Quando questi tumori si diffondono oltre l’ovaio, tendono a diffondersi all’omento (uno strato di tessuto adiposo nell’addome) e al peritoneo (il rivestimento della cavità addominale), con occasionale diffusione ai linfonodi^[2].

⚠️ Importante

Una delle caratteristiche più distintive dei tumori a cellule della granulosa è la loro tendenza alla recidiva tardiva. Anche dopo un trattamento di successo, questi tumori possono ritornare molti anni o addirittura decenni dopo. Alcune pazienti hanno sperimentato recidive più di 30 anni dopo la diagnosi e il trattamento iniziali. Questa lunga storia naturale della malattia significa che il follow-up per tutta la vita è essenziale per tutte le pazienti che hanno avuto un tumore a cellule della granulosa.

A livello molecolare, i ricercatori hanno identificato diverse vie di segnalazione che sembrano essere interrotte in questi tumori. Oltre alla mutazione FOXL2, gli studi hanno trovato mutazioni nella regione promotore di TERT in circa il 41% dei casi, che è più comune nei tumori recidivanti^[7]. Anche mutazioni nei geni chiamati KMT2D e TP53 sono state identificate in alcuni casi. Questi cambiamenti genetici aggiuntivi possono aiutare a spiegare perché alcuni tumori si comportano in modo più aggressivo di altri e perché alcuni recidivano mentre altri no. Il carico mutazionale del tumore, che è una misura di quante mutazioni sono presenti nelle cellule tumorali, è tipicamente basso nei tumori a cellule della granulosa rispetto ad altri tipi di cancro^[7].

Diagnosi e metodi diagnostici

I medici si affidano a diversi approcci per diagnosticare i tumori a cellule della granulosa dell’ovaio e distinguerli da altri tipi di condizioni ovariche. Il processo diagnostico inizia tipicamente con tecniche di imaging, che consentono ai medici di vedere all’interno del corpo senza chirurgia. Questi esami visivi aiutano a identificare la presenza, le dimensioni e la posizione di eventuali tumori nelle ovaie^[1].

Tecniche di imaging

Un’ecografia transvaginale è spesso uno dei primi esami di imaging eseguiti quando si sospettano anomalie ovariche. Durante questa procedura, una piccola sonda viene inserita nella vagina per creare immagini dettagliate delle ovaie utilizzando onde sonore. Questo tipo di ecografia fornisce immagini più chiare delle ovaie rispetto a un’ecografia addominale esterna perché la sonda è più vicina agli organi esaminati. L’ecografia pelvica può rivelare le dimensioni e le caratteristiche di eventuali masse presenti sulle ovaie^[1]^[5].

Per una visualizzazione più dettagliata, i medici possono richiedere una TC, che sta per tomografia computerizzata. Questo esame di imaging utilizza raggi X presi da più angolazioni e li combina con l’elaborazione computerizzata per creare immagini trasversali del corpo. Le scansioni TC sono particolarmente utili per determinare se un tumore si è diffuso oltre le ovaie ad altre aree dell’addome o della pelvi. Forniscono informazioni più complete rispetto alla sola ecografia^[1]^[5].

La risonanza magnetica, o RM, è un’altra opzione di imaging che utilizza potenti magneti e onde radio invece delle radiazioni per creare immagini dettagliate dei tessuti molli. Le scansioni RM possono fornire dettagli eccezionali sulla struttura dei tumori ovarici e dei tessuti circostanti. Alcuni medici utilizzano anche radiografie del torace per verificare se il cancro si è diffuso ai polmoni, e le scansioni PET possono essere impiegate in alcuni casi per rilevare l’attività tumorale in tutto il corpo^[5].

Esami del sangue e marcatori tumorali

Gli esami del sangue svolgono un ruolo cruciale nella diagnosi dei tumori a cellule della granulosa perché questi tumori producono spesso sostanze misurabili chiamate marcatori tumorali. Il marcatore più importante per i tumori a cellule della granulosa è l’inibina, un ormone che questi tumori producono in quantità elevate. Quando i medici misurano i livelli di inibina nel sangue e li trovano significativamente elevati, questo suggerisce fortemente la presenza di un tumore a cellule della granulosa. Il test dell’inibina può anche aiutare i medici a monitorare l’efficacia del trattamento e a sorvegliare la recidiva del cancro dopo che il trattamento è stato completato^[1]^[5].

Altri esami del sangue possono includere la verifica dei livelli di CA125 e dell’ormone anti-mülleriano (AMH). Sebbene questi marcatori non siano specifici solo per i tumori a cellule della granulosa, possono fornire informazioni aggiuntive che aiutano i medici a formulare una diagnosi. Gli operatori sanitari possono anche richiedere esami del sangue per escludere altre condizioni che potrebbero causare sintomi simili. La combinazione dei risultati dell’imaging e dei marcatori ematici aiuta i medici a distinguere i tumori a cellule della granulosa da altri tipi di cancro ovarico e da condizioni ovariche non cancerose^[5].

Esame dei tessuti e stadiazione

Il modo definitivo per confermare una diagnosi di tumore a cellule della granulosa è attraverso l’esame di campioni di tessuto. Questo di solito avviene durante l’intervento chirurgico, quando il tumore viene rimosso e inviato a un laboratorio per l’analisi. Uno specialista chiamato patologo esamina il tessuto al microscopio per identificare il tipo specifico di cellule e confermare se si tratta effettivamente di un tumore a cellule della granulosa. Il patologo può distinguere tra tumori a cellule della granulosa di tipo adulto e di tipo giovanile in base all’aspetto delle cellule^[2]^[3].

Durante l’intervento chirurgico, i medici eseguono anche un processo chiamato stadiazione, che determina quanto il cancro si è diffuso. Lo stadio 1 significa che il cancro è contenuto solo all’interno dell’ovaio o delle ovaie. Lo stadio 2 indica che il cancro si è diffuso a strutture vicine all’interno della pelvi, come le tube di Falloppio o l’utero. Lo stadio 3 significa che il cancro ha raggiunto i linfonodi o la membrana che riveste l’addome, chiamata peritoneo. Lo stadio 4 è quando il cancro si è diffuso a organi distanti come i polmoni o il fegato. La maggior parte dei tumori a cellule della granulosa viene trovata allo stadio 1, il che è una delle ragioni per cui i risultati sono generalmente buoni^[1]^[5].

Prognosi e aspettative di sopravvivenza

Quando i medici discutono di cosa aspettarsi con il tumore a cellule della granulosa dell’ovaio, spesso iniziano con notizie rassicuranti. La maggior parte delle pazienti con questa condizione riceve una diagnosi in fase precoce, il che migliora significativamente le prospettive. La maggioranza delle persone con tumori a cellule della granulosa presenta una malattia in stadio 1, il che significa che il cancro non si è diffuso oltre l’ovaio, e questo si verifica in circa il 78%-91% dei casi^[1]^[6].

I dati statistici mostrano che i tassi di sopravvivenza per i tumori a cellule della granulosa sono generalmente migliori rispetto ad altri tipi di cancro ovarico. Osservando i tassi di sopravvivenza a cinque anni, gli studi indicano che circa l’84,6% delle pazienti è ancora in vita cinque anni dopo la diagnosi. A dieci anni dalla diagnosi, circa il 72,5% delle pazienti rimane in vita^[9]. Queste cifre rappresentano un quadro incoraggiante rispetto a molte altre forme di malignità ovarica.

Tuttavia, le prospettive dipendono fortemente dallo stadio in cui il tumore viene scoperto. Le pazienti diagnosticate in stadio 1 hanno tassi di sopravvivenza a dieci anni che vanno dall’84% al 95%^[9]. Quando la malattia si è diffusa oltre l’ovaio al momento della diagnosi, la prognosi diventa meno favorevole. Lo stadio avanzato alla diagnosi è considerato il più significativo indicatore prognostico negativo indipendente sia per la sopravvivenza complessiva che per la probabilità di rimanere liberi dalla malattia^[9].

Una caratteristica particolare dei tumori a cellule della granulosa che influisce sulla prognosi a lungo termine è la loro tendenza alla recidiva tardiva. A differenza di molti tumori che, se devono ripresentarsi, lo fanno nei primi anni, i tumori a cellule della granulosa possono tornare anche dopo 30 anni^[1]. Questo significa che anche le pazienti che sono state trattate con successo devono mantenere vigilanza e cure di follow-up regolari per tutta la vita. Quando si verifica una recidiva, questa è associata a tassi di mortalità più elevati, rendendo essenziale la sorveglianza a lungo termine per tutte coloro che hanno ricevuto questa diagnosi.

Trattamento

Quando una donna riceve una diagnosi di tumore a cellule della granulosa dell’ovaio, comprendere le opzioni terapeutiche diventa essenziale per prendere decisioni informate riguardo alla propria cura. Gli obiettivi principali del trattamento includono la rimozione completa del tumore, la gestione dei sintomi causati da alti livelli ormonali, la prevenzione della diffusione del cancro e la riduzione del rischio di recidiva^[1]. Poiché questi tumori crescono lentamente rispetto ad altri tumori ovarici, molte pazienti hanno tempo per discutere attentamente le opzioni con il proprio team medico.

Trattamento chirurgico standard

La chirurgia rimane la pietra angolare del trattamento per i tumori a cellule della granulosa dell’ovaio. L’obiettivo principale durante l’intervento chirurgico è rimuovere quanto più tumore possibile mantenendo intatto il tessuto sano—un processo che i medici chiamano citoriduzione ottimale^[10]. Per la malattia in fase iniziale che non si è diffusa oltre l’ovaio, la chirurgia da sola può essere l’unico trattamento necessario.

L’approccio chirurgico specifico varia in base alle circostanze della paziente. Le donne giovani che desiderano preservare la loro capacità di avere figli possono sottoporsi a salpingo-ovariectomia unilaterale, che significa rimuovere solo l’ovaio colpito e la tuba di Falloppio da un lato^[9]. Il chirurgo esegue anche una stadiazione chirurgica durante la procedura, che comporta un esame accurato dell’addome e della pelvi, il prelievo di campioni di tessuto e la verifica di eventuali segni che il cancro si sia diffuso. Questo approccio che preserva la fertilità è adatto per le donne con malattia in fase iniziale che non hanno ancora completato la loro famiglia.

Per le donne in menopausa o quelle che hanno terminato la fase riproduttiva, i medici raccomandano tipicamente un intervento chirurgico più esteso. Questo di solito include isterectomia addominale totale (rimozione dell’utero) e salpingo-ovariectomia bilaterale (rimozione di entrambe le ovaie e le tube di Falloppio)^[2]. L’approccio più completo aiuta a ridurre il rischio di recidiva perché i tumori a cellule della granulosa possono talvolta svilupparsi nell’altro ovaio nel tempo, e gli alti livelli di estrogeni che questi tumori producono possono causare cambiamenti nel rivestimento uterino che potrebbero diventare cancerosi.

⚠️ Importante

Anche dopo un intervento chirurgico riuscito, i tumori a cellule della granulosa possono recidivare molti anni dopo—talvolta anche 20 o 30 anni dopo il trattamento iniziale. Questo significa che il follow-up a vita con regolari esami medici è essenziale per tutte le pazienti che hanno avuto questi tumori^[2]. Il monitoraggio regolare consente ai medici di rilevare precocemente la recidiva quando è più trattabile.

Chemioterapia come trattamento aggiuntivo

Non tutte le pazienti con tumori a cellule della granulosa richiedono chemioterapia. Per le donne diagnosticate con malattia in fase iniziale confinata a un ovaio, spesso la sola chirurgia è un trattamento sufficiente. Tuttavia, la chemioterapia diventa una considerazione importante per le pazienti con malattia più avanzata o determinate caratteristiche ad alto rischio^[5].

I medici raccomandano la chemioterapia per le pazienti con tumori a cellule della granulosa di tipo giovanile se il cancro è allo stadio 1C o superiore. Per i tumori a cellule della granulosa di tipo adulto, la chemioterapia viene considerata quando la malattia è allo stadio 1C2 o più avanzato^[5]. Queste classificazioni di stadiazione indicano che il tumore ha determinate caratteristiche che suggeriscono un rischio più elevato, come la rottura prima dell’intervento chirurgico, cellule trovate nel liquido addominale o diffusione oltre la superficie dell’ovaio.

Quando viene utilizzata la chemioterapia, tipicamente segue regimi standard sviluppati per il cancro ovarico. L’approccio più comune utilizza una combinazione di farmaci tra cui agenti a base di platino e altri agenti antineoplastici—medicinali specificamente progettati per combattere le cellule tumorali^[10]. Questi farmaci funzionano interferendo con la capacità delle cellule tumorali di crescere e moltiplicarsi.

La ricerca che esamina l’efficacia della chemioterapia nei tumori a cellule della granulosa ha mostrato tassi di risposta moderati. Secondo gli studi, circa il 30% delle pazienti mostra un miglioramento obiettivo con la chemioterapia, mentre circa il 58% raggiunge il controllo della malattia, che include sia la riduzione del tumore che la prevenzione di ulteriore crescita^[12].

Opzioni di trattamento anti-ormonale

Poiché i tumori a cellule della granulosa producono ormoni—in particolare estrogeni—i ricercatori hanno esplorato se i trattamenti ormonali potrebbero aiutare a controllare questi tumori. La terapia anti-ormonale rappresenta un approccio diverso dalla chemioterapia, mirando alle caratteristiche di produzione ormonale del tumore piuttosto che utilizzare farmaci tradizionali che uccidono il cancro.

I regimi anti-ormonali includono analoghi del GnRH (farmaci che influenzano la produzione ormonale) e inibitori dell’aromatasi (farmaci che bloccano la produzione di estrogeni)^[10]. Questi trattamenti funzionano riducendo i livelli di estrogeni nel corpo o bloccando gli effetti degli estrogeni sulle cellule. Poiché i tumori a cellule della granulosa dipendono dai segnali ormonali per la crescita, interferire con questi segnali può rallentare la progressione del tumore.

Gli studi che esaminano la terapia anti-ormonale hanno scoperto che circa l’11% delle pazienti mostra una risposta tumorale obiettiva a questi trattamenti, mentre circa il 66% raggiunge il controllo della malattia^[12]. Sebbene gli effetti di riduzione del tumore siano meno drammatici rispetto alla chemioterapia, il tasso di controllo della malattia è effettivamente più alto.

Radioterapia per casi selezionati

La radioterapia non viene utilizzata di routine per i tumori a cellule della granulosa, ma può avere un ruolo in situazioni specifiche, in particolare per le pazienti con malattia ricorrente limitata alla pelvi. La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per danneggiare le cellule tumorali e impedire loro di crescere^[10].

Attualmente, i medici considerano la radioterapia un’opzione per le pazienti con malattia in stadio avanzato e per quelle con recidiva pelvica. Le risposte cliniche si verificano in circa la metà delle pazienti trattate con radioterapia per malattia ricorrente^[10]. Il trattamento viene tipicamente somministrato nell’arco di diverse settimane, con le pazienti che ricevono piccole dosi di radiazioni quotidianamente per ridurre al minimo i danni ai tessuti sani.

Cure di follow-up e monitoraggio a lungo termine

Dopo aver completato il trattamento iniziale, le pazienti entrano in una fase di sorveglianza che continua per il resto della loro vita. Questo monitoraggio a lungo termine è essenziale perché i tumori a cellule della granulosa hanno una tendenza ben documentata a recidivare anni o addirittura decenni dopo un trattamento apparentemente riuscito^[2]. Alcune pazienti sperimentano recidive 20 o 30 anni dopo la loro diagnosi iniziale, rendendo il follow-up a vita critico.

Le visite di follow-up regolari includono tipicamente esami fisici, in particolare esami pelvici per controllare i segni di recidiva. I medici monitorano anche i marcatori tumorali negli esami del sangue. Il marcatore più utile per i tumori a cellule della granulosa è l’inibina, un ormone prodotto da questi tumori^[1]. L’aumento dei livelli di inibina in qualcuno precedentemente trattato per tumore a cellule della granulosa può segnalare una recidiva prima che appaiano sintomi o che i tumori diventino visibili agli studi di imaging.

Studi clinici disponibili

Poiché i tumori a cellule della granulosa sono rari, rappresentando solo circa il 5% dei tumori ovarici, lo sviluppo di nuovi trattamenti è stato impegnativo^[1]. Attualmente è disponibile uno studio clinico che valuta una combinazione di farmaci per il trattamento di questa malattia.

Studio su abemaciclib e letrozolo

Questo studio clinico è focalizzato su due tipi di tumori ovarici rari: il carcinoma ovarico sieroso di basso grado e il tumore a cellule della granulosa di tipo adulto. Lo studio utilizza una combinazione di due farmaci: abemaciclib e letrozolo. L’abemaciclib è un tipo di farmaco che aiuta a bloccare alcune proteine necessarie per la crescita delle cellule tumorali, mentre il letrozolo è un farmaco che riduce i livelli di estrogeni, il che può aiutare a rallentare la crescita di determinati tipi di cellule tumorali.

Lo scopo dello studio è determinare l’efficacia della combinazione di abemaciclib e letrozolo nel trattamento di questi specifici tipi di tumore ovarico. I partecipanti allo studio assumeranno questi farmaci sotto forma di compresse. Lo studio prevede controlli regolari e monitoraggio per valutare la risposta al trattamento.

Per partecipare a questo studio, i pazienti devono soddisfare diversi criteri, tra cui avere una diagnosi confermata di carcinoma ovarico sieroso di basso grado o tumore a cellule della granulosa di tipo adulto con positività per i recettori degli estrogeni, avere almeno 18 anni di età, aver ricevuto almeno un ciclo di chemioterapia a base di platino per malattia avanzata o ricorrente, e avere una malattia misurabile mediante tecniche di imaging^[11].

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con una diagnosi di tumore a cellule della granulosa dell’ovaio influisce su molti aspetti dell’esistenza quotidiana di una persona, toccando le capacità fisiche, il benessere emotivo, le relazioni, la capacità lavorativa e le attività ricreative. L’impatto inizia ancora prima del trattamento e continua attraverso il recupero e il follow-up a lungo termine.

Fisicamente, i sintomi della malattia stessa possono interferire con le normali attività. Molte pazienti sperimentano dolore addominale o una sensazione di aumento delle dimensioni addominali a causa della massa tumorale o dell’accumulo di liquidi^[1]^[9]. Questo gonfiore e disagio possono rendere difficile mangiare normalmente, fare esercizio o indossare comodamente i vestiti abituali. Il sanguinamento anomalo che molte donne sperimentano, che siano mestruazioni irregolari o sanguinamento dopo la menopausa, può essere imprevedibile e abbondante, richiedendo costante preparazione e limitando la capacità di partecipare ad attività senza preoccupazione^[1].

Il peso emotivo e psicologico di questa diagnosi è sostanziale. Poiché i tumori a cellule della granulosa sono rari, molte pazienti si sentono isolate e faticano a trovare altre persone che comprendano la loro esperienza. La consapevolezza che la recidiva può verificarsi decenni dopo crea una forma unica di ansia che persiste molto tempo dopo il completamento del trattamento iniziale. Anche anni di assenza di malattia non forniscono lo stesso senso di chiusura che molti altri sopravvissuti al cancro sperimentano, poiché la possibilità di recidiva tardiva rimane per tutta la vita.

Le relazioni sociali e l’intimità possono essere influenzate in diversi modi. Il trattamento chirurgico spesso comporta la rimozione degli organi riproduttivi, il che può influire sulla funzione sessuale e sull’immagine corporea. Per le donne più giovani che non hanno completato la loro famiglia o che non sono ancora madri, la potenziale perdita della fertilità aggiunge un profondo dolore alla diagnosi di cancro.

⚠️ Importante

Molte pazienti con tumori a cellule della granulosa scoprono che connettersi con altre persone che hanno la stessa diagnosi aiuta a ridurre i sentimenti di isolamento. Le comunità online e i gruppi di supporto specifici per tumori ovarici rari possono fornire prezioso supporto emotivo, consigli pratici e la rassicurazione che deriva dal parlare con altre persone che comprendono veramente le sfide uniche di questa malattia.

Nonostante queste sfide, molte persone sviluppano strategie di coping efficaci. Mantenere una comunicazione aperta con i fornitori di assistenza sanitaria riguardo ai sintomi e alle preoccupazioni aiuta ad affrontare i problemi precocemente. Costruire una solida rete di supporto di familiari, amici e potenzialmente altre pazienti crea una base emotiva. Alcune trovano che tenere un diario, meditare o ricevere consulenza aiuti a gestire l’ansia associata alla possibilità di recidiva.

FAQ

I tumori a cellule della granulosa possono influenzare la fertilità?

Sì, i tumori a cellule della granulosa possono causare infertilità come una delle potenziali complicazioni se lasciati non trattati. Tuttavia, per le donne in età riproduttiva che sono diagnosticate con malattia in fase precoce, può essere possibile un intervento chirurgico conservativo della fertilità, che comporta la rimozione solo dell’ovaio interessato preservando l’utero e l’altro ovaio per mantenere la possibilità di futura gravidanza.

In che modo un tumore a cellule della granulosa è diverso dal comune cancro ovarico?

I tumori a cellule della granulosa sono tumori dei cordoni sessuali e dello stroma che derivano dai tessuti di supporto dell’ovaio e producono ormoni, mentre i tumori ovarici più comuni sono tumori epiteliali che derivano dalle cellule superficiali dell’ovaio. I tumori a cellule della granulosa tipicamente crescono più lentamente, sono di solito diagnosticati prima, producono sintomi evidenti a causa della produzione di ormoni e generalmente hanno una prognosi migliore rispetto ai comuni tumori ovarici epiteliali.

Quali esami del sangue possono rilevare i tumori a cellule della granulosa?

L’esame del sangue più utile per i tumori a cellule della granulosa misura l’inibina, un ormone prodotto da questi tumori. I medici possono anche testare altri marcatori tra cui CA125 e ormone anti-mülleriano (AMH). Questi marcatori tumorali possono aiutare con la diagnosi e sono particolarmente preziosi per monitorare le pazienti durante il follow-up per rilevare la recidiva.

Perché i tumori a cellule della granulosa ritornano così tanti anni dopo?

I tumori a cellule della granulosa hanno un decorso indolente e una lunga storia naturale, il che significa che crescono molto lentamente. La malattia microscopica può rimanere dormiente nel corpo per molti anni prima di iniziare a crescere di nuovo. Questo comportamento biologico non è completamente compreso, ma è una delle caratteristiche distintive di questi tumori che rende essenziale il follow-up per tutta la vita.

La chemioterapia è sempre necessaria dopo l’intervento chirurgico per i tumori a cellule della granulosa?

No, la chemioterapia non è sempre necessaria. Per molte pazienti con malattia in fase precoce (stadio I), la sola chirurgia può essere un trattamento sufficiente. La chemioterapia è tipicamente raccomandata per pazienti con stadi più avanzati della malattia, quelle con tumori di tipo giovanile allo stadio IC o superiore, quelle con tumori di tipo adulto allo stadio IC2 o superiore, o per malattia recidivante.

🎯 Punti chiave

• I tumori a cellule della granulosa rappresentano solo il 5% dei tumori ovarici ma rappresentano il 70% dei tumori dei cordoni sessuali e dello stroma, rendendoli i più comuni in questa categoria rara.
• Tra il 78-91% delle pazienti viene diagnosticato allo stadio I quando il cancro è ancora confinato all’ovaio, in gran parte perché la produzione di ormoni causa sintomi precoci.
• Una singola mutazione genetica nel gene FOXL2 si trova nel 97% dei casi di tipo adulto, rappresentando una delle firme genetiche più coerenti nel cancro.
• La pubertà precoce nelle bambine può essere un segnale di avvertimento di un tumore a cellule della granulosa giovanile che produce estrogeni in eccesso.
• Il sanguinamento postmenopausale dovrebbe sempre essere valutato poiché può indicare un tumore che produce ormoni o altre condizioni gravi.
• Questi tumori possono recidivare più di 30 anni dopo il trattamento iniziale, richiedendo una sorveglianza medica per tutta la vita.
• L’intervento chirurgico è il trattamento primario e opzioni conservative della fertilità possono essere disponibili per donne più giovani con malattia in fase precoce.
• Le comunità di pazienti sono diventate partner preziosi nella ricerca, con gruppi di sopravvissute che contribuiscono dati del mondo reale e campioni di tumore per far avanzare la comprensione scientifica.