Il recettore del fattore di crescita epidermico umano negativo (HER2-negativo) è una classificazione utilizzata nella diagnosi del cancro al seno che aiuta i medici a comprendere la biologia del tumore e a scegliere l’approccio terapeutico più appropriato. Capire se un cancro al seno è HER2-negativo o HER2-positivo è fondamentale per determinare quali terapie funzioneranno meglio per ciascun paziente.

Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica

Quando si sospetta o viene diagnosticato un cancro al seno, il test per determinare lo stato HER2—ovvero se le cellule tumorali hanno troppe proteine del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano—è una parte standard ed essenziale del processo diagnostico. Ogni persona con diagnosi di cancro al seno dovrebbe sottoporsi al test HER2, poiché questa informazione influenza direttamente le decisioni terapeutiche e aiuta a prevedere come potrebbe comportarsi il tumore.^[1][11]

Il recettore HER2 è una proteina che si trova sulla superficie delle cellule mammarie e normalmente aiuta a controllare come le cellule crescono, si dividono e si riparano. Nel tessuto sano, questo processo funziona in modo fluido. Tuttavia, in alcuni tumori al seno, il gene HER2 funziona in modo anomalo e crea troppe copie di se stesso. Questo porta a una sovrapproduzione di proteine HER2, che fa crescere e diffondere le cellule tumorali in modo più aggressivo. Quando un cancro al seno non presenta questa sovrapproduzione di proteine HER2, viene chiamato HER2-negativo.^[2][14]

La maggior parte dei tumori al seno rientra nella categoria HER2-negativo. Infatti, circa quattro tumori al seno su cinque non hanno proteine HER2 extra, rendendo il cancro al seno HER2-negativo la forma più comune della malattia. Questa classificazione è molto importante perché i tumori HER2-negativi hanno tipicamente una prognosi migliore rispetto a quelli HER2-positivi, poiché tendono a essere meno aggressivi. Tuttavia, conoscere lo stato HER2 è solo un pezzo del puzzle—i medici esaminano anche altre caratteristiche del tumore per costruire un quadro completo.^[14][19]

Il test per lo stato HER2 diventa particolarmente importante quando si decide sulle opzioni terapeutiche. Alcune terapie mirate funzionano specificamente contro i tumori con alti livelli di proteine HER2. Se un tumore è HER2-negativo, questi particolari trattamenti non saranno efficaci e i medici raccomanderanno approcci terapeutici diversi. Questo è il motivo per cui un test accurato è così critico—impedisce ai pazienti di ricevere trattamenti che non li aiuteranno e garantisce che ricevano terapie che hanno maggiori probabilità di funzionare.^[14]

Metodi diagnostici: Approcci di test classici

Determinare se un cancro al seno è HER2-negativo richiede test di laboratorio su un campione del tessuto tumorale. I medici non possono stabilire lo stato HER2 solo con l’esame fisico, poiché i tumori al seno HER2-negativi e HER2-positivi causano gli stessi sintomi. Il campione di tessuto necessario per il test viene ottenuto tramite una biopsia—una procedura in cui viene rimosso un piccolo pezzo di tessuto usando un ago o durante un intervento chirurgico—oppure dal tessuto prelevato durante la rimozione chirurgica del tumore.^[14][18]

Una volta che il campione di tessuto arriva in laboratorio, vengono eseguiti test specializzati per misurare la quantità di proteina HER2 presente nelle cellule tumorali o per contare quante copie del gene HER2 esistono. Sono disponibili diversi metodi di test, ma due sono i più comunemente utilizzati: il test IHC e il test FISH. Ognuno fornisce diversi tipi di informazioni sullo stato HER2, e talvolta sono necessari entrambi i test per ottenere una risposta chiara.^[18]

Il test IHC

Il test IHC, che sta per ImmunoIstoChimica, è spesso il primo test eseguito. Questo test utilizza coloranti chimici speciali che si attaccano e colorano le proteine HER2 sulla superficie delle cellule tumorali. La quantità di colorazione viene quindi misurata e riceve un punteggio da 0 a 3+. Questo punteggio riflette quanta proteina HER2 è presente nel campione di tessuto.^[18]

Quando i risultati del test IHC risultano 0 o 1+, il tumore è considerato HER2-negativo. Questi punteggi significano che è stata trovata molto poca o nessuna proteina HER2 extra. Un punteggio di 2+ è chiamato borderline o equivoco, il che significa che il risultato non è chiaro. In questi casi, solitamente viene eseguito un test FISH aggiuntivo per ottenere una risposta definitiva. Solo quando il punteggio raggiunge 3+ il tumore viene classificato come HER2-positivo, indicando alti livelli di proteina HER2 sulla superficie cellulare.^[18]

Il test FISH

Il test FISH, abbreviazione di Ibridazione Fluorescente In Situ, funziona in modo diverso dal test IHC. Invece di misurare le proteine HER2 sulla superficie cellulare, il test FISH guarda direttamente ai geni HER2 all’interno del nucleo cellulare. Utilizza etichette fluorescenti speciali che si attaccano ai geni HER2 stessi, rendendoli visibili al microscopio. Il tecnico di laboratorio può quindi contare quante copie del gene HER2 sono presenti in ogni cellula.^[18]

Se il test FISH mostra un numero normale di copie del gene HER2, il tumore viene classificato come HER2-negativo. Se il test rivela molte copie extra del gene, il tumore è HER2-positivo. Il test FISH è particolarmente utile quando i risultati IHC sono borderline, poiché fornisce una misurazione più diretta dell’anomalia genetica che guida la sovrapproduzione di HER2.^[18]

Comprendere HER2-basso e HER2-ultrabasso

Sviluppi recenti nei test hanno rivelato che la semplice divisione tra HER2-negativo e HER2-positivo potrebbe non raccontare l’intera storia. Molti tumori che sono tecnicamente classificati come HER2-negativi hanno in realtà piccole quantità di proteina HER2 sulle loro cellule—semplicemente non abbastanza per essere chiamati HER2-positivi. I medici ora a volte si riferiscono a questi tumori come HER2-basso o HER2-ultrabasso. Questa distinzione sta diventando sempre più importante man mano che vengono sviluppati nuovi trattamenti che potrebbero funzionare per i pazienti con questi livelli intermedi di espressione HER2.^[18]

Il quadro completo: Combinare lo stato HER2 con il test dei recettori ormonali

Il test HER2 viene quasi sempre eseguito insieme al test per i recettori ormonali. I recettori ormonali includono i recettori degli estrogeni (ER) e i recettori del progesterone (PR), che sono proteine che rispondono agli ormoni nel sangue. Quando le cellule del cancro al seno hanno questi recettori, il tumore può essere alimentato da ormoni come gli estrogeni o il progesterone. Il test per i recettori ormonali aiuta i medici a comprendere la biologia completa del tumore.^[14][19]

I medici descrivono spesso il cancro al seno combinando lo stato HER2 con lo stato dei recettori ormonali. Un tumore HER2-negativo può essere positivo per i recettori ormonali (HR+/HER2-) o negativo per i recettori ormonali (HR-/HER2-). Il tipo più comune è HR+/HER2-, che rappresenta quasi il 70% di tutti i tumori al seno. Quando un tumore è negativo sia per HER2 che per entrambi i tipi di recettori ormonali, viene chiamato cancro al seno triplo negativo, che costituisce circa il 10-15% dei casi.^[7][14][19]

Questa informazione combinata—stato HER2 più stato dei recettori ormonali—dice molto ai medici su come il tumore è probabile che si comporti e quali trattamenti hanno maggiori probabilità di essere efficaci. Ad esempio, i tumori HR+/HER2- rispondono spesso bene alle terapie ormonali, mentre i tumori triplo negativi richiedono approcci terapeutici completamente diversi. Ogni combinazione crea un profilo unico che guida la pianificazione del trattamento personalizzato.^[7][8]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando i pazienti vengono considerati per la partecipazione a studi clinici che studiano nuovi trattamenti per il cancro al seno, i test diagnostici approfonditi e accurati diventano ancora più importanti. Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. Questi studi hanno requisiti di ammissibilità rigorosi, e la conferma dello stato HER2 è tipicamente uno dei criteri più fondamentali per l’arruolamento.^[7]

Per gli studi clinici che si concentrano sul cancro al seno HER2-negativo, i potenziali partecipanti devono avere documentazione del loro stato HER2 attraverso metodi di test standardizzati. Questo di solito significa avere risultati sia dal test IHC che talvolta dal test FISH eseguiti secondo le linee guida di laboratorio stabilite. Il test deve essere fatto presso un laboratorio certificato per garantire l’accuratezza e l’affidabilità dei risultati.^[7]

Oltre al test HER2, gli studi clinici richiedono spesso test completi dello stato dei recettori ormonali. Per gli studi che prendono di mira specificamente il cancro al seno HR+/HER2-—il sottotipo più comune—i pazienti devono avere documentazione comprovante che il loro tumore è positivo per i recettori degli estrogeni o del progesterone ma negativo per HER2. Questo garantisce che il trattamento sperimentale in studio venga testato nella popolazione di pazienti giusta, dove è più probabile che mostri benefici.^[7][8]

Alcuni studi clinici stanno ora indagando trattamenti per la categoria di cancro al seno HER2-basso di recente riconoscimento. Per questi studi, potrebbe essere richiesto un test più preciso per distinguere tra tumori veramente HER2-negativi e quelli con bassi livelli di espressione HER2. Questo potrebbe comportare test ripetuti o metodi di test specializzati aggiuntivi per categorizzare accuratamente il tumore e determinare se un paziente è idoneo per questi studi specifici.^[18]

Oltre ai test HER2 e dei recettori ormonali, gli studi clinici possono richiedere procedure diagnostiche aggiuntive per stabilire lo stato di salute di base e garantire la sicurezza del paziente. Questi possono includere test di imaging come TAC o risonanza magnetica per determinare l’estensione della diffusione del tumore, esami del sangue per valutare la salute generale e la funzione degli organi, e biopsie per raccogliere tessuto fresco per analisi più dettagliate. Alcuni studi stanno anche indagando marcatori genetici all’interno dei tumori, il che richiede test molecolari specializzati su campioni tumorali.^[7]

Per i pazienti con cancro al seno metastatico HR+/HER2-—tumore che si è diffuso ad altre parti del corpo—gli studi clinici testano spesso combinazioni di trattamenti. Questi potrebbero includere terapie endocrine combinate con agenti mirati o nuove classi di farmaci. La qualificazione per tali studi richiede tipicamente non solo la conferma dello stato HER2-negativo e recettori ormonali positivi, ma anche la documentazione della progressione della malattia o della resistenza alle terapie precedenti. Questo garantisce che i trattamenti sperimentali vengano testati nei pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente da approcci innovativi.^[8][10]