La mastocitosi sistemica è una rara malattia del sangue in cui mastociti anomali—un tipo di globuli bianchi—si accumulano in vari organi del corpo. Queste cellule, che normalmente ci proteggono dalle minacce, si moltiplicano invece in modo incontrollato e rilasciano sostanze che scatenano sintomi simili ad allergie, colpendo la pelle, il sistema digestivo, le ossa e altri organi. Sebbene non esista una cura, le terapie moderne mirano a controllare i sintomi, prevenire le complicanze e migliorare la qualità della vita di chi convive con questa condizione difficile.

Come affrontare una malattia rara del sistema immunitario

La gestione della mastocitosi sistemica comporta l’affrontare due problemi fondamentali: ridurre i sintomi causati dalle sostanze chimiche rilasciate dai mastociti anomali e, nei casi più gravi, controllare l’eccessivo accumulo di queste cellule negli organi vitali. L’approccio terapeutico dipende in larga misura dal tipo specifico di mastocitosi sistemica che una persona ha, così come dalla gravità con cui i sintomi influenzano la vita quotidiana e la salute generale.^[1][2]

I medici tipicamente classificano la mastocitosi sistemica in diversi sottotipi che vanno da forme lievi a gravi. La mastocitosi sistemica indolente, la forma più comune, di solito causa sintomi gestibili che si sviluppano gradualmente nel corso degli anni. Le forme più aggressive comportano danni agli organi e possono progredire più rapidamente. Poiché ogni persona sperimenta la condizione in modo diverso, i piani terapeutici devono essere altamente personalizzati, tenendo conto non solo del sottotipo della malattia ma anche dei modelli sintomatici specifici e dello stato di salute complessivo.^[9][14]

Le società mediche hanno sviluppato linee guida cliniche per aiutare i medici a scegliere le terapie appropriate. Queste linee guida riconoscono che i trattamenti standard approvati per l’uso a lungo termine costituiscono la base della cura per la maggior parte dei pazienti, mentre la ricerca in corso su nuovi farmaci offre speranza per chi presenta casi più complessi. Gli studi clinici che testano terapie innovative continuano ad espandere le opzioni di trattamento, in particolare per le forme avanzate della malattia dove gli approcci tradizionali potrebbero non fornire un controllo adeguato.^[4][15]

Approcci standard per il controllo dei sintomi

Il fondamento del trattamento per la maggior parte delle persone con mastocitosi sistemica si concentra sul prevenire che i mastociti rilascino le loro sostanze chimiche problematiche e sul bloccare gli effetti delle sostanze che vengono effettivamente rilasciate. Gli antistaminici rappresentano la prima linea di difesa. Questi farmaci funzionano bloccando l’istamina, la principale sostanza chimica responsabile di molti sintomi tra cui prurito, rossore e orticaria. I medici spesso prescrivono sia antistaminici H1 (che colpiscono principalmente la pelle) sia antistaminici H2 (che aiutano particolarmente con i sintomi dello stomaco). Alcuni pazienti assumono antistaminici non sedativi durante il giorno e quelli sedativi prima di dormire per garantire un controllo dei sintomi 24 ore su 24.^[7][11][13]

Quando i sintomi cutanei persistono nonostante gli antistaminici, i medici possono aggiungere una crema steroidea molto potente applicata direttamente sulle aree colpite. Questo trattamento riduce il numero di mastociti nella pelle che possono rilasciare istamina e scatenare infiammazione. Tuttavia, le creme steroidee devono essere usate con attenzione e per periodi limitati perché l’uso prolungato può assottigliare la pelle, causare smagliature o portare a lividi facili. I pazienti dovrebbero applicare la crema solo sulle lesioni piuttosto che su ampie aree di pelle normale per ridurre al minimo questi rischi.^[11]

Per i problemi digestivi come dolore di stomaco, diarrea e bruciore di stomaco, esistono diverse opzioni di farmaci. Gli antagonisti dei recettori H2 aiutano bloccando gli effetti dell’istamina nello stomaco, che normalmente stimola la produzione di acido che può danneggiare il rivestimento dello stomaco. Molti medici ora preferiscono gli inibitori della pompa protonica, che riducono più potentemente l’acidità gastrica. Un farmaco chiamato sodio cromoglicato (noto anche come cromoglicato disodico) agisce come stabilizzatore dei mastociti, il che significa che impedisce ai mastociti di rilasciare le loro sostanze chimiche in primo luogo. Questo può essere particolarmente utile per il dolore addominale e la diarrea, anche se potrebbe non funzionare bene per tutti i pazienti poiché non viene assorbito efficacemente dall’intestino.^[11][13][15]

Quando il coinvolgimento osseo causa osteoporosi o dolore osseo, i bifosfonati diventano importanti. Questi farmaci rallentano la distruzione ossea permettendo allo stesso tempo alla nuova formazione ossea di continuare, il che migliora la densità e la forza delle ossa. I pazienti possono anche ricevere integratori di calcio poiché il calcio è essenziale per la salute delle ossa. Il dolore osseo che non risponde ad altri trattamenti potrebbe richiedere brevi cicli di corticosteroidi per via orale, anche se i medici cercano di limitare l’uso di steroidi perché il trattamento a lungo termine può causare aumento di peso, cambiamenti di umore, ritenzione di liquidi e altri effetti collaterali.^[11][13]

Gli antagonisti dei leucotrieni come zafirlukast e montelukast, farmaci tipicamente usati per l’asma, a volte aiutano i pazienti con mastocitosi sistemica. Questi farmaci bloccano gli effetti dei leucotrieni, un altro gruppo di sostanze chimiche rilasciate dai mastociti. Per il prurito grave che non risponde ad altri trattamenti, i medici possono provare la terapia con psoralene più ultravioletti A (PUVA). Questo comporta l’assunzione di un farmaco chiamato psoralene che rende la pelle più sensibile alla luce, seguito da un’esposizione controllata a lunghezze d’onda ultraviolette A. Il trattamento può alleviare temporaneamente il prurito e far sbiadire le lesioni cutanee, anche se i pazienti possono ricevere solo un numero limitato di sessioni nel corso della loro vita a causa del rischio di cancro della pelle a lungo termine.^[11][13]

Un’opzione emergente per i pazienti con anafilassi ricorrente nonostante una terapia preventiva ottimale è l’omalizumab, un farmaco che impedisce all’immunoglobulina E (IgE) di attaccarsi ai mastociti. Alcuni pazienti hanno sperimentato una ridotta frequenza di episodi di anafilassi con questo trattamento, anche se non è approvato specificamente per la mastocitosi ed è considerato un uso “off-label”. I pazienti devono comunque portare con sé l’adrenalina anche durante l’assunzione di omalizumab. La durata dei trattamenti standard varia ampiamente—alcuni farmaci potrebbero essere necessari per alcune settimane per affrontare i sintomi acuti, mentre altri continuano indefinitamente per mantenere il controllo dei sintomi.^[13][15]

Terapie avanzate per la malattia aggressiva

Quando la mastocitosi sistemica causa danni agli organi o quando i sintomi non possono essere controllati con farmaci standard, i medici considerano i trattamenti citoriduttivi—terapie progettate per ridurre il numero di mastociti anomali in tutto il corpo. Questi approcci sono particolarmente importanti per la mastocitosi sistemica aggressiva, la mastocitosi sistemica con disturbo ematologico associato e la leucemia mastocitaria.^[9][15]

La svolta nel trattamento della mastocitosi sistemica è arrivata con la comprensione che la maggior parte dei casi coinvolge una specifica mutazione genetica chiamata KIT D816V. Questa mutazione si verifica in circa il 95% dei pazienti e fa sì che un recettore proteico rimanga permanentemente “acceso”, portando a una crescita e attivazione incontrollata dei mastociti. Riconoscere questo meccanismo ha aperto la strada allo sviluppo di terapie mirate che bloccano specificamente questa segnalazione anomala.^[3][5][6]

L’interferone alfa, originariamente sviluppato per trattare il cancro, ha mostrato efficacia in alcuni casi di mastocitosi aggressiva. Sebbene i ricercatori non comprendano completamente il motivo per cui funziona, il farmaco sembra ridurre la produzione di mastociti nel midollo osseo. I pazienti ricevono l’interferone alfa tramite iniezione. Quando iniziano il trattamento, molte persone sperimentano sintomi simil-influenzali tra cui brividi, febbre e dolori articolari, anche se questi effetti tipicamente migliorano man mano che il corpo si adatta al farmaco.^[11][13]

Trattamenti innovativi nella ricerca clinica

Gli studi clinici che testano nuovi farmaci rappresentano una frontiera cruciale nel trattamento della mastocitosi sistemica, in particolare per i pazienti con forme avanzate della malattia dove le opzioni convenzionali forniscono benefici limitati. Comprendere in quale fase si trova uno studio aiuta i pazienti e i medici a valutare i potenziali trattamenti. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza e determinano il dosaggio appropriato in piccoli gruppi di pazienti. Gli studi di Fase II si espandono a gruppi più grandi per valutare se il trattamento funziona effettivamente e continua a essere sicuro. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con le attuali terapie standard in grandi popolazioni di pazienti per determinare se la nuova opzione offre risultati superiori.^[15]

Lo sviluppo di inibitori della tirosina chinasi che mirano specificamente alla mutazione KIT ha trasformato la cura della mastocitosi sistemica avanzata. L’imatinib mesilato è stato il primo farmaco approvato per il trattamento della mastocitosi sistemica, ma funziona solo per la piccola percentuale di pazienti che non hanno la mutazione KIT D816V o che hanno KIT di tipo selvaggio (normale). Sfortunatamente, questo farmaco è inefficace contro la mutazione D816V che la maggior parte dei pazienti porta. Altri inibitori della tirosina chinasi come dasatinib e nilotinib si sono dimostrati anch’essi inefficaci per i pazienti tipici con mastocitosi.^[11][13][15]

Il midostaurin ha rappresentato un importante progresso perché può inibire sia il KIT di tipo selvaggio sia il recettore mutante KIT D816V. Questo farmaco ha ricevuto l’approvazione per il trattamento della mastocitosi sistemica avanzata sulla base di studi clinici che mostrano che poteva ridurre il carico di mastociti e migliorare i sintomi nei pazienti con malattia aggressiva. Il midostaurin funziona bloccando multiple chinasi coinvolte nei percorsi di crescita e sopravvivenza cellulare. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che i pazienti trattati con midostaurin hanno sperimentato miglioramenti nella funzione degli organi, riduzione del carico sintomatico e migliore qualità della vita rispetto alla situazione iniziale. Il farmaco viene assunto per via orale due volte al giorno, e gli effetti collaterali comuni includono nausea, vomito, diarrea e bassi conteggi di cellule del sangue che richiedono monitoraggio.^[13][15]

Un agente più recente chiamato avapritinib è un inibitore altamente selettivo progettato specificamente per colpire la mutazione KIT D816V. Poiché è più selettivo per il recettore mutante, i ricercatori speravano che potesse causare meno effetti collaterali rispetto agli inibitori meno selettivi. Gli studi clinici di avapritinib nella mastocitosi sistemica avanzata hanno mostrato risultati promettenti, con pazienti che hanno sperimentato riduzioni significative nel carico di mastociti e miglioramenti nei sintomi. Il farmaco ha ricevuto l’approvazione per il trattamento della mastocitosi sistemica avanzata. L’avapritinib viene assunto una volta al giorno come compressa orale. Gli effetti collaterali osservati negli studi includevano effetti cognitivi (come problemi di memoria o attenzione), gonfiore, cambiamenti nel colore dei capelli, sintomi gastrointestinali e bassi conteggi di cellule del sangue.^[15]

La cladribina, un tipo di farmaco chiamato analogo delle purine, offre un altro approccio. Originariamente sviluppata per altri disturbi del sangue, la cladribina mostra un’attività significativa contro certi globuli bianchi. Gli scienziati credono che possa funzionare nella mastocitosi perché i mastociti potrebbero condividere una cellula antenata comune con i monociti, che la cladribina colpisce efficacemente. L’esperienza clinica con la cladribina ha mostrato risposte variabili ma a volte sostanziali nei pazienti con mastocitosi sistemica avanzata. Il farmaco viene somministrato come infusione endovenosa per diversi giorni, tipicamente per uno o più cicli. La durata della risposta varia tra i pazienti, con alcuni che sperimentano benefici prolungati mentre altri alla fine necessitano di trattamento aggiuntivo.^[15]

Per i casi più gravi di mastocitosi sistemica aggressiva o leucemia mastocitaria, in particolare nei pazienti più giovani con buona salute generale, i medici possono considerare il trapianto di cellule staminali allogeniche. Questa procedura intensiva comporta la sostituzione del midollo osseo del paziente con cellule staminali sane da un donatore dopo che la chemioterapia ad alte dosi distrugge i mastociti anomali. Sebbene offra potenzialmente l’unica opzione curativa per la malattia avanzata, il trapianto di cellule staminali comporta rischi significativi tra cui rigetto del trapianto, malattia da trapianto contro ospite (dove le cellule del donatore attaccano il corpo del paziente), infezioni e complicanze correlate al trattamento. La decisione di procedere richiede un’attenta valutazione da parte di un team multidisciplinare e una discussione approfondita con i pazienti sui potenziali benefici rispetto ai rischi.^[15]

La ricerca in corso continua a esplorare meccanismi aggiuntivi che potrebbero essere presi di mira nella mastocitosi sistemica. Gli scienziati stanno studiando come i mastociti interagiscono con l’ambiente circostante, esaminando cambiamenti genetici aggiuntivi oltre le mutazioni KIT che potrebbero contribuire al comportamento della malattia, e sviluppando terapie che potrebbero prevenire danni agli organi anche quando i numeri di mastociti rimangono elevati. Anche approcci combinati che utilizzano più agenti contemporaneamente sono sotto indagine, con l’obiettivo di ottenere risposte più complete e durature rispetto a quelle fornite da singoli agenti.^[15]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia antistaminica
  • Antistaminici H1 per controllare prurito, arrossamento e orticaria che colpiscono la pelle
  • Antistaminici H2 per ridurre l’acidità gastrica e aiutare con i sintomi gastrointestinali
  • Antistaminici non sedativi per uso diurno e sedativi per la notte
  • Costituisce l’approccio terapeutico primario per sintomi da lievi a moderati
• Stabilizzatori dei mastociti
  • Il sodio cromoglicato impedisce ai mastociti di rilasciare sostanze chimiche
  • Particolarmente utile per dolore addominale, diarrea e sintomi gastrointestinali
  • Può migliorare i sintomi cognitivi in alcuni pazienti
• Trattamenti corticosteroidei
  • Creme steroidee topiche per le lesioni cutanee quando gli antistaminici non sono sufficienti
  • Brevi cicli di steroidi orali per sintomi gravi o dolore osseo
  • Utilizzati per controllare il malassorbimento e prevenire l’anafilassi in casi selezionati
  • Uso a lungo termine limitato a causa dei potenziali effetti collaterali
• Farmaci per la protezione ossea
  • Bifosfonati per rallentare la distruzione ossea e migliorare la densità ossea
  • Integratori di calcio per supportare la salute delle ossa
  • Trattamento per l’osteoporosi causata dall’accumulo di mastociti nelle ossa
• Inibitori della tirosina chinasi
  • Imatinib per pazienti senza la mutazione KIT D816V
  • Midostaurin per la mastocitosi sistemica avanzata con attività contro KIT D816V
  • Avapritinib come inibitore selettivo di KIT D816V per malattia avanzata
  • Assunti per via orale con monitoraggio regolare degli effetti collaterali e dei conteggi ematici
• Agenti citoriduttivi
  • Interferone alfa per ridurre la produzione di mastociti nel midollo osseo
  • Cladribina, un analogo delle purine che mostra attività nei casi avanzati
  • Riservati ai pazienti con danno d’organo o controllo sintomatico inadeguato
• Interventi di emergenza
  • Autoiniettori di adrenalina per il trattamento di reazioni allergiche gravi e anafilassi
  • Tutti i pazienti dovrebbero portare con sé e sapere come usare l’adrenalina di emergenza
  • Addestramento dei familiari nel riconoscere e rispondere all’anafilassi