Il cancro della mammella HER2-negativo rappresenta la maggioranza dei casi di tumore al seno, rappresentando circa l’80% delle diagnosi. Comprendere come questa forma di cancro risponde al trattamento e quali nuove terapie sono in fase di studio può aiutare i pazienti e le loro famiglie ad affrontare il percorso con maggiore fiducia e chiarezza.

Obiettivi e Approcci al Trattamento

Quando qualcuno riceve una diagnosi di cancro della mammella HER2-negativo, l’obiettivo principale del trattamento è controllare la malattia, migliorare la qualità della vita e prevenire la diffusione del cancro. Il piano terapeutico dipende fortemente dalle caratteristiche specifiche delle cellule tumorali, dallo stadio della malattia al momento della scoperta e dalle condizioni generali di salute del singolo paziente. Alcuni pazienti potrebbero aver bisogno di un trattamento per rimuovere completamente il cancro, mentre altri potrebbero concentrarsi sulla gestione dei sintomi e sul rallentamento della progressione della malattia.^[1]

Il cancro della mammella HER2-negativo è un tipo in cui le cellule tumorali non presentano alti livelli di una proteina chiamata recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano, o HER2 in breve. Questa proteina normalmente aiuta le cellule del seno a crescere e ripararsi. Quando ce n’è troppa, il cancro può diventare più aggressivo. Ma nei casi HER2-negativi, questa proteina non sta guidando la crescita del cancro, quindi i trattamenti che prendono di mira HER2 non saranno efficaci.^[2]

È importante capire che il cancro della mammella HER2-negativo non è solo una malattia. In realtà include due sottotipi principali. Il tipo più comune è positivo ai recettori ormonali (HR+/HER2-), che costituisce circa il 70% di tutti i tumori al seno. In questo tipo, gli ormoni come gli estrogeni o il progesterone alimentano la crescita del cancro. Il secondo tipo è chiamato cancro della mammella triplo-negativo (HR-/HER2-), che rappresenta circa l’11% dei casi. Questa forma non risponde agli ormoni o a HER2, rendendola più difficile da trattare perché non ha questi bersagli specifici.^[1]

Le società mediche hanno sviluppato linee guida terapeutiche standard basate su anni di ricerca ed esperienza clinica. Queste linee guida aiutano i medici a scegliere le migliori terapie comprovate per la situazione di ciascun paziente. Allo stesso tempo, i ricercatori lavorano costantemente su nuovi trattamenti attraverso studi clinici, che sono studi attentamente progettati che testano terapie promettenti prima che diventino ampiamente disponibili. I pazienti potrebbero avere l’opportunità di partecipare a questi studi, ottenendo accesso a trattamenti innovativi mentre contribuiscono al progresso medico.^[4]

Opzioni di Trattamento Standard

Il trattamento standard per il cancro della mammella HER2-negativo coinvolge tipicamente una combinazione di approcci, personalizzati in base al fatto che il cancro sia positivo ai recettori ormonali o triplo-negativo. Per la maggior parte dei pazienti con malattia positiva ai recettori ormonali, i medici iniziano con la terapia ormonale perché tende ad avere meno effetti collaterali gravi rispetto alla chemioterapia e può efficacemente rallentare o fermare la crescita del cancro.^[11]

La terapia ormonale funziona bloccando gli effetti degli estrogeni e del progesterone sulle cellule tumorali o abbassando la produzione di questi ormoni nel corpo. Vengono comunemente utilizzati diversi tipi di farmaci per la terapia ormonale. Gli inibitori dell’aromatasi come anastrozolo (Arimidex), exemestane (Aromasin) e letrozolo (Femara) riducono i livelli di estrogeni nel corpo, particolarmente nelle donne che hanno attraversato la menopausa. Un altro farmaco chiamato fulvestrant (Faslodex) funziona in modo diverso distruggendo i recettori degli estrogeni sulle cellule tumorali. Il tamoxifene è un’altra importante terapia ormonale che blocca gli estrogeni dall’attaccarsi alle cellule tumorali. Questi farmaci possono essere assunti sotto forma di pillole o somministrati tramite iniezioni, rendendoli relativamente comodi per l’uso a lungo termine.^[11]

La chemioterapia rimane un’importante opzione di trattamento, specialmente per il cancro della mammella triplo-negativo e per alcuni casi di malattia positiva ai recettori ormonali in cui il cancro è più aggressivo o non ha risposto bene alla terapia ormonale. La chemioterapia utilizza farmaci potenti per uccidere le cellule tumorali che si dividono rapidamente in tutto il corpo. I medici possono utilizzare diversi tipi di farmaci chemioterapici, da soli o in combinazioni. Le categorie comuni includono i taxani e le antracicline, che funzionano interferendo con la capacità delle cellule tumorali di dividersi e moltiplicarsi.^[11]

La chemioterapia viene solitamente somministrata in cicli, con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo per consentire al corpo di recuperare. Ogni ciclo dura tipicamente da due a tre settimane. Sebbene la chemioterapia possa essere molto efficace nel distruggere le cellule tumorali, colpisce anche le cellule sane che si dividono rapidamente, portando a effetti collaterali. I pazienti possono sperimentare affaticamento, nausea, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni e cambiamenti nell’appetito. Tuttavia, i medici hanno a disposizione molti farmaci di supporto per aiutare a gestire questi effetti collaterali e mantenere la qualità della vita durante il trattamento.^[11]

La chirurgia è spesso parte del piano di trattamento, in particolare per la malattia in stadio precoce. I medici possono eseguire una lumpectomia, che rimuove solo il tumore e una piccola quantità di tessuto circostante, o una mastectomia, che rimuove l’intera mammella. La scelta dipende dalle dimensioni e dalla posizione del tumore, dalla preferenza del paziente e da altri fattori. In molti casi, la chirurgia viene combinata con la radioterapia per garantire che eventuali cellule tumorali rimanenti nell’area vengano distrutte.^[4]

La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per uccidere le cellule tumorali in un’area specifica. Viene comunemente utilizzata dopo la chirurgia per ridurre il rischio che il cancro ritorni nel seno o nei linfonodi vicini. Il trattamento coinvolge tipicamente sedute quotidiane per diverse settimane, con ogni seduta che dura solo pochi minuti. Sebbene la radioterapia sia generalmente ben tollerata, può causare cambiamenti della pelle nell’area trattata, simili a una scottatura solare, e può portare ad affaticamento.^[4]

La terapia mirata rappresenta un approccio più preciso che si concentra su molecole specifiche coinvolte nella crescita del cancro. Per il cancro della mammella HER2-negativo, sono disponibili alcune terapie mirate. Gli inibitori PARP come olaparib (Lynparza) e talazoparib (Talzenna) vengono utilizzati per i pazienti che hanno mutazioni ereditarie nei geni BRCA1 o BRCA2. Questi farmaci impediscono alle cellule tumorali di riparare il loro DNA danneggiato, causando la morte delle cellule. Gli inibitori PARP hanno mostrato particolare promessa nel trattamento sia del cancro della mammella positivo ai recettori ormonali che triplo-negativo nei pazienti con mutazioni BRCA.^[11]

Un’altra terapia mirata chiamata capivasertib (Truqap) blocca una via proteica chiamata AKT, che aiuta le cellule tumorali a sopravvivere e crescere. Questo farmaco viene utilizzato in combinazione con la terapia ormonale per i pazienti il cui cancro ha caratteristiche genetiche specifiche. La durata del trattamento standard varia ampiamente. Alcuni pazienti possono completare il trattamento entro diversi mesi, mentre altri, in particolare quelli con malattia positiva ai recettori ormonali, possono continuare la terapia ormonale per cinque o dieci anni per ridurre il rischio di recidiva.^[11]

Trattamenti Innovativi negli Studi Clinici

Sebbene i trattamenti standard abbiano aiutato molti pazienti, i ricercatori continuano a sviluppare nuove terapie che potrebbero offrire risultati migliori con meno effetti collaterali. Gli studi clinici testano questi approcci promettenti prima che diventino ampiamente disponibili. Comprendere cosa viene studiato può aiutare i pazienti a prendere decisioni informate sulla partecipazione agli studi di ricerca.^[13]

Una delle principali aree di indagine si concentra sulla via di segnalazione PI3K/AKT, un sistema complesso di proteine che controlla la crescita e la sopravvivenza cellulare. In molti tumori al seno, questa via diventa iperattiva, causando la moltiplicazione incontrollata delle cellule. I ricercatori stanno testando diversi tipi di farmaci che bloccano diverse parti di questa via. Gli inibitori PI3K impediscono alla proteina PI3K di inviare segnali di crescita alle cellule tumorali. Gli inibitori AKT prendono di mira la proteina AKT, che si trova a valle nella via di segnalazione. Gli inibitori mTOR bloccano la proteina mTOR, che svolge anche un ruolo nella crescita cellulare e nel metabolismo.^[13]

Questi inibitori funzionano interferendo con la capacità della cellula tumorale di ricevere ed elaborare i segnali che le dicono di crescere e dividersi. Quando questi segnali vengono bloccati, le cellule tumorali possono smettere di crescere o addirittura morire. Gli studi clinici stanno testando questi farmaci da soli e in combinazione con la terapia ormonale per vedere se possono migliorare i risultati per i pazienti con cancro della mammella HER2-negativo. I risultati iniziali sono stati incoraggianti, con alcuni studi che mostrano che questi farmaci possono rallentare la progressione della malattia, in particolare nei pazienti il cui cancro è diventato resistente alla terapia ormonale standard.^[13]

Gli inibitori CDK rappresentano un’altra classe di terapia mirata che viene studiata ampiamente. CDK sta per chinasi ciclina-dipendenti, che sono proteine che controllano il ciclo cellulare, il processo attraverso il quale le cellule si dividono e moltiplicano. Quando le proteine CDK sono iperattive, le cellule si dividono troppo rapidamente, portando alla crescita del cancro. Gli inibitori CDK funzionano frenando questo processo, impedendo alle cellule tumorali di dividersi. Diversi inibitori CDK hanno mostrato promessa negli studi clinici per il cancro della mammella HER2-negativo positivo ai recettori ormonali, sia negli studi in fase iniziale che testano la sicurezza sia negli studi in fase successiva che li confrontano con i trattamenti standard.^[13]

Gli inibitori dell’aurora chinasi sono un altro tipo di inibitore del ciclo cellulare che viene esplorato negli studi clinici. Le aurora chinasi sono proteine che aiutano le cellule a dividersi correttamente. Quando queste proteine non funzionano correttamente, le cellule possono dividersi in modo anomalo, portando al cancro. Gli inibitori dell’aurora chinasi impediscono alle cellule tumorali di completare la divisione cellulare, causandone la morte. Questi farmaci vengono testati in studi di Fase I e Fase II per determinare la loro sicurezza ed efficacia nei pazienti con cancro della mammella HER2-negativo.^[13]

I ricercatori stanno anche investigando modi per affamare i tumori bloccando il loro apporto di sangue. I tumori cancerosi hanno bisogno di una fornitura costante di sangue per portare nutrienti e ossigeno. Gli inibitori dell’angiogenesi sono farmaci che impediscono ai tumori di formare nuovi vasi sanguigni. Questi piccoli inibitori della tirosin chinasi molecolari prendono di mira le proteine che segnalano ai vasi sanguigni di crescere verso il tumore. Tagliando l’apporto di sangue del tumore, questi farmaci possono rallentare o fermare la crescita del cancro. Gli studi clinici stanno testando vari inibitori dell’angiogenesi per vedere se possono migliorare i risultati quando combinati con la chemioterapia o la terapia ormonale standard.^[13]

L’immunoterapia è un’area entusiasmante di ricerca che sfrutta il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro. Il sistema immunitario normalmente riconosce e distrugge le cellule anomale, ma le cellule tumorali a volte possono nascondersi dal rilevamento immunitario. I farmaci immunoterapici aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Per il cancro della mammella HER2-negativo, in particolare la malattia triplo-negativa, i ricercatori stanno testando farmaci chiamati inibitori dei checkpoint che rimuovono i freni dal sistema immunitario, permettendogli di attaccare il cancro in modo più efficace. Alcuni studi clinici hanno mostrato che l’immunoterapia, quando combinata con la chemioterapia, può migliorare i risultati per i pazienti con cancro della mammella triplo-negativo avanzato.^[4]

Gli inibitori HDAC rappresentano ancora un altro approccio che viene esplorato negli studi clinici. HDAC sta per istone deacetilasi, un enzima che influenza come i geni vengono espressi nelle cellule. Bloccando HDAC, questi farmaci possono cambiare quali geni vengono attivati o disattivati nelle cellule tumorali, potenzialmente causando loro di smettere di crescere o morire. Gli inibitori HDAC vengono testati sia da soli che in combinazione con altri trattamenti per vedere se possono migliorare i risultati per i pazienti con cancro della mammella HER2-negativo.^[13]

La ricerca sulle cellule staminali del cancro al seno sta aprendo nuove strade per il trattamento. Queste sono cellule tumorali speciali che possono auto-rinnovarsi e dare origine a tutte le altre cellule in un tumore. Si pensa che siano responsabili della recidiva del cancro dopo il trattamento. Gli scienziati stanno lavorando su terapie che prendono specificamente di mira queste cellule staminali, con la speranza di prevenire il ritorno del cancro. Questi trattamenti sono ancora in studi clinici in fase iniziale, ma rappresentano un approccio promettente per il futuro.^[13]

Uno sviluppo recente particolarmente importante riguarda il cancro della mammella HER2-basso. Gli scienziati hanno scoperto che alcuni tumori precedentemente classificati come HER2-negativi hanno in realtà piccole quantità di proteina HER2 sulla loro superficie. Questi sono ora chiamati tumori HER2-bassi. Nuovi farmaci chiamati coniugati anticorpo-farmaco possono prendere di mira anche questi bassi livelli di HER2, somministrando la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali. Gli studi clinici che testano questi farmaci nei pazienti HER2-bassi hanno mostrato risultati promettenti, offrendo speranza ai pazienti i cui tumori non hanno abbastanza HER2 per rispondere alle terapie tradizionali mirate a HER2 ma ne hanno abbastanza per essere presi di mira da questi farmaci più nuovi e più sensibili.^[14]

Molti studi clinici stanno attivamente reclutando pazienti con cancro della mammella HER2-negativo. L’idoneità dipende tipicamente da fattori come lo stadio del cancro, i trattamenti precedentemente ricevuti, le caratteristiche genetiche del tumore e la salute generale del paziente. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro oncologo, che può aiutare a determinare quali studi potrebbero essere appropriati e spiegare i potenziali rischi e benefici della partecipazione.^[4]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Terapia Ormonale
  • Inibitori dell’aromatasi (anastrozolo, exemestane, letrozolo) che riducono la produzione di estrogeni nel corpo, particolarmente utili per le donne in postmenopausa con malattia positiva ai recettori ormonali
  • Fulvestrant (Faslodex), che distrugge i recettori degli estrogeni sulle cellule tumorali e può essere somministrato come iniezione
  • Tamoxifene (Nolvadex, Soltamox), che blocca gli estrogeni dall’attaccarsi alle cellule tumorali e può essere assunto come pillola
  • Farmaci come goserelin (Zoladex) e leuprolide (Lupron) che impediscono al corpo di produrre estrogeni, a volte utilizzati con altre terapie ormonali
• Chemioterapia
  • Taxani e antracicline, categorie di farmaci chemioterapici spesso utilizzati per trattare il cancro della mammella HER2-negativo, in particolare la malattia triplo-negativa
  • Trattamento somministrato in cicli di 2-3 settimane, con periodi di riposo tra i cicli per consentire al corpo di recuperare dagli effetti dei farmaci
  • Può essere somministrato sotto forma di pillole o per via endovenosa, a seconda dei farmaci specifici utilizzati
• Terapia Mirata
  • Inibitori PARP (olaparib/Lynparza e talazoparib/Talzenna) per i pazienti con mutazioni del gene BRCA, che impediscono alle cellule tumorali di riparare il loro DNA danneggiato
  • Capivasertib (Truqap), che blocca la via della proteina AKT ed è utilizzato con la terapia ormonale per i pazienti con caratteristiche genetiche specifiche
  • Inibitori PI3K, inibitori AKT e inibitori mTOR testati negli studi clinici per bloccare la via di segnalazione PI3K/AKT
  • Inibitori CDK che controllano il ciclo cellulare e impediscono alle cellule tumorali di dividersi troppo rapidamente
• Immunoterapia
  • Inibitori dei checkpoint che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali, particolarmente utili per il cancro della mammella triplo-negativo
  • Solitamente combinati con la chemioterapia per migliorare i risultati nei pazienti con malattia avanzata
• Chirurgia
  • Lumpectomia, che rimuove solo il tumore e una piccola quantità di tessuto circostante preservando la maggior parte del seno
  • Mastectomia, che rimuove l’intera mammella e può essere raccomandata a seconda delle dimensioni, della posizione del tumore e della preferenza del paziente
  • Spesso combinata con la radioterapia per garantire che eventuali cellule tumorali rimanenti vengano distrutte
• Radioterapia
  • Utilizza raggi ad alta energia per uccidere le cellule tumorali in un’area specifica dopo la chirurgia
  • Coinvolge tipicamente sedute quotidiane per diverse settimane, con ogni seduta che dura solo pochi minuti
  • Comunemente utilizzata per ridurre il rischio che il cancro ritorni nel seno o nei linfonodi vicini