I tumori mieloproliferativi sono forme rare di tumori del sangue che si sviluppano quando il midollo osseo produce un numero eccessivo di cellule ematiche—globuli rossi, globuli bianchi o piastrine—portando a varie complicazioni in tutto l’organismo.

Comprendere i Tumori Mieloproliferativi

I tumori mieloproliferativi, spesso abbreviati come MPN (dall’inglese Myeloproliferative Neoplasms), rappresentano un gruppo di tumori rari del sangue in cui il midollo osseo—il tessuto morbido e spugnoso all’interno delle ossa—inizia a produrre troppe cellule del sangue. La parola “mieloproliferativo” descrive come funzionano queste condizioni: “mielo” si riferisce al midollo osseo, “proliferativo” significa crescita rapida, e “neoplasia” indica una crescita cellulare anomala e incontrollata. Queste malattie si sviluppano molto lentamente, il che significa che molte persone possono conviverci per anni prima di notare sintomi o problemi.^[1]

A differenza di molti tumori che crescono rapidamente e in modo aggressivo, gli MPN sono classificati come condizioni croniche. Questo significa che sono malattie a lungo termine che progrediscono gradualmente nel tempo. Il midollo osseo di una persona con un MPN non funziona correttamente perché qualcosa è andato storto nelle istruzioni che controllano come vengono prodotte le cellule del sangue e quante ne dovrebbero essere create. Sebbene queste condizioni siano serie e richiedano attenzione medica, sono disponibili trattamenti che possono alleviare i sintomi e ridurre il rischio che gli MPN si trasformino in malattie più gravi.^[1]

Epidemiologia: Chi Sviluppa Queste Condizioni

I tumori mieloproliferativi sono relativamente rari nella popolazione generale. Ogni anno, circa 20.000 persone ricevono una diagnosi di MPN negli Stati Uniti. Poiché si tratta di malattie rare, molte persone non ne hanno mai sentito parlare prima di ricevere la diagnosi, il che può rendere l’esperienza della diagnosi particolarmente travolgente e isolante.^[16]

L’età è uno dei fattori più significativi che influenzano chi sviluppa gli MPN. Queste condizioni colpiscono più comunemente le persone sui 50, 60 anni e oltre. Sebbene gli MPN possano verificarsi in più fasce d’età, inclusi giovani adulti e persino bambini in casi rari, la maggior parte delle diagnosi avviene in individui di mezza età e anziani. Questo schema legato all’età significa che molte persone a cui viene diagnosticato un MPN stanno affrontando contemporaneamente altre preoccupazioni di salute legate all’invecchiamento.^[1]

Anche il genere gioca un ruolo in chi sviluppa certi tipi di MPN. La policitemia vera, che è il tipo più comune di MPN, tende a verificarsi più frequentemente nei maschi. Al contrario, la trombocitemia essenziale è più comune nelle femmine. I restanti tipi di MPN colpiscono maschi e femmine in numeri pressappoco uguali. Comprendere questi schemi aiuta i medici a considerare gli MPN quando i pazienti presentano determinati sintomi e risultati degli esami del sangue inusuali.^[1]

La maggior parte delle persone che sviluppano MPN hanno più di 60 anni, anche se la malattia può manifestarsi prima nella vita. Le condizioni colpiscono persone di diverse origini razziali ed etniche e, sebbene si trovino in tutto il mondo, avere statistiche dettagliate sulla loro incidenza in popolazioni diverse rimane difficile a causa della loro rarità.^[8]

Cause: Cosa Va Storto nel Midollo Osseo

La causa esatta dei tumori mieloproliferativi non è completamente nota, ma i ricercatori hanno fatto importanti scoperte su ciò che accade all’interno delle cellule delle persone con queste condizioni. Gli MPN sorgono quando le cellule precursori, chiamate anche cellule blast, sviluppano cambiamenti o errori nel loro materiale genetico. Queste cellule fanno parte della linea mieloide, che normalmente produce globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Quando si verificano mutazioni nei geni di queste cellule, esse iniziano a crescere e moltiplicarsi in modo anomalo.^[3]

Tutte le cellule del sangue iniziano come cellule staminali nel midollo osseo. Queste cellule staminali seguono istruzioni dai geni che dicono loro quando dividersi, quando smettere di dividersi e che tipo di cellula del sangue diventare. In una persona sana, il midollo osseo controlla attentamente questo processo, producendo esattamente il numero giusto di ogni tipo di cellula del sangue di cui il corpo ha bisogno. Tuttavia, quando i geni chiave sviluppano mutazioni, inviano nuove istruzioni errate alle cellule staminali. Queste istruzioni difettose dicono a certe cellule staminali di continuare a dividersi e moltiplicarsi senza fermarsi, anche quando il corpo ha già abbastanza cellule del sangue.^[1]

Una delle mutazioni genetiche più importanti trovate negli MPN coinvolge un gene chiamato JAK2. Questo gene produce una proteina che agisce come un interruttore, controllando la produzione di cellule del sangue. In oltre il 95% delle persone con policitemia vera e circa il 50-55% di quelle con trombocitemia essenziale e mielofibrosi primaria, i ricercatori hanno trovato un cambiamento specifico nel gene JAK2 noto come mutazione V617F. Questa mutazione fa sì che la proteina JAK2 rimanga “accesa” tutto il tempo, portando a una sovrapproduzione costante di cellule del sangue.^[3]

Anche altre mutazioni genetiche sono state scoperte nelle persone con MPN. Mutazioni in geni chiamati CALR (calreticulina) e MPL (recettore della trombopoietina) sono state identificate in alcuni pazienti. Nella trombocitemia essenziale, la mutazione MPL si trova fino al 5% dei casi. Diversi tipi di MPN possono avere diverse mutazioni genetiche che guidano la crescita cellulare anomala, il che aiuta a spiegare perché le malattie influenzano la produzione di cellule del sangue in vari modi.^[3]

La genetica sembra svolgere un ruolo centrale nello sviluppo degli MPN, ma questi cambiamenti genetici sono quasi sempre acquisiti durante la vita di una persona piuttosto che ereditati dai genitori. In altre parole, le persone non nascono tipicamente con le mutazioni che causano gli MPN—queste mutazioni si sviluppano più avanti nella vita. Tuttavia, in casi molto rari, sono stati segnalati raggruppamenti familiari di MPN, dove più membri della famiglia sviluppano queste condizioni, suggerendo che in alcuni casi potrebbe esserci una predisposizione ereditaria allo sviluppo delle mutazioni genetiche.^[6]

Fattori di Rischio: Cosa Aumenta le Possibilità

Comprendere i fattori di rischio per i tumori mieloproliferativi può aiutare a identificare chi potrebbe essere più propenso a sviluppare queste condizioni, anche se avere fattori di rischio non garantisce che qualcuno svilupperà un MPN. Il predittore più significativo per sviluppare un MPN è l’età. Come menzionato in precedenza, queste condizioni colpiscono prevalentemente persone sui 50, 60 anni e oltre. Il rischio aumenta con ogni decennio che passa, rendendo l’età avanzata il fattore di rischio demografico più forte per queste malattie.^[1]

Il sesso biologico influenza il rischio per tipi specifici di MPN. Gli uomini hanno una maggiore probabilità di sviluppare policitemia vera rispetto alle donne, mentre le donne hanno più probabilità di essere diagnosticate con trombocitemia essenziale. Comprendere questi schemi può aiutare sia i pazienti che i medici a riconoscere quando i sintomi o gli esami del sangue anomali potrebbero richiedere ulteriori indagini per un MPN.^[1]

Avere una mutazione genetica, in particolare nel gene JAK2, è fortemente associato a un rischio maggiore di sviluppare un MPN. Tuttavia, questa mutazione si sviluppa durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditata nella maggior parte dei casi. I ricercatori ritengono che la genetica giochi un ruolo centrale non solo nello sviluppo degli MPN ma anche nel rischio di sviluppare complicazioni come coaguli di sangue o problemi di sanguinamento. Alcune persone potrebbero essere geneticamente più suscettibili ad acquisire queste mutazioni, anche se i meccanismi sono ancora in fase di studio.^[6]

Le esposizioni ambientali rappresentano un’altra categoria di fattori di rischio. L’esposizione a livelli elevati di radiazioni ionizzanti è stata associata a un aumento del rischio di sviluppare tumori mieloproliferativi. Allo stesso modo, l’esposizione a certe sostanze chimiche, in particolare il benzene—una sostanza presente in alcuni ambienti industriali, nel fumo di tabacco e nella benzina—è stata collegata a un rischio maggiore di MPN. Le persone che lavorano in industrie dove potrebbero incontrare queste sostanze potrebbero affrontare un rischio elevato, anche se la maggior parte delle persone con MPN non ha una storia chiara di esposizione ambientale.^[6]

In casi rari, avere una storia familiare di MPN può aumentare il rischio. Sebbene la maggior parte dei casi si verifichi sporadicamente senza alcuna connessione familiare, ci sono stati rapporti di raggruppamenti familiari in cui più membri della famiglia sviluppano MPN. Questo suggerisce che in alcune famiglie potrebbe esserci una tendenza ereditaria a sviluppare le mutazioni genetiche che portano agli MPN, anche se questo rappresenta solo una piccola frazione di tutti i casi.^[6]

Sintomi: Come gli MPN Influenzano la Vita Quotidiana

Molte persone con tumori mieloproliferativi non sperimentano alcun sintomo quando la loro malattia viene rilevata per la prima volta. Invece, queste condizioni vengono spesso scoperte durante esami del sangue di routine eseguiti per altri motivi. Quando un medico vede conteggi di cellule del sangue insoliti—troppi globuli rossi, bianchi o piastrine—potrebbero indagare ulteriormente e alla fine diagnosticare un MPN. Questo significa che alcune persone scoprono di avere un tumore del sangue prima di sentirsi affatto malate, il che può essere sia sorprendente che fonte di ansia.^[8]

Quando si verificano sintomi, possono variare ampiamente a seconda di quale tipo di cellula del sangue viene sovrapprodotta e di come le cellule in eccesso influenzano il corpo. Uno dei sintomi più comuni che le persone riferiscono è una grave stanchezza o affaticamento che non migliora con il riposo. Questo esaurimento può interferire con le attività quotidiane, il lavoro e la qualità della vita. Molte persone con MPN si sentono esauste anche dopo una notte intera di sonno, e l’affaticamento può essere uno degli aspetti più impegnativi della convivenza con queste condizioni.^[8]

Sanguinamenti e lividi anomali sono sintomi comuni in alcuni tipi di MPN, in particolare nella trombocitemia essenziale dove ci sono troppe piastrine. Sebbene le piastrine normalmente aiutino il sangue a coagulare e fermare il sanguinamento, quando ce ne sono troppe, o quando non funzionano correttamente, possono effettivamente causare problemi di sanguinamento. Le persone potrebbero notare che si formano lividi molto facilmente da urti minori, sviluppano epistassi o hanno sanguinamento delle gengive. Questi problemi di sanguinamento si verificano perché le piastrine in eccesso interferiscono con la normale coagulazione del sangue.^[8]

D’altra parte, troppe cellule del sangue possono far diventare il sangue denso e più propenso a formare coaguli. Questo crea un rischio di complicazioni gravi come la trombosi—coaguli di sangue che possono bloccare i vasi sanguigni. A seconda di dove si formano i coaguli, possono causare ictus, infarti o coaguli nelle gambe o nei polmoni. Alcune persone con MPN sperimentano problemi con la vista, come visione offuscata, perché il flusso sanguigno agli occhi è influenzato dal sangue ispessito o da piccoli coaguli.^[10]

Altri sintomi che le persone con MPN possono sperimentare includono frequenti mal di testa, vertigini, ronzio nelle orecchie, sudorazioni notturne che impregnano vestiti e lenzuola, e perdita di peso involontaria. Molte persone riferiscono prurito intenso, specialmente dopo aver fatto un bagno caldo o una doccia. Questo prurito, chiamato prurito, può essere particolarmente fastidioso e difficile da alleviare con trattamenti anti-prurito standard. Alcune persone sviluppano anche una milza ingrossata, che può causare disagio o una sensazione di pienezza nella parte superiore sinistra dell’addome.^[8]

Contrarre infezioni più frequentemente del solito può anche essere un sintomo, in particolare se la produzione di globuli bianchi è influenzata. Mentre i globuli bianchi fanno parte del sistema immunitario e aiutano a combattere le infezioni, quando il midollo osseo produce troppi globuli bianchi anomali, potrebbero non funzionare correttamente, lasciando il corpo più vulnerabile a batteri e virus.^[8]

Prevenzione: Gli MPN Possono Essere Prevenuti

Sfortunatamente, poiché la causa esatta dei tumori mieloproliferativi non è completamente compresa, e poiché le mutazioni genetiche che portano a queste condizioni tipicamente si sviluppano spontaneamente durante la vita di una persona, non esistono strategie comprovate per prevenire l’insorgenza degli MPN. A differenza di alcune malattie in cui specifici cambiamenti nello stile di vita, vaccinazioni o programmi di screening possono ridurre significativamente il rischio, gli MPN attualmente non possono essere prevenuti attraverso interventi noti.^[6]

Tuttavia, ridurre l’esposizione a fattori di rischio ambientali noti potrebbe teoricamente abbassare il rischio, anche se la connessione tra queste esposizioni e lo sviluppo di MPN non è completamente stabilita. Evitare l’esposizione non necessaria a livelli elevati di radiazioni ionizzanti e limitare il contatto con il benzene e altre sostanze chimiche tossiche in ambienti occupazionali ha senso come precauzione generale per la salute, anche se non è chiaro quanto questo potrebbe ridurre specificamente il rischio di MPN.^[6]

Poiché molti MPN vengono scoperti durante esami del sangue di routine, mantenere visite sanitarie regolari e fare esami del sangue come raccomandato dal medico potrebbe portare a una diagnosi più precoce. Sebbene questo non prevenga la malattia, trovare un MPN precocemente—prima che si sviluppino sintomi o si verifichino complicazioni—consente un trattamento e un monitoraggio più tempestivi, il che può migliorare gli esiti e la qualità della vita.^[8]

Per le persone a cui è già stato diagnosticato un MPN, ci sono passi che possono aiutare a prevenire le complicazioni. Gestire i fattori di rischio per i coaguli di sangue è particolarmente importante. Questo potrebbe includere l’assunzione di aspirina o altri farmaci come prescritto, mantenere un peso sano, rimanere fisicamente attivi, gestire la pressione sanguigna e il colesterolo, e non fumare. Queste misure non prevengono l’MPN stesso ma possono aiutare a ridurre il rischio di complicazioni gravi come infarti e ictus che sono più comuni nelle persone con queste condizioni.^[1]

Fisiopatologia: Cosa Succede All’Interno del Corpo

Comprendere la fisiopatologia dei tumori mieloproliferativi—i cambiamenti che si verificano nelle normali funzioni del corpo—richiede uno sguardo attento a come le cellule del sangue vengono normalmente prodotte e cosa va storto negli MPN. Negli individui sani, le cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo hanno la notevole capacità di rinnovarsi e creare tutti i diversi tipi di cellule del sangue di cui il corpo ha bisogno. Queste cellule staminali possono svilupparsi lungo due percorsi principali: la linea mieloide e la linea linfoide.^[6]

La linea linfoide produce linfociti, un tipo di globulo bianco importante per combattere le infezioni. La linea mieloide produce tre tipi cruciali di cellule del sangue mature: globuli rossi che trasportano ossigeno in tutto il corpo, globuli bianchi (specificamente granulociti) che aiutano a combattere infezioni e malattie, e piastrine che aiutano il sangue a coagulare per fermare il sanguinamento. Questo intero processo di sviluppo delle cellule del sangue è attentamente controllato dall’ambiente del midollo osseo, dai fattori di crescita che segnalano quando sono necessarie più cellule, e dai fattori di trascrizione che regolano l’attività genetica.^[6]

Nei tumori mieloproliferativi, le mutazioni genetiche interrompono questo sistema finemente sintonizzato. Il gene più comunemente mutato, JAK2, produce una proteina che funziona come una tirosin-chinasi—un enzima che agisce come un interruttore on-off per la segnalazione cellulare. Quando il gene JAK2 ha la mutazione V617F, l’interruttore rimane bloccato nella posizione “acceso”. Questo significa che le cellule ricevono segnali continui di crescere e dividersi, anche quando il corpo non ha bisogno di più cellule del sangue. Il risultato è una sovrapproduzione di uno o più tipi di cellule del sangue dalla linea mieloide.^[3]

Man mano che queste cellule staminali anomale si dividono e moltiplicano, alla fine diventano cellule del sangue mature che si accumulano nel midollo osseo e nel flusso sanguigno. Nella policitemia vera, per esempio, ci sono troppi globuli rossi, il che fa sì che il sangue diventi più denso del normale. Questo aumento della viscosità rende più difficile il fluire del sangue agevolmente attraverso i vasi sanguigni, aumentando il rischio che si formino coaguli. Il sangue ispessito scorre più lentamente, il che può portare a una ridotta somministrazione di ossigeno ai tessuti e agli organi, causando sintomi come mal di testa, vertigini e affaticamento.^[1]

Nella trombocitemia essenziale, il midollo osseo produce troppe piastrine. Mentre le piastrine normalmente lavorano insieme per formare coaguli quando ci si fa male, averne troppe può paradossalmente causare sia problemi di coagulazione (perché possono raggrupparsi in modo inappropriato nei vasi sanguigni) sia problemi di sanguinamento (perché le piastrine in eccesso non funzionano correttamente e interferiscono con i normali meccanismi di coagulazione). Questo spiega perché le persone con questa condizione possono sperimentare entrambi i tipi di sintomi.^[3]

La mielofibrosi primaria comporta ulteriori cambiamenti patologici. In questa condizione, le cellule del sangue anomale innescano una reazione che fa sì che il tessuto cicatriziale, chiamato fibrosi, si sviluppi nel midollo osseo. Questa cicatrizzazione sostituisce gradualmente il midollo spugnoso normale con tessuto fibroso, rendendo più difficile per il midollo osseo produrre cellule del sangue. Man mano che il midollo osseo diventa meno funzionale, il corpo tenta di compensare producendo cellule del sangue in altri organi, in particolare nella milza e nel fegato. Questo processo, chiamato ematopoiesi extramidollare, può causare l’ingrossamento significativo di questi organi, portando a disagio addominale e altri sintomi.^[8]

Le cellule del sangue anomale negli MPN possono anche comportarsi in modo diverso dalle cellule sane in altri modi. Potrebbero non maturare correttamente, potrebbero avere durate di vita più brevi o più lunghe, o potrebbero non svolgere le loro normali funzioni in modo efficace. Per esempio, i globuli bianchi prodotti dal midollo osseo anomalo potrebbero essere meno efficaci nel combattere le infezioni, anche se ce ne sono di più. Questa disfunzione spiega perché le persone con MPN possono sperimentare sia conteggi elevati di cellule del sangue che sintomi correlati a una scarsa funzione cellulare.^[2]

Nel tempo, la sovrapproduzione continua di cellule del sangue anomale può portare a varie complicazioni in tutto il corpo. L’aumento del rischio di coaguli di sangue può influenzare qualsiasi sistema di organi, causando potenzialmente infarti, ictus o coaguli nei polmoni o nelle gambe. La milza ingrossata che si verifica in molti MPN può causare disagio e può intrappolare e distruggere cellule del sangue, portando paradossalmente a conteggi bassi di cellule del sangue nonostante l’iperattività del midollo osseo. In alcuni casi, gli MPN possono progredire o trasformarsi in tumori del sangue più aggressivi, come la leucemia mieloide acuta, dove le cellule blast immature si accumulano rapidamente. Questa trasformazione si verifica in una minoranza di casi ma rappresenta una complicazione grave quando accade.^[2]