La trombocitopenia immunologica (ITP) è una rara malattia del sangue in cui il sistema immunitario attacca per errore le piastrine, causando facilità a lividi e sanguinamenti. Sebbene non tutti i pazienti necessitino di trattamento, esistono diverse opzioni terapeutiche per gestire i sintomi e aumentare il numero di piastrine a livelli sicuri, con ricerche in corso che esplorano nuovi approcci mirati a diversi aspetti della malattia.

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Quando a una persona viene diagnosticata la trombocitopenia immunologica, gli obiettivi principali del trattamento si concentrano sul portare il numero di piastrine a un livello che prevenga sanguinamenti pericolosi, riducendo al minimo gli effetti collaterali e mantenendo la qualità della vita. Non tutti i pazienti con ITP necessitano di trattamento immediato. Molti pazienti, specialmente quelli senza sintomi o sanguinamenti gravi, potrebbero aver bisogno solo di un monitoraggio attento attraverso controlli regolari delle piastrine. La decisione di iniziare un trattamento dipende da quanto è sceso il numero di piastrine, se sono presenti sintomi di sanguinamento e da fattori individuali del paziente come età, stile di vita e altre condizioni di salute.^[1]

Gli approcci terapeutici variano significativamente a seconda dello stadio della malattia. Nei bambini, l’ITP spesso compare improvvisamente dopo un’infezione virale ma frequentemente si risolve da sola entro sei o dodici mesi senza alcun intervento medico. Negli adulti, tuttavia, la malattia tende a manifestarsi in modo più graduale e spesso diventa cronica, durando un anno o più. Questo significa che gli adulti hanno maggiori probabilità di necessitare un trattamento continuativo per gestire i livelli di piastrine.^[2]

Le società mediche e i gruppi di esperti hanno sviluppato linee guida cliniche che aiutano i medici a scegliere i trattamenti più appropriati per ciascun paziente. Queste raccomandazioni si basano su ricerche approfondite e mirano a bilanciare efficacia e sicurezza. Oltre alle terapie tradizionali utilizzate da decenni, i ricercatori stanno attivamente testando nuovi farmaci in studi clinici. Questi trattamenti sperimentali prendono di mira diversi meccanismi che causano l’ITP, offrendo speranza ai pazienti che non rispondono bene alle opzioni standard o che sperimentano effetti collaterali problematici.^[3]

Approcci Terapeutici Standard per la Trombocitopenia Immunologica

Quando il trattamento diventa necessario, i medici di solito iniziano con farmaci ben consolidati utilizzati da molti anni. La terapia di prima linea più comune prevede i corticosteroidi, che sono farmaci che sopprimono temporaneamente il sistema immunitario. Il prednisone è il corticosteroide prescritto più frequentemente come farmaco orale, mentre il desametasone ad alte dosi offre un’altra opzione. Questi farmaci agiscono rallentando la velocità con cui il sistema immunitario distrugge le piastrine. Un importante beneficio aggiuntivo è che i corticosteroidi possono migliorare rapidamente l’integrità delle pareti dei vasi sanguigni, aiutando a ridurre sanguinamenti e lividi anche prima che il numero di piastrine aumenti significativamente.^[9]

I corticosteroidi possono aumentare il numero di piastrine relativamente in fretta, il che li rende particolarmente preziosi quando è necessaria una risposta rapida, come nei pazienti con sanguinamenti pericolosi per la vita o in coloro che necessitano di un intervento chirurgico urgente. Tuttavia, questi farmaci non sono destinati all’uso a lungo termine. Un trattamento prolungato con corticosteroidi può portare a effetti collaterali significativi tra cui aumento del rischio di infezioni, livelli elevati di zucchero nel sangue che possono portare al diabete, assottigliamento delle ossa (osteoporosi), aumento di peso, cambiamenti d’umore e disturbi del sonno. Per questo motivo, i medici in genere cercano di ridurre gradualmente la dose una volta che il numero di piastrine raggiunge un livello sicuro.^[9]

Un altro importante trattamento di prima linea è l’immunoglobulina endovenosa, comunemente chiamata IVIG. Questo farmaco consiste in anticorpi raccolti da migliaia di donatori di sangue. Quando somministrata attraverso una vena, l’IVIG può aumentare rapidamente il numero di piastrine, di solito entro pochi giorni. Funziona bloccando temporaneamente la capacità del sistema immunitario di distruggere le piastrine. L’IVIG è particolarmente utile quando è fondamentale un rapido aumento delle piastrine, come prima di un intervento chirurgico d’emergenza o in casi di sanguinamenti gravi. Gli svantaggi principali includono la necessità di somministrazione endovenosa, che può richiedere diverse ore, e gli effetti collaterali comuni come mal di testa, febbre e affaticamento. Gli effetti sono anche temporanei, durando tipicamente solo poche settimane.^[9]

Per i pazienti che sono Rh-positivi e hanno ancora la milza, l’immunoglobulina anti-D (chiamata anche anti-RhD o RhIG) offre un’altra opzione. Questo farmaco viene somministrato per via endovenosa e offre benefici simili all’IVIG ma con potenzialmente meno effetti collaterali, somministrazione più facile e costi inferiori. Tuttavia, funziona solo nelle persone con sangue Rh-positivo che non hanno rimosso la milza. La preoccupazione più significativa con l’immunoglobulina anti-D è che può causare la distruzione dei globuli rossi, portando ad anemia (una condizione in cui il corpo non ha abbastanza globuli rossi sani per trasportare ossigeno). Questo trattamento non dovrebbe essere utilizzato se il livello di emoglobina del paziente è già basso.^[12]

Quando i trattamenti iniziali non producono risultati duraturi, o quando i pazienti non possono tollerare corticosteroidi a lungo termine, diventano necessarie terapie di seconda linea. Gli agonisti del recettore della trombopoietina, o TPO-RA, rappresentano un importante progresso nel trattamento dell’ITP. Questi farmaci funzionano diversamente dai farmaci immunosoppressori. Invece di cercare di fermare la distruzione delle piastrine, stimolano il midollo osseo a produrre più piastrine. I due farmaci principali in questa classe sono l’eltrombopag (assunto come compressa orale) e il romiplostim (somministrato come iniezione sottocutanea una volta alla settimana). Questi farmaci possono mantenere il numero di piastrine a livelli sicuri per periodi prolungati e sono generalmente ben tollerati. Non funzionano immediatamente—di solito ci vogliono una o due settimane per vedere un aumento delle piastrine—ma possono essere utilizzati per la gestione cronica.^[11]

Il rituximab è un’altra opzione di seconda linea. Questo farmaco è un anticorpo monoclonale, un tipo di proteina prodotta in laboratorio che prende di mira specifiche cellule immunitarie chiamate cellule B, che producono gli anticorpi che attaccano le piastrine. Riducendo il numero di queste cellule B, il rituximab può aiutare a ripristinare livelli normali di piastrine. Il farmaco viene somministrato attraverso una vena, di solito in una serie di infusioni. Sebbene molti pazienti rispondano bene al rituximab, gli effetti potrebbero non essere permanenti e il numero di piastrine può scendere di nuovo mesi o anni dopo. Gli effetti collaterali durante l’infusione possono includere febbre, brividi e cali della pressione sanguigna, anche se questi sono generalmente gestibili.^[13]

La rimozione chirurgica della milza, chiamata splenectomia, è stata storicamente un trattamento definitivo per l’ITP. La milza è l’organo dove avviene gran parte della distruzione piastrinica, quindi rimuoverla può migliorare drasticamente il numero di piastrine in molti pazienti. Gli studi dimostrano che circa due terzi dei pazienti ottengono una remissione duratura dopo la splenectomia. Tuttavia, l’intervento chirurgico comporta rischi tra cui sanguinamento, infezione e coaguli di sangue. Ancora più importante, le persone senza milza hanno un rischio aumentato per tutta la vita di infezioni gravi da determinati batteri. A causa di queste preoccupazioni e della disponibilità di farmaci più recenti, la splenectomia è ora tipicamente riservata ai pazienti che non hanno risposto a molteplici trattamenti farmacologici.^[9]

Altri farmaci immunosoppressori possono essere utilizzati quando i trattamenti standard falliscono. L’azatioprina, il micofenolato mofetile e la ciclosporina sono farmaci che sopprimono varie parti del sistema immunitario. In alcune regioni, in particolare nei paesi asiatici, la ciclosporina ha mostrato buoni risultati come trattamento di seconda linea, spesso utilizzata in combinazione con altre terapie. Questi farmaci richiedono un monitoraggio attento perché possono aumentare il rischio di infezioni e possono influire sulla funzione renale o sui conteggi del sangue.^[12]

Trattamenti Innovativi in Fase di Test negli Studi Clinici

Man mano che gli scienziati hanno appreso di più sui complessi meccanismi immunitari che causano l’ITP, le aziende farmaceutiche e le istituzioni di ricerca hanno sviluppato nuovi farmaci che prendono di mira questi percorsi specifici. Molti di questi trattamenti sperimentali sono attualmente in fase di valutazione in studi clinici in tutto il mondo, offrendo potenziali opzioni per i pazienti che necessitano di alternative alle terapie esistenti.^[11]

Una classe promettente di farmaci in fase di studio include gli inibitori della tirosin-chinasi splenica (Syk). Syk è un enzima che gioca un ruolo cruciale nel modo in cui le cellule immunitarie riconoscono e distruggono le piastrine rivestite di anticorpi. Bloccando questo enzima, questi farmaci possono ridurre la distruzione piastrinica. Il fostamatinib è il primo inibitore di Syk che ha completato gli studi clinici e ha ricevuto l’approvazione negli Stati Uniti e in Europa per i pazienti adulti con ITP cronica che non hanno risposto adeguatamente ad altri trattamenti. Il farmaco viene assunto per via orale due volte al giorno. Negli studi clinici di Fase III, il fostamatinib ha dimostrato la capacità di aumentare e mantenere il numero di piastrine al di sopra di soglie sicure nei pazienti che avevano fallito molteplici terapie precedenti. Gli effetti collaterali comuni includono diarrea, pressione sanguigna elevata e test di funzionalità epatica anomali, che richiedono monitoraggio.^[11]

Gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) rappresentano un altro approccio innovativo. BTK è un enzima critico per lo sviluppo e la funzione delle cellule B, le cellule immunitarie che producono anticorpi contro le piastrine. Inibendo BTK, questi farmaci possono ridurre la produzione degli anticorpi che distruggono le piastrine. Il rilzabrutinib è un inibitore BTK che ha mostrato risultati incoraggianti negli studi clinici per l’ITP. Viene assunto per via orale e ha dimostrato la capacità di aumentare il numero di piastrine con un profilo di sicurezza generalmente favorevole. Questo farmaco ha ricevuto l’approvazione negli Stati Uniti come opzione di trattamento di seconda linea per adulti con ITP cronica. Gli studi clinici sono in corso per definire ulteriormente il suo ruolo nella gestione dell’ITP e per valutare la sua efficacia a lungo termine.^[11]

Una strategia completamente diversa prevede il targeting del recettore Fc neonatale, spesso abbreviato come FcRn. Questo recettore è responsabile del riciclo degli anticorpi nel corpo, prolungandone la durata. Bloccando l’FcRn, i farmaci possono accelerare la rimozione degli anticorpi dannosi dalla circolazione, inclusi quelli che attaccano le piastrine nell’ITP. Diversi inibitori dell’FcRn sono attualmente in studi clinici di Fase II e Fase III. Questi farmaci funzionano per varie condizioni autoimmuni mediate da anticorpi, non solo per l’ITP. Il vantaggio di questo approccio è che riduce ampiamente gli anticorpi patogeni senza influire permanentemente sulla capacità del sistema immunitario di rispondere alle infezioni. I risultati iniziali degli studi hanno mostrato aumenti nel numero di piastrine con effetti collaterali accettabili, anche se i dati a lungo termine sono ancora in fase di raccolta.^[11]

I ricercatori stanno anche esplorando farmaci che prevengono la desialilazione piastrinica. Normalmente, le piastrine hanno molecole di zucchero chiamate acidi sialici sulla loro superficie. Quando questi vengono rimossi—un processo chiamato desialilazione—le piastrine vengono riconosciute come vecchie o danneggiate e vengono rapidamente eliminate dalla circolazione dal fegato. Nell’ITP, questo processo può essere attivato in modo inappropriato. I farmaci sperimentali che inibiscono la desialilazione piastrinica mirano a mantenere intatto il rivestimento protettivo di zucchero, prevenendo la rimozione prematura delle piastrine. Questi trattamenti sono ancora in studi clinici di fase iniziale, ma i dati preliminari suggeriscono che potrebbero offrire un modo unico per mantenere il numero di piastrine senza sopprimere ampiamente l’immunità.^[11]

Un’altra area di ricerca attiva riguarda il targeting della via classica del complemento, parte del sistema immunitario che può contribuire alla distruzione piastrinica. Il sistema del complemento consiste in proteine che lavorano insieme per eliminare agenti patogeni e cellule danneggiate. Nell’ITP, questo sistema può essere attivato in modo inappropriato contro le piastrine. I farmaci che bloccano proteine specifiche del complemento sono in fase di test per vedere se possono ridurre la distruzione piastrinica attraverso questa via. Alcuni di questi inibitori del complemento sono già utilizzati per altre rare malattie del sangue e sono ora in fase di valutazione per l’ITP negli studi clinici.^[11]

Terapie mirate alle plasmacellule—le cellule immunitarie longeve che producono continuamente anticorpi—sono anche oggetto di studio. Mentre il rituximab prende di mira le cellule B (i precursori delle plasmacellule), non elimina le plasmacellule già stabilite nel midollo osseo. I farmaci che possono specificamente colpire e rimuovere queste cellule produttrici di anticorpi potrebbero fornire remissioni più durature. Gli inibitori del proteasoma, farmaci già utilizzati per trattare alcuni tumori come il mieloma multiplo, funzionano uccidendo le plasmacellule e sono in fase di test nei pazienti con ITP che hanno fallito i trattamenti standard.^[11]

Molti di questi studi clinici vengono condotti in centri medici in diversi paesi, inclusi Stati Uniti, varie nazioni europee e altre regioni del mondo. I criteri di idoneità variano a seconda dello studio ma tipicamente includono fattori come la storia dei trattamenti precedenti, i livelli attuali di piastrine, la presenza di sintomi di sanguinamento e lo stato di salute generale. Alcuni studi si concentrano specificamente sui pazienti che non hanno risposto ai trattamenti standard, mentre altri possono accettare pazienti in fasi più precoci del loro percorso terapeutico. Le sedi degli studi e le informazioni sull’iscrizione sono regolarmente aggiornate nei registri degli studi clinici e i pazienti possono collaborare con i loro medici per trovare studi appropriati.^[3]

Metodi di trattamento più comuni

• Corticosteroidi
  • Prednisone assunto per via orale come terapia di prima linea per sopprimere il sistema immunitario e rallentare la distruzione piastrinica
  • Desametasone ad alte dosi come opzione alternativa di corticosteroide
  • Rapido miglioramento dell’integrità dei vasi sanguigni per ridurre il sanguinamento anche prima che aumenti il numero di piastrine
  • Uso temporaneo raccomandato a causa degli effetti collaterali tra cui infezioni, glicemia alta e assottigliamento osseo con l’uso a lungo termine
• Immunoglobulina endovenosa (IVIG)
  • Anticorpi da sangue di donatori somministrati attraverso una vena per aumentare rapidamente il numero di piastrine
  • Funziona bloccando temporaneamente la capacità del sistema immunitario di distruggere le piastrine
  • Utile quando è necessario un rapido aumento piastrinico, come prima di un intervento chirurgico
  • Gli effetti durano solo poche settimane e richiedono somministrazione endovenosa che richiede diverse ore
• Immunoglobulina anti-D
  • Alternativa all’IVIG per pazienti Rh-positivi con milza intatta
  • Più facile da somministrare, meno effetti collaterali e costi inferiori rispetto all’IVIG
  • Può causare la distruzione dei globuli rossi portando ad anemia come effetto collaterale più significativo
  • Non dovrebbe essere utilizzata quando i livelli di emoglobina sono già bassi
• Agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA)
  • Eltrombopag assunto per via orale e romiplostim somministrato come iniezioni settimanali
  • Stimolano il midollo osseo a produrre più piastrine piuttosto che sopprimere il sistema immunitario
  • Possono mantenere il numero di piastrine per periodi prolungati come gestione cronica
  • Ci vogliono una o due settimane per vedere aumenti piastrinici, generalmente ben tollerati
• Rituximab (terapia con anticorpo monoclonale)
  • Prende di mira le cellule B che producono anticorpi che attaccano le piastrine
  • Somministrato attraverso una vena in una serie di infusioni come opzione di seconda linea
  • Gli effetti potrebbero non essere permanenti con il numero di piastrine che potrebbe scendere di nuovo in seguito
  • Gli effetti collaterali durante l’infusione possono includere febbre, brividi e cali della pressione sanguigna
• Splenectomia (trattamento chirurgico)
  • Rimozione chirurgica della milza dove avviene gran parte della distruzione piastrinica
  • Può ottenere remissione duratura in circa due terzi dei pazienti
  • Riservata ai pazienti che non rispondono a molteplici trattamenti farmacologici a causa dei rischi chirurgici
  • Rischio aumentato per tutta la vita di infezioni batteriche gravi dopo la rimozione della milza
• Terapie mirate innovative negli studi clinici
  • Fostamatinib (inibitore della tirosin-chinasi splenica) assunto per via orale, approvato per pazienti con ITP cronica che hanno fallito altri trattamenti
  • Rilzabrutinib (inibitore della tirosin-chinasi di Bruton) assunto per via orale, approvato come trattamento di seconda linea per ITP cronica negli adulti
  • Inibitori del recettore Fc neonatale in studi di Fase II e III per accelerare la rimozione di anticorpi dannosi
  • Inibitori della via del complemento, inibitori della desialilazione piastrinica e terapie mirate alle plasmacellule in fase di studio
• Farmaci immunosoppressori
  • Azatioprina, micofenolato mofetile e ciclosporina utilizzati quando i trattamenti standard falliscono
  • La ciclosporina mostra buoni risultati come trattamento di seconda linea nei paesi asiatici, spesso in terapia combinata
  • Richiedono un monitoraggio attento per l’aumento del rischio di infezioni e gli effetti sulla funzione renale o sui conteggi del sangue