Introduzione: Chi deve sottoporsi ai test diagnostici e quando

Se hai ricevuto una diagnosi di leucemia mieloide acuta, che è un tipo di tumore del sangue, il tuo medico probabilmente ti consiglierà di fare un test per qualcosa chiamato mutazioni FLT3. Questo esame è importante per chiunque riceva una diagnosi di LMA perché aiuta a determinare il migliore approccio terapeutico per il tuo caso specifico.^[1]

Il test per le mutazioni FLT3 dovrebbe essere effettuato il prima possibile dopo la diagnosi di LMA. Secondo le linee guida mediche, è particolarmente importante testare la presenza di FLT3 nei pazienti che hanno quello che i medici chiamano “reperti di laboratorio citogenetici normali”, il che significa che i loro cromosomi appaiono normali durante i test standard. L’identificazione delle mutazioni FLT3 ha implicazioni importanti per come la tua malattia verrà gestita e che tipo di trattamento potresti ricevere.^[1]

I medici raccomandano di ottenere i risultati del test rapidamente, idealmente entro 48-72 ore, specialmente per i pazienti che sono idonei alla chemioterapia di induzione intensiva. Questa rapidità di risposta è cruciale perché permette al team medico di iniziare un trattamento appropriato senza ritardi. La presenza o l’assenza di una mutazione FLT3 può influenzare significativamente le decisioni terapeutiche fin dall’inizio.^[3]

Comprendere FLT3 e il suo ruolo nella LMA

Il recettore FLT3 è una proteina che si trova sulla superficie di alcune cellule del sangue. Appartiene a una famiglia chiamata tirosin chinasi, che sono proteine che aiutano a controllare la crescita e la divisione cellulare. Nel midollo osseo sano, FLT3 si trova su cellule staminali speciali contrassegnate con qualcosa chiamato CD34, così come su cellule immature che formano il sangue. Queste cellule si trovano non solo nel midollo osseo ma anche in altri organi che producono sangue come la milza e il fegato.^[3]

Quando si verificano mutazioni FLT3, esse cambiano il modo in cui questa proteina funziona. Le mutazioni sono abbastanza comuni nelle persone con LMA. Circa il 25-30 percento degli adulti con nuova diagnosi di LMA ha quello che viene chiamato duplicazione tandem interna, o FLT3-ITD in breve. Un altro 5-10 percento ha un tipo diverso di mutazione chiamata mutazione del dominio della tirosin chinasi, abbreviato come FLT3-TKD.^[5][8]

Queste mutazioni possono verificarsi insieme ad altri cambiamenti genetici nelle cellule tumorali. Per esempio, le mutazioni FLT3 si trovano a volte insieme alle mutazioni NPM1, che sono generalmente considerate un segno favorevole, o con mutazioni CEBPA e varie anomalie cromosomiche. Comprendere il quadro genetico completo aiuta i medici a prevedere come la malattia potrebbe progredire e rispondere al trattamento.^[3]

Metodi diagnostici classici

Test del sangue e del midollo osseo

Il modo principale per rilevare le mutazioni FLT3 è attraverso l’analisi di laboratorio di campioni di sangue o midollo osseo. Questi campioni contengono le cellule tumorali che i medici devono esaminare per i cambiamenti genetici. Il processo di test comporta l’estrazione del materiale genetico da queste cellule e la ricerca specifica di alterazioni nel gene FLT3.

Il test cerca due tipi principali di mutazioni FLT3. Il tipo più comune è la mutazione FLT3-ITD, dove una sezione del gene viene duplicata e reinserita in se stessa. Questo accade in circa il 25-30 percento delle persone con LMA. Il tipo meno comune è la mutazione FLT3-TKD, che coinvolge cambiamenti specifici nella parte del gene che codifica per il dominio della tirosin chinasi. Questo tipo si verifica in circa il 6-10 percento dei casi di LMA.^[3][8]

In situazioni rare, un paziente potrebbe avere sia una mutazione ITD che una mutazione TKD allo stesso tempo. Quando entrambi i tipi sono presenti insieme, questo tipicamente significa risultati clinici peggiori rispetto ad avere solo un tipo di mutazione. Questo è il motivo per cui l’identificazione precisa del tipo di mutazione è così importante per prevedere come la malattia potrebbe comportarsi.^[3]

Comprensione dei risultati del test e della prognosi

La mutazione FLT3-ITD ha un significato particolare quando si tratta di prevedere i risultati. Mentre avere questa mutazione non influisce sulla capacità del paziente di raggiungere quella che i medici chiamano “remissione completa” con il trattamento iniziale, ha altri effetti importanti. Le persone con FLT3-ITD hanno un rischio maggiore che la malattia ritorni dopo il trattamento, hanno una diminuzione della sopravvivenza libera da malattia e generalmente hanno una sopravvivenza globale più breve rispetto a quelli senza la mutazione.^[3]

La mutazione FLT3-TKD, d’altra parte, non sembra avere un effetto noto sulla prognosi. Questo significa che i pazienti con questo tipo di mutazione possono avere risultati simili a quelli senza alcuna mutazione FLT3, anche se la ricerca in quest’area continua a evolversi.^[3]

La ricerca ha dimostrato che i pazienti con livelli elevati di una proteina chiamata CHK1, che è spesso elevata nella LMA positiva per FLT3-ITD, tendono ad avere tassi di sopravvivenza globale e tassi di sopravvivenza libera da malattia più bassi rispetto a quelli con bassi livelli di CHK1. Questo biomarcatore aggiuntivo fornisce informazioni extra sulla prognosi oltre alla semplice conoscenza dello stato della mutazione FLT3.^[4]

Test molecolari aggiuntivi

Oltre a testare specificamente le mutazioni FLT3, i medici spesso eseguono altri test genetici e molecolari come parte di un esame diagnostico completo. Questi test aggiuntivi aiutano a costruire un quadro completo della malattia. La diagnostica standard della LMA include tipicamente l’esame dei cromosomi per cercare anomalie strutturali, test per altre mutazioni geniche comuni come NPM1 e CEBPA, e vari conteggi del sangue e pannelli di chimica.

Tutti questi test insieme aiutano i medici a classificare la LMA in categorie di rischio. Le mutazioni FLT3 sono considerate fattori prognostici negativi indipendenti, il che significa che suggeriscono un decorso della malattia più aggressivo indipendentemente da altre caratteristiche. Tuttavia, il profilo genetico e molecolare completo viene sempre considerato quando si prendono decisioni terapeutiche.^[3]

Diagnostica per l’ammissione agli studi clinici

Quando i ricercatori progettano studi clinici per testare nuovi trattamenti per la LMA positiva per FLT3, stabiliscono criteri specifici che i pazienti devono soddisfare per partecipare. Questi criteri includono quasi sempre la conferma della mutazione FLT3 attraverso test di laboratorio. Lo stato della mutazione viene tipicamente verificato utilizzando metodi diagnostici molecolari standardizzati prima che un paziente possa essere arruolato.

Diversi studi clinici possono avere requisiti diversi riguardo a quale tipo di mutazione FLT3 è accettabile. Alcuni studi si concentrano specificamente sui pazienti positivi per FLT3-ITD, mentre altri possono accettare pazienti con mutazioni ITD o TKD. Questo perché diversi farmaci sperimentali possono funzionare meglio contro un tipo di mutazione rispetto a un altro.^[5]

Per esempio, lo studio fondamentale RATIFY, che ha portato all’approvazione del farmaco midostaurina per la LMA positiva per FLT3, ha arruolato pazienti che avevano mutazioni FLT3-ITD o FLT3-TKD. Lo studio ha incluso 717 pazienti di età compresa tra 18 e 59 anni con LMA di nuova diagnosi che risultavano positivi alle mutazioni FLT3. Tutti i partecipanti hanno avuto il loro stato di mutazione confermato prima di essere assegnati casualmente a ricevere midostaurina o placebo in combinazione con chemioterapia standard.^[3][5]

Altri studi, come quelli che testano inibitori FLT3 di seconda generazione come quizartinib, crenolanib e gilteritinib, richiedono anche uno stato di mutazione FLT3 documentato come criterio di ingresso. Questi farmaci più recenti sono progettati per essere più selettivi e potenti contro FLT3, quindi confermare la presenza della mutazione è essenziale per determinare se un paziente potrebbe beneficiare del trattamento sperimentale.^[3]

Oltre a confermare semplicemente la mutazione, gli studi clinici possono anche richiedere test di base aggiuntivi. Questo può includere misurazioni di quanto bene funzionano gli organi principali come cuore, fegato e reni, conteggi ematici completi, esami del midollo osseo per valutare la percentuale di cellule leucemiche e talvolta studi di imaging. Questi test di base aiutano a garantire che i pazienti siano abbastanza sani da partecipare in modo sicuro allo studio e forniscono punti di riferimento per misurare quanto bene funziona il trattamento.^[5]

Monitoraggio durante e dopo il trattamento

Una volta iniziato il trattamento, sia come parte di uno studio clinico che di cure standard, il monitoraggio continuo è essenziale. I medici ritesteranno periodicamente campioni di midollo osseo e sangue per vedere come le cellule leucemiche stanno rispondendo alla terapia. Questi test di follow-up possono includere nuovamente il test della mutazione FLT3, poiché a volte il profilo genetico della malattia può cambiare nel tempo, in particolare se la malattia ritorna dopo il trattamento iniziale.

Alcuni pazienti che inizialmente rispondono ai farmaci inibitori FLT3 alla fine sviluppano resistenza, il che significa che il trattamento smette di funzionare. Quando questo accade, i test genetici ripetuti possono rivelare nuove mutazioni che spiegano la resistenza. Identificare questi cambiamenti aggiuntivi può talvolta guidare le decisioni sul passaggio a trattamenti diversi o sul tentativo di approcci combinati.^[5]

La frequenza e il tipo di test di monitoraggio variano a seconda del regime di trattamento e della risposta del paziente. Conteggi ematici regolari, biopsie del midollo osseo e test molecolari aiutano i medici a valutare se il trattamento sta controllando la malattia, se deve essere modificato o se la malattia sta progredendo nonostante la terapia.