La terapia adottiva linfocitaria rappresenta un approccio rivoluzionario al trattamento del cancro che sfrutta il sistema immunitario del paziente stesso per combattere la malattia. Questo metodo innovativo prevede la raccolta, la moltiplicazione e talvolta la modifica genetica delle cellule immunitarie del paziente prima di reinfonderle per combattere il tumore—un processo che ha trasformato il panorama della cura oncologica e offerto nuove speranze ai pazienti che hanno esaurito altre opzioni terapeutiche.

Trasformare le Difese dell’Organismo in un’Arma Contro il Cancro

L’obiettivo della terapia adottiva linfocitaria è rafforzare la capacità naturale del sistema immunitario di riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Questo approccio terapeutico si concentra sul potenziamento delle difese esistenti del paziente piuttosto che affidarsi esclusivamente a farmaci esterni o radiazioni. La terapia dipende fortemente dal tipo e dallo stadio del cancro, nonché dalle caratteristiche individuali del paziente come lo stato di salute generale e la storia dei trattamenti precedenti.

Le società mediche hanno stabilito trattamenti standard per molti tumori, ma i ricercatori continuano a esplorare nuovi approcci terapeutici attraverso studi clinici. La terapia adottiva linfocitaria, chiamata anche terapia cellulare adottiva o immunoterapia cellulare, rappresenta una delle aree più promettenti della ricerca in corso. A differenza dei trattamenti tradizionali che funzionano allo stesso modo per tutti, la terapia cellulare adottiva può essere personalizzata per colpire le caratteristiche specifiche del cancro di ogni singolo paziente.^[2]

Il concetto fondamentale alla base di questo trattamento è semplice: le cellule immunitarie chiamate linfociti T hanno la capacità naturale di riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Tuttavia, il cancro spesso trova modi per nascondersi o sopprimere queste cellule immunitarie. La terapia adottiva supera questi ostacoli raccogliendo le cellule immunitarie dal paziente, facendole crescere fino a raggiungere grandi numeri in laboratorio, e quindi reinfondendole in quantità abbastanza potenti da sopraffare le difese del cancro.^[4]

Approcci Standard alla Terapia Cellulare Adottiva

La forma più consolidata di terapia adottiva linfocitaria coinvolge i linfociti infiltranti il tumore, comunemente noti come TIL. Si tratta di linfociti T che sono migrati naturalmente nel tumore del paziente, dimostrando che riconoscono già le cellule tumorali come pericolose. La sfida è che di solito non ci sono abbastanza di queste cellule per eliminare completamente il tumore, e l’ambiente tumorale lavora attivamente per disattivarle.^[2]

La terapia TIL inizia con un intervento chirurgico per rimuovere un pezzo del tumore del paziente. Gli scienziati isolano quindi i linfociti che si sono infiltrati nel tessuto tumorale e identificano quelli che mostrano la reazione più forte contro le cellule cancerose. Queste cellule selezionate vengono esposte a sostanze chiamate fattori di crescita—in particolare una proteina chiamata interleuchina-2 (IL-2)—che le fanno moltiplicare rapidamente in laboratorio. Questo processo di espansione richiede tipicamente tra le due e le otto settimane, durante le quali vengono prodotti miliardi di cellule in grado di combattere il cancro.^[8]

Prima che le cellule cresciute vengano restituite al paziente, viene somministrato un trattamento preparatorio. Questo di solito prevede una chemioterapia e talvolta la radioterapia progettate per ridurre il numero di altre cellule immunitarie nel corpo. Questo passaggio, chiamato linfodeplezione, potrebbe sembrare controintuitivo—perché ridurre le cellule immunitarie quando si cerca di potenziare l’immunità? Il motivo è che rimuovere le cellule immunitarie esistenti crea spazio e risorse affinché i TIL appena infusi possano prosperare e funzionare più efficacemente. È simile a ripulire un giardino dalle erbacce prima di piantare nuovi semi.^[8]

Dopo la chemioterapia preparatoria, i TIL espansi vengono reinfusi nel paziente attraverso una vena, proprio come una trasfusione di sangue. Dopo l’infusione, i pazienti ricevono tipicamente dosi aggiuntive di interleuchina-2 per aiutare le cellule trasferite a sopravvivere e moltiplicarsi ulteriormente all’interno del corpo. L’intero processo richiede un coordinamento attento tra chirurghi, specialisti di laboratorio e team oncologici.^[2]

Il trattamento è stato studiato più estensivamente nel melanoma metastatico, una forma mortale di cancro della pelle che si è diffusa ad altre parti del corpo. La ricerca condotta al National Cancer Institute ha dimostrato che circa il 50% dei pazienti con melanoma avanzato che hanno ricevuto la terapia TIL ha sperimentato una riduzione misurabile del tumore, con alcuni pazienti che hanno ottenuto la scomparsa completa di tutto il cancro rilevabile. Queste risposte potrebbero essere durature, fornendo anni di controllo della malattia.^[5]

Nel febbraio 2024, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha concesso l’approvazione a lifileucel (commercializzato come Amtagvi), rendendolo la prima terapia TIL ufficialmente approvata per il trattamento del cancro. Nello specifico, è stata approvata per adulti con melanoma avanzato che avevano già provato altri trattamenti come l’immunoterapia o le terapie mirate senza successo. Questa approvazione ha segnato una pietra miliare significativa, essendo la prima terapia cellulare approvata per qualsiasi tumore solido.^[8][15]

Terapie con Linfociti T Geneticamente Potenziati

Mentre la terapia TIL si basa su cellule immunitarie che si verificano naturalmente, gli scienziati hanno sviluppato metodi per modificare geneticamente i linfociti T per dare loro capacità potenziate di combattere il cancro. Questi approcci rientrano in due categorie principali: la terapia con recettore delle cellule T (TCR) e la terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene (CAR).^[4]

La terapia TCR affronta un limite significativo della terapia TIL: non tutti i pazienti hanno linfociti T che riconoscono naturalmente i loro tumori. Nella terapia TCR, gli scienziati raccolgono linfociti T normali dal sangue di un paziente e inseriscono geni che codificano per un recettore specifico delle cellule T—essenzialmente un sistema di puntamento che permette alla cellula di riconoscere le cellule tumorali. Questo recettore è progettato per riconoscere proteine specifiche del cancro chiamate antigeni che vengono presentate sulla superficie della cellula tumorale in combinazione con molecole chiamate complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Una volta equipaggiate con questo nuovo recettore, le cellule T possono essere espanse in laboratorio e restituite al paziente, dove cercano e distruggono le cellule tumorali che mostrano l’antigene bersaglio.^[4]

La terapia con cellule CAR T rappresenta un approccio ancora più sofisticato all’ingegneria genetica. Invece di un recettore naturale delle cellule T, gli scienziati creano un recettore completamente sintetico chiamato recettore chimerico dell’antigene. Il termine “chimerico” significa che è composto da parti di molecole diverse combinate insieme. Questo recettore artificiale ha un vantaggio cruciale: può riconoscere gli antigeni tumorali direttamente sulla superficie cellulare senza richiedere che le molecole MHC li presentino. Ciò significa che le cellule CAR T possono attaccare le cellule tumorali anche quando cercano di nascondersi riducendo le loro molecole MHC—un comune meccanismo di fuga del cancro.^[8]

Il processo per la terapia con cellule CAR T inizia con la raccolta dei linfociti T dal sangue del paziente attraverso una procedura chiamata leucaferesi, che separa i globuli bianchi dagli altri componenti del sangue. Questi linfociti T vengono quindi inviati a laboratori specializzati dove vengono modificati geneticamente per produrre il CAR. Il processo di modificazione utilizza vettori virali—virus modificati che possono consegnare in sicurezza nuovo materiale genetico nelle cellule. Dopo che le cellule sono state ingegnerizzate, vengono cresciute fino a grandi numeri e sottoposte a test di qualità prima di essere congelate e spedite di nuovo al centro di trattamento.^[6]

Sei terapie con cellule CAR T hanno ricevuto l’approvazione della FDA, tutte per il trattamento di tumori del sangue come leucemie, linfomi e mieloma multiplo. Queste terapie approvate includono axicabtagene ciloleucel (Yescarta), brexucabtagene autoleucel (Tecartus), ciltacabtagene autoleucel (Carvykti), idecabtagene vicleucel (Abecma), lisocabtagene maraleucel (Breyanzi), e tisagenlecleucel (Kymriah). La maggior parte di queste prende di mira una proteina chiamata CD19 presente sulla superficie di determinate cellule tumorali del sangue.^[8]

Queste terapie con cellule CAR T hanno prodotto risultati notevoli nei tumori del sangue, con alcuni pazienti che hanno ottenuto la remissione completa anche dopo che tutti gli altri trattamenti avevano fallito. Il successo nei tumori del sangue ha portato molti pazienti a sperimentare anni di sopravvivenza libera da cancro, rappresentando un vero e proprio progresso nel trattamento del cancro.^[6]

Indagine su Nuove Applicazioni negli Studi Clinici

Mentre la terapia cellulare adottiva ha ottenuto il suo maggiore successo nel melanoma e nei tumori del sangue, i ricercatori stanno attivamente testando questi approcci in molti altri tipi di cancro attraverso studi clinici. I tumori solidi—tumori che formano masse in organi come il seno, il polmone, il colon o il cervello—presentano sfide uniche che vengono affrontate attraverso ricerche innovative.^[6]

Gli studi clinici che testano la terapia TIL hanno mostrato risultati promettenti in diversi tipi di tumori solidi oltre al melanoma. Gli studi hanno riportato risultati incoraggianti nel carcinoma squamocellulare della cervice e nel colangiocarcinoma (un raro tumore dei dotti biliari). Tuttavia, queste applicazioni rimangono sperimentali, il che significa che sono ancora in fase di test in studi clinici e non sono ancora approvate come trattamenti standard. I ricercatori stanno lavorando per capire perché i TIL funzionano bene per alcuni tipi di cancro ma non per altri, con l’obiettivo di espandere la gamma di tumori che possono essere trattati.^[8]

Diversi ostacoli sono emersi quando si applica la terapia cellulare adottiva ai tumori solidi. A differenza dei tumori del sangue in cui le cellule tumorali circolano liberamente, i tumori solidi creano una barriera fisica che rende difficile per i linfociti T penetrare. Inoltre, l’ambiente all’interno dei tumori solidi è spesso ostile alle cellule immunitarie, contenendo segnali che sopprimono la loro funzione e cellule che lavorano attivamente contro di loro. I ricercatori si riferiscono a questo come microambiente tumorale immunosoppressivo.^[6]

Per superare queste barriere, gli scienziati stanno sviluppando diverse strategie innovative attualmente testate in studi clinici. Un approccio prevede la combinazione della terapia cellulare adottiva con inibitori dei checkpoint immunitari—farmaci che bloccano proteine come PD-1 e CTLA-4 che normalmente mettono i freni alle risposte immunitarie. Combinando i linfociti T ingegnerizzati con gli inibitori dei checkpoint, i ricercatori sperano di creare una risposta anti-tumorale più potente di quanto ciascuna terapia potrebbe ottenere da sola. Gli studi di fase iniziale stanno valutando queste combinazioni in vari tipi di tumori solidi.^[6]

Un’altra strategia prevede la creazione di cellule CAR T di “prossima generazione” con capacità aggiuntive. Alcune cellule CAR T sperimentali vengono ingegnerizzate per produrre sostanze che contrastano l’ambiente tumorale immunosoppressivo. Ad esempio, i ricercatori stanno testando cellule CAR T che secernono le proprie molecole inibitrici dei checkpoint o che producono sostanze per aiutarle a sopravvivere nell’ambiente tumorale ostile. Queste modifiche sono progettate per aiutare i linfociti T a mantenere le loro capacità di combattere il cancro anche quando sono circondati da segnali soppressivi.^[6]

Gli studi clinici stanno anche esplorando cellule CAR T multispecifiche che possono riconoscere più di un antigene tumorale simultaneamente. Questo approccio affronta un problema chiamato fuga dell’antigene, in cui alcune cellule tumorali evitano la distruzione perdendo l’antigene bersaglio. Se una cellula CAR T può riconoscere molteplici antigeni diversi, il cancro ha più difficoltà a sfuggire. Questi studi sono in varie fasi, con alcuni in fase iniziale di test di sicurezza di Fase I e altri che avanzano verso studi di efficacia di Fase II.^[6]

I ricercatori stanno indagando modi per migliorare il processo di produzione delle terapie cellulari adottive. I metodi attuali richiedono diverse settimane e strutture di laboratorio sofisticate, rendendo la terapia costosa e limitando l’accesso. Gli studi clinici stanno testando metodi di espansione più rapidi, sistemi di produzione automatizzati e tecniche per creare linfociti T “pronti all’uso” da donatori sani piuttosto che richiedere cellule da ogni singolo paziente. Tali progressi potrebbero rendere queste terapie più ampiamente disponibili.^[6]

Le fasi degli studi clinici seguono una progressione strutturata. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza, testando la terapia in un piccolo numero di pazienti per identificare la dose appropriata e osservare eventuali effetti collaterali gravi. Gli studi di Fase II si espandono a più pazienti e si concentrano nel determinare se la terapia mostra efficacia—riduce effettivamente i tumori o prolunga la sopravvivenza? Gli studi di Fase III sono studi di grandi dimensioni che confrontano direttamente la nuova terapia con il trattamento standard per determinare se è migliore. Molti studi di terapia cellulare adottiva per tumori solidi sono attualmente in Fase I o Fase II.^[6]

L’idoneità per gli studi clinici varia a seconda dello studio specifico ma include tipicamente fattori come il tipo e lo stadio del cancro, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e se il tumore esprime l’antigene bersaglio. Alcuni studi richiedono che i pazienti abbiano tessuto tumorale accessibile per la generazione dei TIL o numeri sufficienti di linfociti T nel sangue per la produzione di cellule CAR T. Gli studi clinici vengono condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni in tutto il mondo. I pazienti interessati a partecipare possono discutere le opzioni con il proprio oncologo o cercare database di studi clinici.^[6]

Comprendere gli Effetti Collaterali del Trattamento

Come tutti i trattamenti oncologici, la terapia adottiva linfocitaria può causare effetti collaterali. Comprendere questi potenziali effetti aiuta i pazienti e le famiglie a prepararsi e permette ai team medici di monitorarli e gestirli prontamente. Gli effetti collaterali differiscono in qualche modo tra i trattamenti preparatori, l’infusione cellulare stessa e la successiva risposta immunitaria.^[8]

La chemioterapia somministrata prima dell’infusione cellulare per ridurre le cellule immunitarie esistenti causa effetti collaterali tipici della chemioterapia, tra cui bassi conteggi ematici che possono portare a un aumento del rischio di infezione, affaticamento, nausea e temporaneo diradamento dei capelli. Questi effetti sono generalmente gestibili e si risolvono man mano che il corpo si riprende dopo il trattamento.^[2]

L’interleuchina-2 ad alte dosi, che viene spesso somministrata dopo l’infusione di TIL, può causare effetti collaterali significativi tra cui sintomi simil-influenzali come febbre, brividi e dolori muscolari. Può anche causare ritenzione di liquidi che porta a gonfiore e aumento di peso, pressione sanguigna bassa che richiede un monitoraggio intensivo e, in alcuni casi, confusione o altri cambiamenti dello stato mentale. A causa di questi potenziali effetti, i pazienti che ricevono IL-2 ad alte dosi necessitano tipicamente di essere ricoverati in unità specializzate dove possono essere monitorati attentamente. Non tutti i protocolli di terapia cellulare adottiva utilizzano IL-2 ad alte dosi, e i ricercatori stanno indagando se dosi più basse o farmaci di supporto alternativi potrebbero essere ugualmente efficaci con meno effetti collaterali.^[15]

Una serie unica di effetti collaterali può verificarsi specificamente con la terapia con cellule CAR T. Uno dei più significativi è la sindrome da rilascio di citochine (CRS), che si verifica quando i linfociti T infusi si attivano e rilasciano grandi quantità di sostanze infiammatorie chiamate citochine. La CRS lieve può causare febbre e affaticamento, ma i casi gravi possono portare a febbri pericolosamente alte, pressione sanguigna molto bassa, difficoltà respiratorie e ridotti livelli di ossigeno nel sangue. La CRS si verifica tipicamente nei primi giorni o settimane dopo l’infusione cellulare. Fortunatamente, sono disponibili farmaci per trattare la CRS, incluso un farmaco chiamato tocilizumab che blocca un segnale infiammatorio chiave.^[8]

Un altro potenziale effetto collaterale grave della terapia con cellule CAR T è la tossicità neurologica, talvolta chiamata sindrome neurotossica associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS). Questa può causare confusione, difficoltà nel parlare, tremori, convulsioni o cambiamenti della coscienza. Questi sintomi di solito compaiono entro giorni o settimane dall’infusione e possono variare da lievi a gravi. La maggior parte degli effetti collaterali neurologici si risolve con il tempo e le cure di supporto, anche se alcuni pazienti richiedono farmaci per controllare i sintomi.^[13]

Gli effetti collaterali a lungo termine possono includere bassi conteggi ematici prolungati, in particolare bassi livelli di cellule B normali (le cellule immunitarie che producono anticorpi), che possono aumentare il rischio di infezione. Alcuni pazienti richiedono infusioni regolari di immunoglobuline (terapia sostitutiva con anticorpi) per aiutare a proteggersi dalle infezioni. La durata del trattamento varia in base all’individuo e al tipo di cancro, con alcuni pazienti che richiedono monitoraggio continuo per mesi o anni dopo l’infusione cellulare iniziale.^[8]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Terapia con Linfociti Infiltranti il Tumore (TIL)
  • Raccoglie linfociti T che si sono naturalmente infiltrati nel tessuto tumorale del paziente
  • I linfociti selezionati vengono espansi fino a miliardi di cellule nell’arco di 2-8 settimane utilizzando interleuchina-2
  • Richiede la rimozione chirurgica del tumore per ottenere il materiale di partenza
  • Lifileucel (Amtagvi) approvato dalla FDA per il melanoma avanzato nel febbraio 2024
  • Mostra un tasso di risposta di circa il 50% nei pazienti con melanoma metastatico
  • In fase di test nel cancro cervicale e nel colangiocarcinoma in studi clinici
• Terapia con Cellule CAR T
  • Linfociti T raccolti dal sangue del paziente attraverso leucaferesi
  • Cellule geneticamente ingegnerizzate per esprimere recettori chimerici dell’antigene che mirano agli antigeni tumorali
  • Sei prodotti CAR T approvati per tumori del sangue: axicabtagene ciloleucel (Yescarta), brexucabtagene autoleucel (Tecartus), ciltacabtagene autoleucel (Carvykti), idecabtagene vicleucel (Abecma), lisocabtagene maraleucel (Breyanzi), e tisagenlecleucel (Kymriah)
  • La maggior parte prende di mira la proteina CD19 sulle cellule di leucemia e linfoma
  • Può riconoscere antigeni tumorali senza richiedere la presentazione MHC
  • In fase di test per tumori solidi inclusi tumori al seno e al cervello in studi clinici
• Terapia TCR Ingegnerizzata
  • Linfociti T normali equipaggiati con nuovi recettori delle cellule T attraverso ingegneria genetica
  • Permette di prendere di mira antigeni tumorali specifici presentati da molecole MHC
  • Consente la selezione personalizzata del bersaglio ottimale per il tumore di ciascun paziente
  • Può utilizzare linfociti T del paziente o di donatori con antigeni leucocitari umani corrispondenti
  • Attualmente in fase di valutazione in studi clinici per vari tipi di cancro
• Chemioterapia Linfodepletiva
  • Somministrata prima dell’infusione cellulare per ridurre le cellule immunitarie esistenti
  • Crea spazio e risorse affinché i linfociti T trasferiti funzionino efficacemente
  • Talvolta combinata con la radioterapia
  • Trattamento preparatorio standard per la maggior parte dei protocolli di terapia cellulare adottiva
• Terapia di Supporto con Interleuchina-2
  • Fattore di crescita dei linfociti T somministrato dopo l’infusione cellulare per supportare la sopravvivenza e l’espansione
  • IL-2 ad alte dosi utilizzato in alcuni protocolli di terapia TIL
  • Può causare effetti collaterali significativi che richiedono un monitoraggio intensivo
  • Alternative a dosi più basse in fase di studio per ridurre la tossicità