La terapia adottiva linfocitaria rappresenta un approccio rivoluzionario nella lotta contro il cancro, sfruttando le cellule immunitarie del paziente stesso. Questo trattamento raccoglie, potenzia e moltiplica le cellule immunitarie di un paziente in laboratorio prima di reintrodurle nel corpo, dove possono attaccare i tumori in modo molto più efficace di quanto potrebbero fare naturalmente.

Che cos’è la terapia adottiva linfocitaria?

La terapia adottiva linfocitaria è un tipo di immunoterapia, il che significa che utilizza il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro. A volte chiamata terapia cellulare adottiva, immunoterapia adottiva o terapia con cellule immunitarie, questo trattamento si concentra sull’utilizzo dei linfociti T, un tipo di globulo bianco che svolge un ruolo cruciale nell’identificare e distruggere le cellule malate^[1]. L’idea di base è semplice ma potente: i medici prelevano cellule immunitarie dal corpo del paziente, ne coltivano milioni in laboratorio e poi le restituiscono al paziente attraverso un’infusione endovenosa. Queste cellule rafforzate sono meglio attrezzate per riconoscere ed eliminare le cellule tumorali in tutto il corpo.

Questo approccio si differenzia da altri trattamenti oncologici perché lavora con la biologia del paziente piuttosto che introdurre sostanze estranee. Le cellule immunitarie utilizzate nella terapia provengono direttamente dal paziente, il che significa che sono specificamente adattate per combattere il cancro di quell’individuo. Questa personalizzazione è uno dei maggiori punti di forza della terapia, poiché può colpire le cellule tumorali causando potenzialmente meno effetti collaterali rispetto ai trattamenti tradizionali come la chemioterapia o la radioterapia.

Esistono diversi tipi distinti di terapia adottiva linfocitaria attualmente utilizzati o studiati negli studi clinici. Le categorie principali includono la terapia con linfociti infiltranti il tumore (TIL), la terapia con recettore delle cellule T (TCR) e la terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene (CAR)^[1]. Ogni approccio ha il proprio metodo di preparazione e potenziamento delle cellule immunitarie, e ciascuno ha mostrato promesse nel trattamento di diversi tipi di cancro.

Tipi di terapia adottiva linfocitaria

Terapia con linfociti infiltranti il tumore (TIL)

La terapia TIL utilizza cellule immunitarie che hanno già trovato la loro strada all’interno del tumore del paziente. Questi linfociti infiltranti il tumore sono speciali perché hanno già dimostrato la capacità di riconoscere le cellule tumorali come invasori estranei^[1]. Tuttavia, di solito non ci sono abbastanza di queste cellule all’interno del tumore per distruggerlo completamente, e il tumore potrebbe rilasciare segnali che sopprimono il sistema immunitario e impediscono a queste cellule di svolgere efficacemente il loro lavoro.

Il processo inizia con un intervento chirurgico per rimuovere un pezzo del tumore del paziente. Gli scienziati isolano quindi i linfociti che si trovano nel tessuto tumorale o nelle sue vicinanze e li testano in laboratorio per identificare quali reagiscono più fortemente alle cellule tumorali^[1]. I linfociti selezionati vengono quindi trattati con sostanze speciali che li aiutano a moltiplicarsi rapidamente, crescendo da forse pochi milioni di cellule a miliardi nel corso di due-otto settimane^[1]. Prima che le cellule vengano restituite al paziente, il paziente riceve tipicamente chemioterapia e talvolta radioterapia per ridurre temporaneamente le cellule immunitarie esistenti. Questo passaggio, sebbene possa sembrare controintuitivo, aiuta effettivamente le cellule trasferite a funzionare più efficacemente facendo loro spazio e riducendo la concorrenza.

Nel febbraio 2024, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato una terapia TIL chiamata lifileucel (Amtagvi) per il trattamento del melanoma avanzato, una forma grave di cancro della pelle^[1]. Questo è stato un momento storico perché lifileucel è diventata la prima terapia cellulare approvata per qualsiasi tumore solido. La ricerca ha dimostrato che la terapia TIL può produrre una regressione obiettiva del cancro in circa il cinquanta percento dei pazienti con melanoma metastatico che non hanno risposto ad altri trattamenti^[2]. La terapia TIL ha anche mostrato risultati promettenti negli studi clinici per altri tumori, tra cui il carcinoma squamoso della cervice uterina e il colangiocarcinoma, sebbene rimanga sperimentale per queste condizioni^[1].

Terapia con recettore delle cellule T (TCR)

Non tutti i pazienti oncologici hanno linfociti T che riconoscono naturalmente i loro tumori, o quelle cellule potrebbero non essere abbastanza forti da essere utili nella terapia. Per questi pazienti, i medici hanno sviluppato la terapia TCR, che comporta la modifica genetica dei linfociti T del paziente per conferire loro nuove capacità^[3]. In questo approccio, gli scienziati prelevano linfociti T dal sangue del paziente e introducono geni che codificano per un recettore delle cellule T progettato per riconoscere specifici antigeni tumorali. Un antigene è un marcatore o proteina presente sulla superficie delle cellule che il sistema immunitario può riconoscere.

I recettori delle cellule T ingegnerizzati consentono ai linfociti T modificati di identificare e attaccare le cellule tumorali riconoscendo antigeni presentati attraverso un sistema chiamato complesso maggiore di istocompatibilità (MHC)^[3]. Questo sistema è come una vetrina sulla superficie cellulare che mostra campioni di proteine dall’interno della cellula. Equipaggiando i linfociti T con recettori specificamente progettati per riconoscere antigeni correlati al cancro, i medici possono creare un esercito di cellule programmate per dare la caccia alle cellule tumorali. Il vantaggio di questo approccio è che i medici possono scegliere il bersaglio più efficace per il tipo specifico di cancro di ciascun paziente e progettare il recettore di conseguenza.

Terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene (CAR)

La terapia con cellule CAR T rappresenta un altro progresso nell’ingegneria genetica delle cellule immunitarie per combattere il cancro. Come la terapia TCR, la terapia con cellule CAR T comporta la raccolta di linfociti T dal sangue del paziente e la loro modifica in laboratorio. Tuttavia, le cellule CAR T sono equipaggiate con un recettore sintetico chiamato recettore chimerico dell’antigene^[1]. La parola “chimerico” si riferisce a qualcosa fatto da parti di fonti diverse, e questi recettori combinano elementi di proteine diverse per creare qualcosa di nuovo.

Un vantaggio importante delle cellule CAR T è che possono riconoscere e legarsi alle cellule tumorali senza bisogno che gli antigeni siano presentati attraverso il sistema MHC^[3]. Ciò le rende efficaci contro una gamma più ampia di cellule tumorali, comprese quelle che potrebbero altrimenti nascondersi dal sistema immunitario. Tuttavia, le cellule CAR T possono colpire solo antigeni che sono naturalmente espressi sulla superficie cellulare, il che limita il numero di bersagli potenziali rispetto alla terapia TCR.

A partire dal 2024, sei terapie con cellule CAR T hanno ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per il trattamento dei tumori del sangue. Queste includono axicabtagene ciloleucel (Yescarta), brexucabtagene autoleucel (Tecartus), ciltacabtagene autoleucel (Carvykti), idecabtagene vicleucel (Abecma), lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) e tisagenlecleucel (Kymriah)^[1]. Questi trattamenti hanno mostrato risultati particolarmente impressionanti nel trattamento di alcuni tipi di leucemia e linfoma. La ricerca è in corso per estendere l’uso della terapia con cellule CAR T ai tumori solidi come il cancro al seno e i tumori cerebrali, sebbene queste applicazioni rimangano sperimentali.

Come funziona la terapia adottiva linfocitaria nel corpo

Capire come funziona la terapia adottiva linfocitaria richiede di conoscere un po’ come il sistema immunitario normalmente combatte le malattie. I linfociti T sono globuli bianchi specializzati che pattugliano il corpo alla ricerca di segni di infezione o cellule anomale. Quando un linfocita T incontra una cellula che mostra antigeni sospetti, può legarsi a quella cellula e rilasciare sostanze tossiche che la distruggono. Questo processo è altamente specifico, il che significa che ogni linfocita T è programmato per riconoscere antigeni particolari.

Nel cancro, questo naturale sistema di difesa spesso fallisce per diverse ragioni. Il tumore potrebbe non mostrare abbastanza antigeni riconoscibili, o potrebbe sopprimere attivamente la risposta immunitaria rilasciando sostanze chimiche che bloccano l’attività dei linfociti T^[1]. Inoltre, anche se alcuni linfociti T riconoscono il cancro, potrebbero semplicemente non essercene abbastanza per superare il tumore in rapida crescita. L’ambiente del tumore può anche essere ostile alle cellule immunitarie, rendendo difficile per loro sopravvivere e funzionare correttamente.

La terapia adottiva linfocitaria affronta questi problemi raccogliendo i linfociti T antitumorali più efficaci del paziente, moltiplicandoli a numeri enormi in un ambiente di laboratorio controllato e talvolta potenziandoli attraverso l’ingegneria genetica. Quando miliardi di queste cellule ottimizzate vengono infuse nel paziente, possono sopraffare le difese del tumore attraverso il puro numero e le capacità migliorate^[2]. La chemioterapia o radioterapia preparatoria che i pazienti ricevono prima dell’infusione cellulare aiuta eliminando altre cellule immunitarie e creando un ambiente favorevole in cui le cellule trasferite possono prosperare e moltiplicarsi ulteriormente.

Dopo l’infusione, i linfociti T trasferiti circolano attraverso il flusso sanguigno, cercando cellule tumorali ovunque possano nascondersi nel corpo. A differenza della chirurgia o della radioterapia, che possono trattare il cancro solo in luoghi specifici, la terapia cellulare adottiva può potenzialmente raggiungere il cancro metastatico che si è diffuso in più siti. Quando i linfociti T ingegnerizzati o selezionati trovano i loro bersagli, si attaccano alle cellule tumorali e le uccidono attraverso vari meccanismi, incluso il rilascio di proteine tossiche o l’innesco dell’autodistruzione delle cellule tumorali.

Tumori trattati con la terapia adottiva linfocitaria

La terapia adottiva linfocitaria ha mostrato il successo più drammatico nel trattamento dei tumori del sangue, in particolare alcuni tipi di leucemia e linfoma. Le sei terapie con cellule CAR T approvate sono tutte utilizzate per i tumori del sangue perché questi tumori hanno caratteristiche che li rendono particolarmente vulnerabili a questo approccio^[1]. Le cellule tumorali del sangue circolano in tutto il corpo e spesso esprimono antigeni specifici, come CD19, che sono bersagli ideali per le cellule CAR T. Gli studi clinici hanno dimostrato che la terapia con cellule CAR T mirata a CD19 può portare alla remissione completa in pazienti con leucemia recidivante e refrattaria che avevano esaurito altre opzioni di trattamento.

Per i tumori solidi, la terapia TIL è emersa come l’approccio di maggior successo finora. L’approvazione di lifileucel per il melanoma avanzato ha segnato un punto di svolta, poiché il melanoma era stato a lungo considerato una delle forme più letali di cancro della pelle con opzioni di trattamento limitate per i casi avanzati^[1]. Gli studi del National Cancer Institute hanno mostrato che la terapia TIL potrebbe mediare la regressione obiettiva del cancro in circa la metà dei pazienti con melanoma metastatico, con alcuni pazienti che sperimentano risposte complete e durature^[2].

Oltre al melanoma e ai tumori del sangue, i ricercatori stanno attivamente studiando la terapia adottiva linfocitaria per molti altri tipi di cancro. Gli studi clinici stanno testando questi approcci nel cancro al seno, tumori cerebrali, cancro ovarico e cancro ai polmoni, tra gli altri^[1]. Tuttavia, i tumori solidi presentano sfide uniche che li rendono più difficili da trattare rispetto ai tumori del sangue. Creano barriere fisiche che le cellule immunitarie devono penetrare, hanno spesso popolazioni eterogenee di cellule tumorali con antigeni variabili e generano un microambiente immunosoppressivo che può disabilitare i linfociti T attaccanti.

I linfomi post-trapianto, che possono svilupparsi in pazienti che hanno ricevuto trapianti d’organo e stanno assumendo farmaci immunosoppressori, rappresentano un’altra area in cui la terapia cellulare adottiva ha mostrato efficacia. L’uso di linfociti donatori per questo scopo si è dimostrato un trattamento efficace per questi pazienti immunosoppressi^[4].

Vantaggi della terapia adottiva linfocitaria

La terapia adottiva linfocitaria offre diversi importanti vantaggi rispetto ad altre forme di trattamento del cancro. Un beneficio chiave è che i medici possono far crescere numeri massicci di linfociti T specifici per il tumore in laboratorio e selezionare quelli con la massima attività contro il cancro^[2]. Questa capacità di espandere e selezionare le cellule più efficaci significa che i pazienti ricevono un esercito ottimizzato di combattenti del cancro piuttosto che fare affidamento esclusivamente su ciò che il loro corpo può produrre naturalmente.

Un altro vantaggio è il potenziale di personalizzazione. La terapia di ogni paziente viene creata utilizzando le proprie cellule e adattata per colpire il loro cancro specifico. Nel caso della terapia TIL, le cellule riconoscono naturalmente gli antigeni tumorali particolari del paziente. Con approcci ingegnerizzati come la terapia TCR e con cellule CAR T, i medici possono progettare recettori per colpire antigeni più rilevanti per il tipo di cancro di quel paziente. Questo livello di personalizzazione è difficile o impossibile da ottenere con farmaci chemioterapici standard, che colpiscono tutte le cellule in rapida divisione, sia cancerose che sane.

La capacità di manipolare il corpo del paziente prima dell’infusione cellulare rappresenta un altro vantaggio strategico. Somministrando chemioterapia o radioterapia prima di trasferire i linfociti T, i medici creano un ambiente più favorevole per il funzionamento della terapia^[2]. Questo trattamento preparatorio, chiamato linfodeplezione, riduce le cellule immunitarie concorrenti e può anche eliminare cellule regolatorie che altrimenti sopprimerebbero la risposta antitumorale.

La terapia adottiva linfocitaria può anche creare un’immunità duratura in alcuni pazienti. A differenza della chemioterapia, che smette di funzionare una volta terminato il trattamento, i linfociti T trasferiti possono persistere nel corpo per mesi o anni, continuando a pattugliare alla ricerca di cellule tumorali. Alcuni pazienti che ottengono la remissione completa con la terapia cellulare adottiva rimangono liberi dal cancro per periodi prolungati, suggerendo che la terapia possa fornire una protezione duratura.

Il processo di trattamento

Il percorso attraverso la terapia adottiva linfocitaria comporta più passaggi che tipicamente si estendono per diverse settimane o mesi. Per la terapia TIL, il processo inizia con un intervento chirurgico per rimuovere il tessuto tumorale. Questa procedura richiede un’attenta pianificazione per garantire che possa essere ottenuto abbastanza tumore vitale per raccogliere linfociti. Il campione chirurgico viene quindi trasportato in un laboratorio specializzato, dove i tecnici lavorano per isolare e identificare i linfociti T che hanno infiltrato il tumore.

Per le terapie con cellule CAR T e TCR, il punto di partenza è una procedura chiamata leucaferesi, in cui il sangue viene prelevato dal paziente e fatto passare attraverso una macchina che separa i globuli bianchi, inclusi i linfociti T. Le restanti componenti del sangue vengono restituite al paziente. Questo campione cellulare raccolto viene quindi inviato a una struttura di produzione dove avviene l’ingegneria genetica.

Durante il periodo di produzione cellulare, che può durare da due a otto settimane, il paziente può sottoporsi a vari test e preparazioni per il trattamento^[1]. Quando le cellule si avvicinano al completamento in laboratorio, il paziente riceve chemioterapia linfodepletiva e possibilmente radioterapia. Questo trattamento preparatorio è attentamente programmato per verificarsi poco prima dell’infusione cellulare.

L’infusione effettiva delle cellule prodotte è relativamente semplice e simile a ricevere una trasfusione di sangue. Le cellule vengono somministrate attraverso una linea endovenosa, di solito per un periodo da trenta minuti a diverse ore. Dopo l’infusione, molti pazienti ricevono trattamenti aggiuntivi per supportare le cellule trasferite. Per la terapia TIL, questo include spesso interleuchina-2 ad alto dosaggio, un fattore di crescita che aiuta i linfociti T a sopravvivere e moltiplicarsi^[1].

Dopo l’infusione, i pazienti vengono monitorati attentamente per diversi giorni o settimane. Potrebbero dover rimanere in ospedale o visitare frequentemente per l’osservazione e la gestione degli effetti collaterali. I team sanitari osservano i segni che la terapia sta funzionando, come i tumori che si restringono, così come le potenziali complicazioni che richiedono intervento.

Comprendere i potenziali effetti collaterali

Come tutti i trattamenti per il cancro, la terapia adottiva linfocitaria può causare effetti collaterali, alcuni dei quali possono essere gravi. La chemioterapia e la radioterapia preparatorie che i pazienti ricevono prima dell’infusione cellulare possono causare effetti collaterali temporanei come bassa conta delle cellule del sangue, aumento del rischio di infezioni, affaticamento, nausea e perdita di capelli. Questi effetti sono simili a quelli sperimentati con la chemioterapia convenzionale ma sono solitamente temporanei man mano che il midollo osseo si riprende.

I linfociti T trasferiti stessi possono scatenare effetti collaterali correlati al sistema immunitario. Poiché queste cellule sono altamente attive e possono causare un’infiammazione significativa mentre attaccano le cellule tumorali, i pazienti possono sperimentare febbre, brividi, pressione sanguigna bassa e sintomi simil-influenzali. Queste reazioni sono spesso segni che la terapia sta funzionando, ma richiedono un attento monitoraggio e gestione medica.

L’interleuchina-2 ad alto dosaggio, che viene spesso somministrata dopo la terapia TIL per aiutare le cellule trasferite a sopravvivere e moltiplicarsi, può causare la propria serie di effetti collaterali tra cui ritenzione di liquidi, pressione sanguigna bassa, problemi renali e confusione^[1]. A causa di queste potenziali complicazioni, i pazienti che ricevono interleuchina-2 tipicamente devono essere ricoverati in unità di terapia intensiva dove possono essere monitorati attentamente.

Alcuni pazienti sperimentano reazioni immunitarie più gravi. Quando le cellule CAR T diventano altamente attivate e rilasciano grandi quantità di sostanze chimiche infiammatorie tutte in una volta, questo può portare a una condizione chiamata sindrome da rilascio di citochine. I sintomi possono variare da febbre lieve a complicazioni pericolose per la vita che colpiscono più organi. Un’altra potenziale complicazione è la neurotossicità, dove l’infiammazione colpisce il sistema nervoso e causa confusione, difficoltà a parlare o convulsioni.

Poiché la terapia cellulare adottiva sopprime il normale sistema immunitario del paziente sia attraverso la chemioterapia preparatoria che attraverso la presenza travolgente delle cellule trasferite, i pazienti affrontano un aumento del rischio di infezioni per settimane o mesi dopo il trattamento. Potrebbero dover assumere antibiotici, farmaci antimicotici o antivirali come misure preventive. Alcuni pazienti potrebbero richiedere trattamenti aggiuntivi per supportare la loro conta delle cellule del sangue o la funzione immunitaria durante il recupero.

Limitazioni e sfide attuali

Nonostante i successi impressionanti della terapia adottiva linfocitaria, rimangono sfide significative. Una limitazione importante è che la terapia non funziona per tutti i pazienti. Anche nel melanoma, dove la terapia TIL ha mostrato i migliori risultati nei tumori solidi, solo circa la metà dei pazienti sperimenta risposte obiettive^[2]. Gli scienziati stanno ancora lavorando per capire perché alcuni pazienti rispondono bene mentre altri no, e come prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarne beneficio.

La complessità e il costo della produzione delle terapie cellulari adottive presentano un’altra barriera significativa. Il processo di raccolta delle cellule, coltivarle in laboratorio e, in alcuni casi, ingegnerizzarle geneticamente richiede strutture sofisticate, attrezzature specializzate e personale altamente formato. La terapia di ogni paziente deve essere prodotta individualmente, il che richiede tempo ed è costoso. Questa complessità di produzione può limitare l’accesso a questi trattamenti e renderli difficili da scalare per trattare un gran numero di pazienti.

Per i tumori solidi, ulteriori sfide biologiche rendono la terapia cellulare adottiva meno efficace di quanto non lo sia per i tumori del sangue. I tumori solidi creano masse dense di tessuto che possono essere difficili da penetrare per i linfociti T. Sviluppano anche microambienti che sopprimono attivamente la funzione immunitaria rilasciando sostanze chimiche inibitorie, esaurendo i nutrienti di cui i linfociti T hanno bisogno e reclutando altre cellule che bloccano le risposte immunitarie. Anche quando i linfociti T si infiltrano con successo in un tumore, possono esaurirsi e perdere la capacità di uccidere le cellule tumorali.

L’eterogeneità tumorale pone un altro problema. A differenza di alcuni tumori del sangue in cui la maggior parte o tutte le cellule tumorali esprimono lo stesso antigene bersaglio, i tumori solidi spesso contengono popolazioni diverse di cellule tumorali con profili antigenici differenti. Se i linfociti T trasferiti riconoscono solo un antigene e alcune cellule tumorali non lo esprimono, quelle cellule possono sfuggire all’attacco e causare la recidiva del cancro. Le cellule tumorali possono anche perdere o modificare i loro antigeni di superficie nel tempo come un modo per eludere il sistema immunitario.

Il requisito della chemioterapia preparatoria e la tossicità dei trattamenti di supporto come l’interleuchina-2 ad alto dosaggio significano che non tutti i pazienti sono abbastanza sani per sottoporsi alla terapia cellulare adottiva. I pazienti devono avere un’adeguata funzione degli organi e una salute generale per resistere al processo di trattamento intensivo. Questo requisito può escludere alcuni pazienti che altrimenti potrebbero beneficiare della terapia.

Direzioni future promettenti

I ricercatori stanno lavorando attivamente su strategie per superare le limitazioni attuali della terapia adottiva linfocitaria ed estendere i suoi benefici a più pazienti e più tipi di cancro. Un approccio prevede la combinazione della terapia cellulare adottiva con altri trattamenti. Gli studi clinici stanno testando combinazioni con inibitori dei checkpoint, farmaci che bloccano proteine che sopprimono le risposte immunitarie. L’idea è che gli inibitori dei checkpoint potrebbero aiutare i linfociti T trasferiti a rimanere attivi più a lungo e superare l’ambiente tumorale immunosoppressivo.

Gli scienziati stanno anche sviluppando modi più sofisticati per ingegnerizzare i linfociti T. Le cellule CAR T di nuova generazione vengono progettate con domini di targeting multipli che possono riconoscere diversi antigeni contemporaneamente, rendendo più difficile per le cellule tumorali sfuggire perdendo un singolo bersaglio. Altre strategie di ingegneria si concentrano sull’equipaggiare i linfociti T con capacità aggiuntive, come la resistenza ai segnali soppressivi nel microambiente tumorale o la capacità di reclutare altre cellule immunitarie per aiutare a combattere il cancro.

I miglioramenti nei processi di produzione potrebbero contribuire a rendere queste terapie più accessibili e convenienti. L’automazione e la standardizzazione della produzione cellulare potrebbero ridurre i costi e aumentare la capacità. Alcuni ricercatori stanno esplorando la possibilità di utilizzare cellule di donatori piuttosto che le cellule del paziente stesso, il che potrebbe consentire terapie “pronte all’uso” che non richiedono produzione individuale per ogni paziente. Sebbene questo approccio introduca il rischio di rigetto e malattia del trapianto contro l’ospite, potrebbe ridurre drasticamente il tempo e il costo associati al trattamento.

Nuove tecniche di coltura e modifiche genetiche vengono sviluppate per produrre linfociti T più potenti e duraturi. Gli scienziati stanno imparando come selezionare o ingegnerizzare linfociti T che hanno caratteristiche associate a migliori risultati clinici, come la capacità di auto-rinnovarsi e persistere nel corpo per periodi prolungati. La ricerca sul microambiente tumorale sta rivelando nuovi bersagli che potrebbero essere manipolati per rendere i tumori più vulnerabili all’attacco immunitario.

Il campo sta anche esplorando l’uso di altri tipi di cellule immunitarie oltre ai linfociti T. Le cellule natural killer (NK), un altro tipo di linfocita, vengono studiate per il loro potenziale nella terapia cellulare adottiva. Queste cellule hanno meccanismi diversi per riconoscere e uccidere cellule anomale e potrebbero offrire vantaggi in determinate situazioni.