Introduzione

La terapia adottiva linfocitaria, nota anche come terapia cellulare adottiva o terapia con trasferimento di cellule T, è una forma di immunoterapia che richiede un’attenta valutazione del paziente prima che il trattamento possa iniziare. Questo approccio utilizza le cellule immunitarie della persona stessa, che vengono raccolte, modificate o espanse in laboratorio, e poi reinfuse nel paziente per aiutare ad attaccare le cellule tumorali in modo più efficace^[1].

Non ogni paziente con tumore è candidato per questo trattamento. I medici devono eseguire vari test diagnostici per determinare se qualcuno è idoneo per questa terapia e per comprendere le caratteristiche specifiche della sua malattia. Il processo diagnostico serve molteplici scopi: identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento, assicurarsi che la salute generale del paziente possa sostenere la terapia e stabilire misurazioni di base che aiuteranno a monitorare quanto bene funziona il trattamento^[2].

I pazienti con tumore avanzato o metastatico (tumore che si è diffuso ad altre parti del corpo) che non hanno risposto bene ad altri trattamenti sono spesso quelli che vengono valutati per la terapia adottiva linfocitaria. Questo è particolarmente vero per le persone con melanoma avanzato, alcuni tumori del sangue o altri tumori solidi dove i trattamenti standard non sono riusciti a controllare la malattia. La decisione di intraprendere questa terapia avviene tipicamente dopo discussioni tra il paziente e il suo team oncologico sulle opzioni e gli obiettivi del trattamento^[3].

Il percorso diagnostico per la terapia adottiva linfocitaria inizia quando il trattamento attuale di un paziente non funziona più efficacemente, o quando il tumore è progredito nonostante altre terapie. A questo punto, i medici valuteranno se il paziente soddisfa i criteri di base per la terapia cellulare, inclusa un’adeguata funzionalità degli organi, uno stato di salute generale gestibile e la presenza di tessuto tumorale accessibile per determinati tipi di terapia^[4].

Metodi diagnostici

Il processo diagnostico per la terapia adottiva linfocitaria coinvolge diversi tipi di test ed esami che aiutano i medici a comprendere sia il tumore del paziente sia il suo stato di salute generale. Queste diagnostiche sono essenziali per determinare se un paziente può sottoporsi in sicurezza a questo trattamento intensivo e se il suo tumore ha caratteristiche che lo rendono probabile alla risposta^[5].

Studi di imaging

I test di imaging sono fondamentali nella valutazione dei pazienti per la terapia adottiva linfocitaria. I medici utilizzano varie tecniche di imaging per vedere dove si trova il tumore nel corpo, quanto sono grandi i tumori e se il tumore si è diffuso ad altri organi. La tomografia computerizzata (TC) crea immagini dettagliate in sezione trasversale del corpo ed è comunemente utilizzata per misurare dimensioni e posizione del tumore. Queste misurazioni di base sono cruciali perché forniscono un punto di riferimento per determinare se la terapia sta funzionando dopo l’inizio del trattamento^[6].

La risonanza magnetica (RM) utilizza magneti e onde radio invece di radiazioni per creare immagini dettagliate dei tessuti molli. La RM è particolarmente utile per l’imaging del cervello e per rilevare se il melanoma o altri tumori si sono diffusi a quest’area. Poiché alcuni tipi di terapia adottiva linfocitaria hanno dimostrato la capacità di trattare il tumore che si è diffuso al cervello, sapere se sono presenti metastasi cerebrali è importante per la pianificazione del trattamento^[5].

Anche la tomografia a emissione di positroni (PET) può essere utilizzata nella valutazione diagnostica. Queste scansioni comportano l’iniezione di una piccola quantità di zucchero radioattivo nel flusso sanguigno. Poiché le cellule tumorali utilizzano tipicamente più zucchero rispetto alle cellule normali, appaiono come punti luminosi sulla scansione. Le scansioni PET sono spesso combinate con scansioni TC per fornire informazioni sia funzionali che anatomiche sul tumore^[6].

Biopsie tissutali

Per alcuni tipi di terapia adottiva linfocitaria, in particolare la terapia con linfociti infiltranti il tumore (TIL), l’ottenimento di tessuto tumorale è una fase diagnostica e terapeutica critica. I medici eseguono una procedura chirurgica per rimuovere un pezzo di tessuto tumorale, che serve a due scopi: consente ai patologi di esaminare le cellule tumorali al microscopio per confermare la diagnosi e comprendere le caratteristiche del tumore, e fornisce il materiale di partenza per far crescere i linfociti del paziente che combattono il tumore in laboratorio^[2].

La procedura di biopsia per la terapia TIL richiede tipicamente la rimozione di un pezzo sostanziale di tessuto tumorale, spesso attraverso un’escissione chirurgica piuttosto che una piccola biopsia con ago. Questo perché gli scienziati hanno bisogno di materiale tumorale sufficiente per isolare e far crescere con successo i linfociti che hanno infiltrato il tumore. Il tessuto tumorale viene poi inviato a un laboratorio specializzato dove i tecnici lavorano per identificare ed espandere le cellule immunitarie specifiche che riconoscono il tumore del paziente^[8].

Il processo di test di questi linfociti in laboratorio è esso stesso una forma di valutazione diagnostica. Gli scienziati esaminano quali linfociti riconoscono meglio le cellule tumorali e selezionano quelli che mostrano la più forte attività anti-tumorale. Questo processo di selezione aiuta ad assicurare che le cellule reinfuse nel paziente abbiano le migliori possibilità di attaccare il tumore efficacemente^[2].

Esami del sangue

Gli esami del sangue completi sono essenziali prima di iniziare la terapia adottiva linfocitaria. Questi test valutano molteplici aspetti della salute del paziente e aiutano i medici a identificare potenziali problemi che potrebbero complicare il trattamento. Gli esami del sangue esaminano la funzionalità epatica e renale, poiché questi organi devono essere sufficientemente sani per processare i farmaci utilizzati durante la terapia e per eliminare le tossine dal corpo^[13].

I conteggi ematici sono particolarmente importanti. I medici misurano i livelli di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. I globuli rossi trasportano ossigeno in tutto il corpo, i globuli bianchi combattono le infezioni e le piastrine aiutano la coagulazione del sangue. Poiché i pazienti ricevono chemioterapia prima dell’infusione cellulare adottiva per ridurre le loro cellule immunitarie esistenti (un processo chiamato linfodeplezione), i loro conteggi ematici si abbasseranno temporaneamente. Iniziare con conteggi ematici adeguati è importante per la sicurezza^[2].

Per i pazienti valutati per la terapia con cellule T CAR (recettore antigenico chimerico), possono essere eseguiti esami del sangue specifici per identificare marcatori sulle cellule tumorali. Per esempio, nei tumori del sangue come leucemia e linfoma, i medici testano se le cellule tumorali esprimono una proteina chiamata CD19 sulla loro superficie. Diverse terapie con cellule T CAR prendono di mira questa specifica proteina, quindi confermare la sua presenza è necessario per determinare se queste particolari terapie sarebbero appropriate^[2].

Test di funzionalità cardiaca e polmonare

Poiché la terapia adottiva linfocitaria può mettere uno stress significativo sul corpo, i medici devono assicurarsi che il cuore e i polmoni di un paziente funzionino adeguatamente. Un ecocardiogramma utilizza le onde sonore per creare immagini in movimento del cuore e valutare quanto bene pompa il sangue. Questo test aiuta i medici a determinare se il cuore può sopportare il regime di trattamento intensivo^[13].

I test di funzionalità polmonare misurano quanto bene funzionano i polmoni valutando quanta aria possono contenere i polmoni e quanto efficacemente l’aria si muove dentro e fuori. Questi test comportano respirare in un dispositivo speciale che misura la capacità polmonare e il flusso d’aria. Poiché alcuni effetti collaterali della terapia adottiva linfocitaria possono influenzare la respirazione, conoscere la funzionalità polmonare di base aiuta i medici a monitorare le complicazioni^[13].

Valutazione dello stato di performance

Oltre ai test e alle scansioni specifici, i medici valutano la capacità generale del paziente di funzionare nella vita quotidiana, nota come stato di performance. Questa valutazione non è un test di laboratorio ma piuttosto una valutazione clinica dove i medici osservano e chiedono sulla capacità del paziente di prendersi cura di sé stesso, camminare, lavorare e impegnarsi in attività normali. Lo stato di performance fornisce informazioni importanti su se un paziente è abbastanza forte da tollerare una terapia intensiva. I pazienti che sono gravemente debilitati o trascorrono la maggior parte del tempo a letto potrebbero non essere candidati adatti per questo approccio terapeutico impegnativo^[13].

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Gli studi clinici che indagano la terapia adottiva linfocitaria hanno requisiti diagnostici specifici che vanno oltre l’assistenza clinica standard. Questi studi seguono protocolli rigorosi per garantire la sicurezza del paziente e per generare dati scientifici affidabili su quanto bene funziona la terapia. Comprendere questi criteri diagnostici è importante per i pazienti che considerano la partecipazione a studi di ricerca^[6].

Conferma della malattia e storia dei trattamenti precedenti

Gli studi clinici richiedono tipicamente una prova documentata che un paziente abbia il tipo specifico di tumore in studio e che soddisfi determinati criteri. Per gli studi sui tumori solidi, questo di solito significa fornire referti patologici da biopsie che confermano la diagnosi di tumore. La patologia deve mostrare non solo che il tumore è presente, ma quale tipo di tumore è a livello cellulare^[3].

La maggior parte degli studi per la terapia adottiva linfocitaria richiede che i pazienti abbiano ricevuto e fallito trattamenti precedenti specifici. Per gli studi di terapia TIL per il melanoma, ad esempio, i pazienti devono tipicamente aver già provato farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint, e in alcuni casi, terapie mirate se i loro tumori hanno determinate mutazioni genetiche. Documentare questa storia di trattamento attraverso i registri medici è un requisito diagnostico per l’arruolamento nello studio^[8].

Valutazione della malattia misurabile

Gli studi clinici richiedono quasi sempre che i pazienti abbiano una malattia misurabile, il che significa tumori che possono essere visti e misurati sulle scansioni di imaging. Questo requisito esiste perché i ricercatori devono tracciare se i tumori si riducono, rimangono della stessa dimensione o crescono durante e dopo il trattamento. Gli studi di imaging di base, tipicamente scansioni TC o RM, vengono eseguiti prima dell’inizio del trattamento e vengono ripetuti a intervalli specifici durante lo studio per valutare la risposta al trattamento^[6].

Le misurazioni seguono criteri standardizzati, come i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), che forniscono metodi coerenti per determinare se una terapia sta funzionando. I tumori devono soddisfare requisiti minimi di dimensione per essere considerati misurabili, tipicamente almeno 10 millimetri di diametro sulle scansioni TC. Questa standardizzazione consente ai ricercatori di confrontare i risultati tra diversi studi e trattamenti^[6].

Requisiti di funzionalità degli organi

Gli studi clinici stabiliscono valori soglia specifici per i test di funzionalità degli organi che i pazienti devono soddisfare per qualificarsi per l’arruolamento. Queste soglie sono definite in modo più rigoroso rispetto all’assistenza clinica di routine. Per esempio, i test di funzionalità epatica devono mostrare che determinati enzimi sono al di sotto di livelli specifici, indicando che il fegato funziona adeguatamente. La funzionalità renale viene valutata attraverso esami del sangue che misurano la creatinina, un prodotto di scarto che i reni sani filtrano dal sangue. Se i livelli di creatinina sono troppo alti, indica una scarsa funzionalità renale, il che potrebbe rendere pericoloso procedere con il trattamento^[13].

I requisiti di conteggio ematico negli studi clinici specificano livelli minimi accettabili di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Questi minimi assicurano che i pazienti inizino il trattamento con abbastanza capacità di riserva nel loro midollo osseo per recuperare dopo la chemioterapia utilizzata per preparare il corpo all’infusione cellulare. Gli studi documentano questi valori precisamente prima del trattamento e li monitorano attentamente durante tutto il periodo di studio^[13].

Screening delle infezioni

Poiché la terapia adottiva linfocitaria comporta l’indebolimento deliberato del sistema immunitario attraverso la chemioterapia linfodepletiva, gli studi clinici controllano accuratamente i pazienti per infezioni attive. Gli esami del sangue verificano la presenza di virus come l’epatite B, l’epatite C e l’HIV (il virus che causa l’AIDS). I pazienti con infezioni attive potrebbero essere esclusi dagli studi perché i loro sistemi immunitari indeboliti potrebbero non essere in grado di controllare questi virus durante il trattamento, portando a complicazioni gravi^[13].

Alcuni studi testano anche l’esposizione precedente a virus come il citomegalovirus (CMV) e il virus di Epstein-Barr (EBV). Mentre molte persone sono state esposte a questi virus senza saperlo, possono riattivarsi quando il sistema immunitario è soppresso. Conoscere lo stato del paziente aiuta i medici a monitorare la riattivazione e trattarla prontamente se si verifica durante lo studio^[13].

Test dei biomarcatori tumorali

Alcuni studi clinici richiedono test specifici di biomarcatori sul tessuto tumorale. I biomarcatori sono indicatori misurabili che forniscono informazioni sulle caratteristiche del tumore. Per alcuni studi di terapia con cellule T CAR rivolti a tumori solidi, i ricercatori testano se il tumore esprime proteine specifiche sulla sua superficie. Questo test viene effettuato su tessuto tumorale ottenuto tramite biopsia utilizzando tecniche di laboratorio come l’immunoistochimica, che utilizza anticorpi per rilevare proteine specifiche nei campioni di tessuto^[4].

Per gli studi di terapia con recettore delle cellule T (TCR) ingegnerizzato, il tessuto tumorale può essere testato per mutazioni genetiche o per la presenza di antigeni tumorali specifici. Le terapie TCR sono progettate per riconoscere antigeni presentati in un modo specifico da molecole chiamate complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) o antigene leucocitario umano (HLA). I pazienti devono avere antigeni tumorali che corrispondono alla specificità delle cellule T ingegnerizzate e avere tipi HLA compatibili affinché la terapia funzioni. La tipizzazione HLA, che è simile alla tipizzazione tissutale effettuata per i trapianti d’organo, può essere richiesta per l’arruolamento in questi studi^[4].

Tempi e accessibilità del tessuto tumorale

Per gli studi di terapia TIL, assicurare che possa essere ottenuto tessuto tumorale adeguato è esso stesso una considerazione diagnostica. Gli studi specificano requisiti per la dimensione e l’accessibilità dei tumori che verranno rimossi per la raccolta dei linfociti. Il tumore deve essere abbastanza grande da produrre tessuto sufficiente per far crescere i TIL in laboratorio, tipicamente almeno un centimetro cubo di volume. Inoltre, il tumore deve essere situato in un posto dove può essere rimosso in sicurezza attraverso la chirurgia^[8].

Alcuni studi possono accettare tessuto tumorale congelato raccolto di recente, ma altri richiedono campioni tumorali freschi. Il tempo tra la raccolta del tumore e l’elaborazione può influenzare se i linfociti possono essere cresciuti con successo. Queste considerazioni logistiche fanno parte della valutazione diagnostica e di idoneità per la partecipazione allo studio clinico^[15].

Requisiti di documentazione e monitoraggio

Gli studi clinici richiedono un’ampia documentazione di tutti i risultati diagnostici. I pazienti arruolati negli studi vengono sottoposti a test e monitoraggio più frequenti rispetto all’assistenza standard. Ciò include esami del sangue regolari, scansioni di imaging ripetute a intervalli specificati e registrazione attenta di eventuali sintomi o effetti collaterali. Sebbene questi diagnostici ripetuti non siano strettamente criteri di idoneità, i pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il programma di monitoraggio intensivo richiesto dal protocollo di ricerca^[13].

Le informazioni diagnostiche raccolte durante gli studi clinici servono molteplici scopi. Aiutano a garantire la sicurezza del paziente consentendo il rilevamento precoce delle complicazioni, forniscono dati su come la terapia influenza il corpo e generano evidenze sull’efficacia del trattamento. Questo approccio diagnostico rigoroso negli studi clinici alla fine aiuta a migliorare la terapia adottiva linfocitaria per i futuri pazienti^[6].