La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASH) è una condizione epatica grave che richiede un intervento precoce per prevenire complicazioni come l’insufficienza epatica e il cancro. Le strategie di trattamento vanno dalle modifiche dello stile di vita che possono rallentare o addirittura invertire il danno epatico, fino ai nuovi farmaci attualmente in fase di sperimentazione negli studi clinici. Comprendere le opzioni disponibili aiuta i pazienti e le loro famiglie a collaborare con i medici per creare un piano adatto alle loro esigenze specifiche.

Come il trattamento aiuta a controllare il danno epatico e migliorare la qualità della vita

Quando una persona sviluppa la MASH, l’obiettivo principale del trattamento è ridurre l’infiammazione e la cicatrizzazione del fegato prima che progredisca verso un danno irreversibile. La MASH si verifica quando un eccesso di grasso si accumula nel fegato, scatenando infiammazione e danno cellulare che possono gradualmente peggiorare nel tempo^[1]. Il trattamento si concentra su diversi obiettivi chiave: rallentare o arrestare la progressione della cicatrizzazione epatica (chiamata fibrosi), migliorare il funzionamento del fegato e ridurre il rischio di complicazioni gravi come la cirrosi (cicatrizzazione severa che compromette permanentemente la funzione epatica) e il cancro al fegato^[9].

L’approccio al trattamento della MASH dipende fortemente da quanto la malattia è progredita e da quali altre condizioni di salute ha il paziente. Una persona con MASH in fase iniziale e fibrosi lieve potrebbe rispondere bene ai soli cambiamenti dello stile di vita, mentre qualcuno con cicatrizzazione più avanzata potrebbe aver bisogno di farmaci oltre alla dieta e all’esercizio fisico^[8]. I medici considerano anche le condizioni che spesso si verificano insieme alla MASH, come il diabete di tipo 2, l’obesità, il colesterolo alto e la pressione alta, perché gestire questi problemi aiuta a proteggere il fegato^[1].

Le opzioni di trattamento si dividono in due categorie principali: approcci standard utilizzati da anni e nuove terapie studiate negli studi clinici. Il trattamento standard si basa principalmente sulle modifiche dello stile di vita, inclusa la perdita di peso, i cambiamenti nella dieta e l’aumento dell’attività fisica^[11]. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente a queste misure o che hanno una malattia più grave, partecipare a studi clinici può offrire l’accesso a nuovi farmaci promettenti che mirano alle cause sottostanti dell’infiammazione e della cicatrizzazione del fegato^[8].

È importante capire che la MASH viene spesso chiamata “malattia silenziosa” perché potrebbe non causare sintomi evidenti fino a quando non si è verificato un danno epatico significativo^[19]. Questo rende cruciale il rilevamento precoce e l’intervento tempestivo. Quando il trattamento inizia presto, prima che si sviluppi una cicatrizzazione estesa, c’è una probabilità molto maggiore di rallentare la progressione della malattia e potenzialmente invertire parte del danno epatico^[2].

Approcci terapeutici standard per la MASH

La modificazione dello stile di vita rimane la pietra angolare del trattamento della MASH ed è raccomandata per tutti i pazienti indipendentemente dallo stadio della malattia. L’intervento più efficace è la perdita di peso, che è stata dimostrata in numerosi studi per ridurre il grasso epatico, diminuire l’infiammazione e migliorare la cicatrizzazione del fegato^[14]. La ricerca indica che perdere dal 7% al 10% del peso corporeo totale può portare a miglioramenti significativi nella salute del fegato, con alcuni pazienti che sperimentano una riduzione della fibrosi e persino la risoluzione della MASH^[14].

La perdita di peso non deve essere drastica per fare la differenza. Anche riduzioni modeste del peso corporeo possono diminuire la quantità di grasso immagazzinato nel fegato. Per le persone con obesità o sovrappeso, i medici raccomandano tipicamente una perdita di peso graduale e sostenibile attraverso una combinazione di riduzione dell’apporto calorico e aumento dell’attività fisica^[8]. L’obiettivo è creare abitudini durature piuttosto che soluzioni rapide difficili da mantenere nel tempo.

I cambiamenti nella dieta svolgono un ruolo centrale nella gestione della MASH. I professionisti sanitari raccomandano spesso di adottare una dieta mediterranea, che enfatizza frutta, verdura, cereali integrali, legumi, noci, pesce e olio d’oliva, limitando la carne rossa, gli alimenti trasformati e gli zuccheri aggiunti^[17]. Questo modello alimentare ha dimostrato di migliorare la salute del fegato anche nelle persone che non perdono peso significativo. La dieta mediterranea aiuta a ridurre il grasso e l’infiammazione epatica perché è ricca di antiossidanti e grassi sani, essendo al contempo più povera di grassi saturi e carboidrati raffinati^[17].

Ridurre l’assunzione di fruttosio e zuccheri aggiunti è particolarmente importante per le persone con MASH. Il fruttosio, presente nello zucchero da tavola, nello sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio e in molte bevande zuccherate e alimenti trasformati, viene metabolizzato principalmente nel fegato e può contribuire all’accumulo di grasso^[14]. Ridurre le bevande zuccherate, i dolci e gli snack trasformati può aiutare a ridurre il carico sul fegato.

L’attività fisica è un altro componente essenziale del trattamento standard della MASH. L’esercizio regolare aiuta in molteplici modi: promuove la perdita di peso, riduce il grasso epatico, migliora la sensibilità all’insulina e diminuisce l’infiammazione^[17]. Le evidenze più forti supportano un esercizio aerobico strutturato e regolare di intensità moderata-vigorosa per 150-240 minuti a settimana. Le attività aerobiche includono camminata veloce, jogging, ciclismo, nuoto o danza: qualsiasi cosa che aumenti la frequenza cardiaca e ti faccia respirare più intensamente.

Oltre all’esercizio aerobico, dovrebbe essere considerato l’allenamento di resistenza (chiamato anche allenamento della forza), specialmente per le persone che stanno perdendo peso attraverso la dieta o i farmaci. Gli esercizi di resistenza con pesi, bande elastiche o il peso corporeo aiutano a preservare la massa muscolare e ossea che può essere persa durante la riduzione del peso^[17]. Questo è particolarmente importante per gli anziani e le persone con sarcopenia, che è la perdita di massa muscolare e forza che può verificarsi con l’invecchiamento o le malattie croniche.

Oltre alla dieta e all’esercizio fisico, gestire altre condizioni di salute che spesso accompagnano la MASH è cruciale. Controllare i livelli di zucchero nel sangue nelle persone con diabete o prediabete, trattare il colesterolo alto con farmaci chiamati statine se necessario e gestire la pressione alta contribuiscono tutti a una migliore salute del fegato e riducono il rischio di malattie cardiache, che è in realtà la principale causa di morte nelle persone con MASH^[9].

Ridurre il comportamento sedentario—il tempo trascorso seduti o sdraiati mentre si è svegli—è anch’esso importante. Anche se ti alleni regolarmente, trascorrere molte ore al giorno seduto può influenzare negativamente la salute metabolica. Semplici cambiamenti come alzarsi e muoversi ogni ora, fare brevi pause per camminare o usare una scrivania in piedi possono aiutare^[17].

Anche la qualità e la durata del sonno sono importanti. Sebbene le evidenze siano ancora emergenti, il sonno scarso e condizioni come l’apnea ostruttiva del sonno sono stati collegati a esiti peggiori nelle persone con steatosi epatica^[17]. Se russi rumorosamente, ti svegli ansimante o ti senti estremamente stanco durante il giorno nonostante dorma abbastanza ore, parla con il tuo medico per essere valutato per disturbi del sonno.

Il consumo di alcol dovrebbe essere ridotto al minimo o eliminato completamente. Anche se la MASH non è causata dall’alcol, bere può aggiungere danno al fegato e accelerare la progressione verso la cirrosi^[11]. I medici raccomandano tipicamente di evitare l’alcol o limitare l’assunzione a quantità molto piccole.

Per le persone con obesità medicalmente complicata che non hanno raggiunto una perdita di peso sufficiente solo con i cambiamenti dello stile di vita, può essere considerata la chirurgia bariatrica (chirurgia per la perdita di peso). Procedure come il bypass gastrico o la gastrectomia a manica possono portare a una perdita di peso sostanziale e hanno dimostrato di migliorare l’infiammazione epatica e la fibrosi nelle persone con MASH^[8]. Tuttavia, la chirurgia comporta rischi ed è tipicamente riservata a coloro che soddisfano criteri specifici e non hanno avuto successo con altri approcci.

La durata del trattamento basato sullo stile di vita è essenzialmente per tutta la vita. La MASH è una condizione cronica e mantenere abitudini sane a lungo termine è necessario per tenere la malattia sotto controllo e prevenirne il peggioramento. Il follow-up regolare con i medici è importante per monitorare i progressi, modificare il piano di trattamento secondo necessità e fare screening per complicazioni come il cancro al fegato nelle persone con fibrosi avanzata o cirrosi^[9].

Mentre i cambiamenti dello stile di vita costituiscono la base del trattamento della MASH, un farmaco ha recentemente ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration statunitense specificamente per la MASH. Il resmetirom è un farmaco approvato nel 2024 per il trattamento della MASH con fibrosi epatica. Funziona come agonista del recettore beta dell’ormone tiroideo (THR-β), il che significa che attiva recettori specifici nel fegato che aiutano a regolare il metabolismo dei grassi^[12][13]. Negli studi clinici, il resmetirom ha dimostrato la capacità di ridurre la cicatrizzazione epatica e migliorare altre misure della salute del fegato^[12].

Lo studio clinico sul resmetirom è ancora in corso, quindi i ricercatori continuano a raccogliere dati sulla sua efficacia e sicurezza a lungo termine^[12]. Come tutti i farmaci, il resmetirom può causare effetti collaterali. I medici lo prescrivono in base alla gravità della malattia epatica del paziente e alle sue circostanze individuali.

Nuovi trattamenti promettenti in fase di sperimentazione negli studi clinici

La ricerca sui trattamenti per la MASH si è accelerata drammaticamente negli ultimi anni, con decine di nuovi farmaci studiati in studi clinici in tutto il mondo. Queste terapie sperimentali mirano a diversi meccanismi che contribuiscono all’infiammazione epatica, all’accumulo di grasso e alla cicatrizzazione^[10]. Sebbene nessuno di questi trattamenti sperimentali debba essere ancora considerato provato o standard, comprendere cosa viene studiato può aiutare i pazienti a prendere decisioni informate sulla partecipazione alla ricerca.

Gli studi clinici sono condotti in fasi. Gli studi di fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando se un nuovo farmaco è sicuro per gli esseri umani e identificando l’intervallo di dose appropriato. Gli studi di fase II valutano se il farmaco è efficace e continuano a valutare la sicurezza. Gli studi di fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali (o placebo) in gruppi più ampi di pazienti per confermare l’efficacia e monitorare gli effetti collaterali^[10].

Una delle categorie più promettenti di farmaci studiati per la MASH include medicinali originariamente sviluppati per il diabete ma che hanno mostrato effetti potenti sulla perdita di peso e sulla salute del fegato. Questi sono chiamati terapie basate sulle incretine e funzionano mimando gli ormoni che regolano la glicemia e l’appetito^[10].

Gli agonisti del recettore GLP-1 sono un tipo di terapia basata sulle incretine che attiva i recettori per un ormone chiamato peptide-1 simile al glucagone. Questi farmaci aiutano a ridurre la glicemia, diminuire l’appetito e promuovere la perdita di peso. Nelle persone con MASH, gli agonisti GLP-1 hanno dimostrato di ridurre il grasso e l’infiammazione epatica. Alcuni esempi di farmaci GLP-1 studiati o già utilizzati in condizioni correlate includono semaglutide e liraglutide^[10].

Ancora più interessanti sono gli agonisti duali e gli agonisti tripli—farmaci che attivano contemporaneamente recettori di più ormoni. Per esempio, alcuni agonisti duali attivano sia i recettori GLP-1 che i recettori per un altro ormone chiamato GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Gli agonisti tripli aggiungono l’attivazione dei recettori del glucagone alla combinazione^[10]. Questi approcci combinati sembrano avere effetti più forti sulla perdita di peso e sulla salute metabolica rispetto ai farmaci a singolo ormone, e i risultati iniziali degli studi mostrano miglioramenti promettenti nell’infiammazione e nella fibrosi epatica^[13].

Un’altra importante categoria di trattamenti sperimentali per la MASH include farmaci che modificano il modo in cui il fegato metabolizza i grassi e gestisce l’infiammazione. Gli agonisti PPAR sono uno di questi gruppi. PPAR sta per recettori attivati dai proliferatori dei perossisomi, che sono proteine all’interno delle cellule che regolano il metabolismo di grassi e zuccheri. Diversi sottotipi di PPAR (alfa, delta e gamma) controllano diversi aspetti del metabolismo^[10].

Alcuni agonisti PPAR attivano solo un sottotipo di recettore, mentre altri sono agonisti PPAR duali o pan-PPAR che attivano più sottotipi simultaneamente. Gli studi clinici hanno testato vari agonisti PPAR in persone con MASH, con risultati che mostrano miglioramenti nell’infiammazione epatica e talvolta anche nella fibrosi^[13]. Questi farmaci funzionano migliorando il modo in cui il fegato e altri tessuti gestiscono i grassi e riducendo l’infiammazione.

Gli analoghi FGF21 rappresentano un altro approccio promettente. FGF21 sta per fattore di crescita dei fibroblasti 21, un ormone prodotto naturalmente dal fegato che svolge un ruolo importante nella regolazione del metabolismo. Gli analoghi FGF21 sono versioni prodotte in laboratorio di questo ormone che sono state modificate per durare più a lungo nel corpo^[10]. Questi farmaci aiutano a ridurre il grasso epatico, migliorare la sensibilità all’insulina e potrebbero ridurre la cicatrizzazione del fegato. Gli studi clinici sugli analoghi FGF21 hanno mostrato risultati incoraggianti nella riduzione del contenuto di grasso epatico e nel miglioramento dei marcatori metabolici^[13].

Gli agonisti del recettore beta dell’ormone tiroideo come il resmetirom (menzionato in precedenza come farmaco recentemente approvato) continuano a essere studiati in studi in corso per comprendere meglio i loro benefici a lungo termine e l’uso ottimale. Questi farmaci funzionano attivando recettori specifici dell’ormone tiroideo nel fegato, aumentando la scomposizione di grassi e colesterolo^[10].

Gli inibitori della sintesi degli acidi grassi rappresentano un approccio innovativo al trattamento della MASH. Questi farmaci bloccano un enzima chiamato sintesi degli acidi grassi, che è coinvolto nella produzione di nuove molecole di grasso nel fegato. Inibendo questo enzima, questi medicinali potrebbero ridurre l’accumulo di grasso e la conseguente infiammazione e cicatrizzazione^[10]. Gli studi clinici sugli inibitori della sintesi degli acidi grassi sono in fasi più precoci, ma i risultati iniziali sono stati promettenti.

Diversi studi clinici hanno riportato risultati preliminari che mostrano che questi trattamenti sperimentali possono migliorare parametri clinici importanti. Per esempio, alcuni studi hanno mostrato riduzioni nei livelli degli enzimi epatici (marcatori di danno epatico), diminuzioni del grasso epatico misurate con test di imaging, miglioramenti nell’infiammazione epatica vista alla biopsia e persino riduzione della fibrosi epatica^[13]. I profili di sicurezza sono variati a seconda del farmaco specifico, con alcuni che causano effetti collaterali come sintomi gastrointestinali, cambiamenti nei livelli lipidici o altri effetti metabolici.

I ricercatori stanno anche esplorando le terapie di combinazione—utilizzare due o più farmaci insieme che mirano a diversi aspetti dei processi patologici della MASH. Il razionale è che la MASH risulta da molteplici problemi interconnessi (accumulo di grasso, infiammazione, resistenza all’insulina, cicatrizzazione), quindi attaccare diversi di questi contemporaneamente potrebbe essere più efficace che mirare a uno solo^[10]. Sono in corso studi in fase iniziale di trattamenti combinati, anche se è troppo presto per sapere quali combinazioni si riveleranno più benefiche.

Un aspetto importante della ricerca attuale sulla MASH riguarda lo sviluppo di modi migliori per misurare il successo del trattamento senza richiedere sempre biopsie epatiche, che sono invasive. Gli scienziati stanno lavorando sull’identificazione di biomarcatori—sostanze misurabili nel sangue o in altri fluidi corporei che indicano la gravità della malattia o il miglioramento. Biomarcatori migliorati e test non invasivi renderebbero più facile monitorare i pazienti e valutare se i trattamenti stanno funzionando^[10].

C’è anche un interesse crescente negli approcci di medicina personalizzata per la MASH. I ricercatori riconoscono che non tutti i pazienti con MASH sono uguali—hanno cause sottostanti diverse, fattori genetici diversi, comorbidità diverse e tassi di progressione della malattia diversi. Le future strategie di trattamento potrebbero comportare l’adattamento della terapia in base alle caratteristiche specifiche della malattia del paziente, al profilo genetico e ai problemi metabolici^[10].

Metodi di trattamento più comuni

• Modifiche dello stile di vita
  • Perdita di peso del 7-10% del peso corporeo attraverso riduzione calorica e aumento dell’attività fisica, che può ridurre il grasso epatico e migliorare l’infiammazione^[14]
  • Dieta mediterranea che enfatizza frutta, verdura, cereali integrali, pesce e olio d’oliva, limitando alimenti trasformati e zuccheri aggiunti^[17]
  • Esercizio aerobico regolare per 150-240 minuti a settimana, come camminata veloce, ciclismo o nuoto^[17]
  • Allenamento di resistenza per preservare la massa muscolare e ossea durante la perdita di peso^[17]
  • Riduzione del comportamento sedentario aumentando il movimento quotidiano e limitando il tempo prolungato da seduti^[17]
  • Riduzione al minimo o eliminazione del consumo di alcol^[11]
• Gestione medica delle condizioni correlate
  • Controllo della glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2 o prediabete^[9]
  • Gestione del colesterolo con statine se necessario^[9]
  • Controllo della pressione arteriosa^[9]
• Farmacoterapia approvata dalla FDA
  • Resmetirom, un agonista del recettore beta dell’ormone tiroideo approvato per la MASH con fibrosi, che aiuta a regolare il metabolismo dei grassi epatici^[12][13]
• Terapie basate sulle incretine (in studi clinici)
  • Agonisti del recettore GLP-1 che riducono l’appetito, promuovono la perdita di peso e diminuiscono il grasso e l’infiammazione epatica^[10]
  • Agonisti duali che attivano sia i recettori GLP-1 che GIP con effetti più forti su peso e metabolismo^[10]
  • Agonisti tripli che attivano i recettori GLP-1, GIP e glucagone^[10]
• Modulatori metabolici (in studi clinici)
  • Agonisti PPAR (singoli, duali o pan-PPAR) che regolano il metabolismo di grassi e zuccheri e riducono l’infiammazione^[10][13]
  • Analoghi FGF21 che riducono il grasso epatico, migliorano la sensibilità all’insulina e potrebbero ridurre la cicatrizzazione^[10][13]
  • Agonisti del recettore beta dell’ormone tiroideo studiati per gli effetti a lungo termine^[10]
  • Inibitori della sintesi degli acidi grassi che bloccano la produzione di grasso nel fegato^[10]
• Chirurgia bariatrica
  • Chirurgia per la perdita di peso come bypass gastrico o gastrectomia a manica per pazienti con obesità medicalmente complicata che non hanno risposto ai cambiamenti dello stile di vita, che può migliorare l’infiammazione e la fibrosi epatica^[8]