La sindrome linfoproliferativa legata all’X è un raro disturbo genetico che colpisce principalmente i maschi, causando una reazione pericolosamente eccessiva del sistema immunitario a un virus comune che la maggior parte delle persone incontra senza problemi gravi.

Epidemiologia

La sindrome linfoproliferativa legata all’X, conosciuta anche come sindrome di Duncan, è una condizione estremamente rara che colpisce il sistema immunitario. Il disturbo si manifesta quasi esclusivamente nei maschi a causa del modo in cui i geni vengono ereditati. Secondo i dati disponibili, la XLP1, la forma più comune della condizione, si stima che si verifichi in circa un maschio su un milione in tutto il mondo. Il secondo tipo, XLP2, è ancora più raro e colpisce approssimativamente un maschio ogni cinque milioni.^[1][4]

La condizione presenta un modello demografico specifico legato alla sua natura genetica. Poiché il disturbo è legato al cromosoma X, si manifesta principalmente nei maschi che hanno un solo cromosoma X. Le femmine hanno due cromosomi X, quindi affinché sviluppino la XLP dovrebbero avere alterazioni su entrambi i cromosomi X, il che è estremamente raro. La maggior parte delle femmine con la mutazione genetica sono portatrici che non hanno la malattia ma possono trasmetterla ai loro figli maschi.^[4]

Si stanno registrando sempre più segnalazioni di femmine affette con un’inattivazione sfavorevole del cromosoma X che favorisce il cromosoma X con la mutazione genetica. Queste donne possono sviluppare sintomi tra cui linfoistocitosi emofagocitica (una grave reazione immunitaria), malattia infiammatoria intestinale e condizioni cutanee.^[3]

Cause

La sindrome linfoproliferativa legata all’X è causata da mutazioni in geni specifici localizzati sul cromosoma X. Esistono due tipi di XLP, ciascuno causato da alterazioni in geni diversi. La XLP1 è causata da mutazioni nel gene SH2D1A, mentre la XLP2, chiamata anche deficit di XIAP, è causata da mutazioni nel gene XIAP.^[1][4]

Il gene SH2D1A fornisce le istruzioni per produrre una proteina chiamata proteina associata alla molecola di attivazione dei linfociti segnalatori, o SAP. Questa proteina svolge un ruolo vitale nel funzionamento dei linfociti (globuli bianchi) che distruggono altre cellule ed è necessaria per lo sviluppo di cellule T specializzate chiamate cellule T natural killer. La proteina SAP aiuta anche a controllare le reazioni immunitarie innescando l’autodistruzione di certi linfociti quando non sono più necessari.^[1]

Quando il gene SH2D1A è mutato, alcune mutazioni compromettono la funzione della SAP, mentre altre provocano una proteina anormalmente corta che è instabile o non funzionale. In alcuni casi, non viene prodotta alcuna SAP. Senza una SAP funzionale, la corretta segnalazione nel sistema immunitario viene interrotta e il corpo potrebbe non essere in grado di controllare la sua reazione immunitaria a certe infezioni, in particolare al virus di Epstein-Barr.^[1]

Il gene XIAP fornisce le istruzioni per produrre una proteina che aiuta a proteggere le cellule dall’autodistruzione in risposta a determinati segnali. Le mutazioni nel gene XIAP possono portare all’assenza della proteina XIAP o ridurre la quantità prodotta. Tuttavia, rimane poco chiaro esattamente come la mancanza della proteina XIAP porti ai segni e sintomi della XLP, o perché le caratteristiche di questo disturbo differiscano tra i due tipi.^[1]

In molti casi, la XLP è una condizione ereditaria, il che significa che viene trasmessa nelle famiglie nello stesso modo in cui le caratteristiche fisiche come il colore degli occhi vengono trasmesse dai genitori ai figli. Tuttavia, a volte le mutazioni possono verificarsi spontaneamente per caso e non sono ereditate dai genitori.^[7]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per la sindrome linfoproliferativa legata all’X è essere maschi con una storia familiare della condizione. Poiché la XLP è causata da mutazioni sul cromosoma X e segue un modello di ereditarietà recessiva legata all’X, i maschi sono a rischio molto più elevato rispetto alle femmine. I maschi hanno un solo cromosoma X, quindi una mutazione su quel cromosoma causerà la malattia. Un maschio che eredita un cromosoma X portatore di una mutazione non ha un secondo cromosoma X per compensare, rendendolo vulnerabile a questo disturbo legato all’X.^[7]

Avere una madre portatrice della mutazione genetica aumenta significativamente il rischio. Una femmina portatrice ha un cromosoma X normale e un cromosoma X con la mutazione. Sebbene tipicamente non mostri sintomi lei stessa, ciascuno dei suoi figli maschi ha una probabilità del 50 percento di ereditare il cromosoma X mutato e sviluppare il disturbo.^[4]

L’esposizione al virus di Epstein-Barr rappresenta un fattore scatenante critico per la manifestazione della malattia negli individui con XLP. La maggior parte delle persone con il disturbo sta bene fino a quando non viene esposta all’EBV. Il virus è estremamente comune e alla fine infetta la maggior parte degli esseri umani, causando spesso la mononucleosi infettiva, comunemente nota come mono. Tuttavia, per gli individui con XLP, l’esposizione all’EBV può scatenare complicazioni potenzialmente mortali. Questo rende l’infezione da EBV un fattore di rischio importante per lo sviluppo di sintomi gravi in qualcuno con la condizione genetica sottostante.^[5][13]

Sintomi

I bambini con sindrome linfoproliferativa legata all’X sono solitamente asintomatici fino a quando non sviluppano un’infezione da virus di Epstein-Barr. Il disturbo è generalmente silente prima di questa esposizione virale, rendendo difficile la diagnosi senza storia familiare o test genetici. I sintomi tipicamente iniziano ad apparire tra i 6 mesi e i 10 anni di età, anche se i tempi e la gravità possono variare significativamente da persona a persona.^[4][5]

Più della metà degli individui con XLP sperimenta una risposta immunitaria esagerata al virus di Epstein-Barr. Mentre l’EBV normalmente causa la mononucleosi infettiva con sintomi come mal di gola, febbre e linfonodi ingrossati nelle persone con sistemi immunitari normali, i bambini con XLP possono sviluppare complicazioni potenzialmente letali. La presentazione più comune è la linfoistocitosi emofagocitica o la mononucleosi grave, che rappresenta una risposta immunitaria inappropriata e pericolosa.^[1][3]

La linfoistocitosi emofagocitica è caratterizzata come una malattia acuta con febbre prolungata e alta, livelli anormalmente bassi di cellule del sangue che colpiscono più linee cellulari e ingrossamento del fegato e della milza, che può essere grave. Durante la HLH, il sistema immunitario produce numeri anormalmente elevati di cellule T, cellule B e altre cellule immunitarie chiamate macrofagi. Questa proliferazione causa febbre, distrugge le cellule che producono sangue nel midollo osseo e danneggia il fegato. Anche la milza, il cuore, i reni e altri organi e tessuti possono essere colpiti. Sintomi aggiuntivi possono includere eruzioni cutanee, ittero (ingiallimento degli occhi e della pelle) e anemia.^[1][4]

Circa un terzo delle persone con XLP sperimenta disgammaglobulinemia, il che significa che hanno livelli anormali di anticorpi. Gli anticorpi sono proteine che si attaccano a particelle estranee e germi, contrassegnandoli per la distruzione. Gli individui con disgammaglobulinemia sono inclini a infezioni ricorrenti, in particolare infezioni respiratorie. Se non trattata, questa condizione può portare a bronchiectasie e problemi respiratori ricorrenti che possono causare la morte.^[1][3]

I tumori delle cellule del sistema immunitario, specificamente i linfomi, si verificano in circa un terzo delle persone con XLP1. Queste malattie linfoproliferative spesso si sviluppano nell’infanzia, di solito dopo l’esposizione all’EBV. Lo sviluppo di linfomi può verificarsi quando i linfociti difettosi non vengono distrutti correttamente dai normali meccanismi di morte cellulare del corpo.^[1][3]

I maschi con XLP2 hanno maggiori probabilità di sperimentare certi sintomi distinti rispetto a quelli con XLP1. Hanno maggiori probabilità di avere HLH senza infezione da EBV e possono sperimentare episodi ricorrenti di HLH, che non è tipicamente osservato in quelli con XLP1. La splenomegalia, o ingrossamento della milza, è comune. La malattia gastrointestinale è anche più frequente nella XLP2, inclusa l’enterocolite (infiammazione del tratto digestivo) e ascessi o fistole perirettali (connessioni anormali vicino al retto). Raramente, gli individui con XLP2 e malattia infiammatoria intestinale hanno sviluppato malattia epatica infiammatoria, che può progredire verso insufficienza epatica fatale.^[3]

Sintomi più rari che possono verificarsi in quelli con XLP1 includono anemia aplastica (il midollo osseo smette di produrre abbastanza nuove cellule del sangue), vasculite (infiammazione dei vasi sanguigni) e granulomatosi linfoide. Alcuni pazienti possono anche sperimentare febbri ricorrenti e bassi conteggi ematici.^[3][4]

Senza trattamento, la prognosi è molto sfavorevole. La morte di solito risulta dalla linfoistocitosi emofagocitica, con la maggior parte dei pazienti che sopravvivono solo fino all’infanzia. Circa il 75 percento dei pazienti muore entro i 10 anni di età, e tutti muoiono entro i 40 anni a meno che non ricevano un trapianto di cellule staminali ematopoietiche.^[5]

Prevenzione

Poiché la sindrome linfoproliferativa legata all’X è un disturbo genetico causato da mutazioni in geni specifici, non esiste un modo per prevenire la condizione stessa dal verificarsi in qualcuno che ha ereditato la mutazione genetica. Tuttavia, ci sono passi importanti che possono essere intrapresi per prevenire complicazioni gravi e migliorare i risultati per coloro che hanno la condizione o sono a rischio per essa.

Lo screening genetico precoce e la diagnosi sono le misure preventive più importanti. Quando viene identificato un caso o un portatore in una famiglia, dovrebbero essere effettuati test genetici nei parenti. Lo screening prenatale è fortemente raccomandato per le persone se è stata identificata una mutazione che causa la XLP nella loro famiglia. Questo permette alle famiglie di sapere se un bambino ha la condizione prima che si sviluppino i sintomi, consentendo un intervento precoce.^[5]

Per i ragazzi diagnosticati con XLP prima di essere esposti al virus di Epstein-Barr, prevenire l’infezione da EBV diventa una priorità. Sebbene non esista un vaccino contro l’EBV, evitare l’esposizione al virus quando possibile può aiutare a ritardare l’insorgenza di sintomi gravi. Tuttavia, poiché l’EBV è così comune e alla fine infetta la maggior parte delle persone, l’evitamento completo è estremamente difficile nella pratica.

Lo screening precoce dei neonati maschi nelle famiglie che hanno avuto bambini con XLP è di importanza critica in modo che possano ricevere un trattamento curativo, specificamente il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, prima di contrarre un’infezione da EBV. Il trapianto è più efficace quando viene effettuato prima dell’infezione da virus di Epstein-Barr o prima che altri disturbi diventino irreversibili. Questo intervento precoce può prevenire le complicazioni potenzialmente mortali associate all’esposizione all’EBV negli individui con XLP.^[5]

Per i pazienti che sono stati diagnosticati con XLP ma non hanno ancora ricevuto un trapianto, certi farmaci possono aiutare a prevenire un’infezione grave da EBV. Il rituximab, un farmaco che colpisce certe cellule immunitarie, può aiutare a prevenire un’infezione grave da EBV prima del trapianto. Questo fornisce un ponte protettivo fino a quando il trattamento definitivo può essere eseguito.^[5]

Nei sopravvissuti all’infezione iniziale da EBV che hanno la XLP, il monitoraggio continuo è essenziale per prevenire complicazioni o rilevarle precocemente. I test di laboratorio e di imaging vengono tipicamente effettuati annualmente per verificare la presenza di linfoma e anemia. Il follow-up regolare consente agli operatori sanitari di identificare e affrontare i problemi prima che diventino potenzialmente mortali.^[5]

Fisiopatologia

Il meccanismo sottostante della sindrome linfoproliferativa legata all’X coinvolge interruzioni fondamentali nel modo in cui funziona il sistema immunitario, in particolare nel modo in cui certe cellule immunitarie rispondono alle infezioni e si autoregolano. Comprendere questi cambiamenti aiuta a spiegare perché i pazienti con XLP reagiscono così diversamente al virus di Epstein-Barr rispetto agli individui con sistemi immunitari normali.

Negli individui con XLP1, l’assenza o la disfunzione della proteina SAP crea molteplici problemi nella regolazione del sistema immunitario. La proteina SAP è normalmente coinvolta nel funzionamento dei linfociti citotossici, che sono cellule immunitarie che distruggono altre cellule, ed è necessaria per lo sviluppo delle cellule T natural killer. Senza una SAP funzionale, i linfociti proliferano senza controllo in risposta all’infezione da virus di Epstein-Barr, e le cellule natural killer non funzionano correttamente.^[5]

Normalmente, dopo l’infezione iniziale da EBV, il virus rimane in certe cellule del sistema immunitario chiamate cellule B. Tuttavia, il virus è generalmente mantenuto inattivo perché è controllato da altri linfociti chiamati cellule T che colpiscono specificamente le cellule B infettate dall’EBV. Nelle persone con XLP, questo normale meccanismo di controllo fallisce. La segnalazione interrotta nel sistema immunitario impedisce al corpo di controllare correttamente la reazione immunitaria all’infezione da EBV.^[1]

Quando qualcuno con XLP incontra l’EBV, invece di montare una risposta immunitaria controllata, il loro corpo risponde producendo numeri anormalmente elevati di cellule T, cellule B e altri linfociti chiamati macrofagi. Questa proliferazione incontrollata di cellule immunitarie porta alla linfoistocitosi emofagocitica, dove queste cellule immunitarie iperattive iniziano ad attaccare i tessuti del corpo stesso e le cellule che formano il sangue.^[1]

Il meccanismo alla base della HLH coinvolge cellule T citotossiche che reagiscono alle cellule B infettate dall’EBV o ad altre cellule tissutali. Queste cellule T, destinate a eliminare le cellule infette, causano invece danni tissutali diffusi. Distruggono le cellule che producono sangue nel midollo osseo, portando a livelli bassi di molteplici tipi di cellule del sangue. Danneggiano il fegato, causando potenzialmente insufficienza epatica. L’attività eccessiva di queste cellule immunitarie crea la febbre, l’ingrossamento degli organi e la disfunzione multiorgano caratteristica della HLH.^[5]

La proteina SAP svolge anche un ruolo nell’innescare l’apoptosi, o morte cellulare programmata, dei linfociti citotossici quando non sono più necessari. Senza questo normale meccanismo di autodistruzione, i linfociti difettosi si accumulano e possono svilupparsi in linfomi. Questo spiega perché circa un terzo delle persone con XLP1 sviluppa tumori delle cellule del sistema immunitario.^[1]

Nella XLP2, il meccanismo coinvolge la proteina XIAP, che normalmente aiuta a proteggere le cellule dall’apoptosi in risposta a certi segnali. Il gene XIAP codifica per la proteina inibitrice dell’apoptosi legata all’X. Quando questa proteina è assente o ridotta a causa di mutazioni genetiche, le cellule non possono regolare correttamente le loro vie di sopravvivenza e morte. Sebbene il meccanismo esatto attraverso cui il deficit di XIAP causa i sintomi della XLP rimanga poco chiaro, è noto che la XLP di tipo 2 predispone gli individui alla linfoistocitosi emofagocitica, in particolare senza il fattore scatenante dell’infezione da EBV.^[1][5]

La disgammaglobulinemia osservata nella XLP risulta da interruzioni nella funzione delle cellule B e nella produzione di anticorpi. La segnalazione immunitaria alterata influisce non solo sull’immunità cellulare ma anche sul sistema immunitario umorale responsabile della produzione di anticorpi. Questo porta a vari gradi di disfunzione immunitaria, rendendo i pazienti suscettibili a infezioni ricorrenti con batteri e altri patogeni oltre al solo EBV.^[3]

Nella XLP2, le manifestazioni gastrointestinali sembrano correlate a una regolazione impropria dell’infiammazione nel tratto digestivo. L’assenza di XIAP influisce sul modo in cui le cellule immunitarie nell’intestino rispondono ai normali batteri intestinali e ad altri stimoli, portando a un’infiammazione cronica che si manifesta come enterocolite, ascessi perirettali, fistole e talvolta malattia epatica infiammatoria.^[3]