La sindrome KBG è un disturbo genetico raro che richiede gestione per tutta la vita e cure personalizzate. Il trattamento si concentra sul controllo dei sintomi specifici e delle complicazioni man mano che si presentano, migliorando la qualità della vita e supportando le esigenze dello sviluppo. Sebbene non esista una cura per questa condizione, un approccio multidisciplinare che combina interventi medici standard con terapie di supporto ha mostrato risultati promettenti nell’aiutare le persone colpite a raggiungere il loro pieno potenziale. La ricerca in corso continua ad esplorare nuove strategie terapeutiche, anche se la maggior parte delle cure rimane basata sui sintomi piuttosto che sulla modificazione della malattia.

Come si affronta il trattamento nella sindrome KBG

Gestire la sindrome KBG presenta sfide uniche perché ogni persona sperimenta la condizione in modo diverso. L’obiettivo principale del trattamento non è curare la causa genetica sottostante, che rimane impossibile con l’attuale tecnologia medica, ma piuttosto migliorare il funzionamento quotidiano e il benessere generale delle persone colpite. Questo significa concentrarsi sul controllo dei sintomi, sulla prevenzione delle complicazioni, sul supporto alla crescita e allo sviluppo normale, e sull’affrontare le difficoltà comportamentali e di apprendimento che si verificano comunemente.^[1]

Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da quali sintomi ha una particolare persona e quanto sono gravi quei sintomi. Poiché la sindrome KBG colpisce diversi sistemi del corpo tra cui lo scheletro, il cervello, il cuore, i denti e l’apparato digerente, le cure di solito coinvolgono un team di diversi specialisti che lavorano insieme. Il team medico potrebbe includere neurologi per le crisi epilettiche e i problemi dello sviluppo, cardiologi per i problemi cardiaci, endocrinologi per le preoccupazioni sulla crescita, dentisti per le anomalie dentali, e terapisti per supportare le capacità di apprendimento e movimento.^[2]

Le società mediche e i gruppi di esperti hanno sviluppato raccomandazioni su come prendersi cura al meglio delle persone con sindrome KBG, anche se queste si basano più sull’esperienza clinica che su grandi studi controllati. La rarità della condizione significa che gli approcci terapeutici sono spesso adattati da ciò che funziona per sindromi simili o sintomi specifici. I genitori e i caregiver svolgono un ruolo cruciale nel coordinare le cure e nell’assicurare che tutte le esigenze di una persona siano soddisfatte durante tutta la vita.^[6]

Approcci terapeutici standard

Il fondamento della gestione della sindrome KBG prevede il trattamento di ogni sintomo man mano che appare e la prevenzione delle complicazioni note. Questo approccio basato sui sintomi richiede monitoraggio regolare e intervento nelle diverse fasi della vita. Dall’infanzia all’età adulta, le persone colpite necessitano di cure coordinate che evolvono con i loro bisogni in cambiamento.^[2]

Le difficoltà alimentari sono comuni nell’infanzia e possono richiedere interventi speciali. Alcuni neonati non riescono ad alimentarsi normalmente e necessitano di sondini nasogastrici, che sono tubi sottili inseriti attraverso il naso nello stomaco per fornire nutrimento. Questo assicura un’adeguata assunzione di calorie durante un periodo critico di crescita e sviluppo. Man mano che i bambini crescono, molti sviluppano la malattia da reflusso gastroesofageo, una condizione in cui il contenuto dello stomaco rifluisce nell’esofago causando disagio. I farmaci che riducono la produzione di acido gastrico o aumentano la velocità con cui lo stomaco si svuota sono comunemente prescritti per gestire questo problema.^[7]

Le anomalie del palato, che sono problemi strutturali del tetto della bocca, si verificano in alcune persone con sindrome KBG. Queste possono richiedere correzione chirurgica per migliorare l’alimentazione, la parola e prevenire le infezioni dell’orecchio. Dopo l’intervento chirurgico, spesso diventa necessaria la logopedia per aiutare a sviluppare capacità comunicative chiare. La terapia può continuare per anni, mentre i bambini lavorano sull’articolazione, sullo sviluppo del linguaggio e sulla comunicazione sociale.^[2]

La perdita dell’udito colpisce molte persone con sindrome KBG e assume diverse forme tra cui la perdita uditiva trasmissiva (dove il suono non può raggiungere l’orecchio interno in modo efficiente), la perdita uditiva neurosensoriale (dove l’orecchio interno o le vie nervose sono danneggiate), o la perdita uditiva mista (una combinazione di entrambe). Le infezioni ricorrenti dell’orecchio medio chiamate otite media sono particolarmente comuni e contribuiscono ai problemi uditivi trasmissivi. Il trattamento inizia tipicamente con tubi di equalizzazione della pressione inseriti chirurgicamente attraverso il timpano per permettere il drenaggio del fluido e ridurre la frequenza delle infezioni. Alcuni bambini necessitano anche della rimozione chirurgica delle tonsille e delle adenoidi per migliorare la respirazione e ridurre le infezioni dell’orecchio. Quando la perdita dell’udito persiste nonostante questi interventi, possono essere raccomandati apparecchi acustici o altri dispositivi di amplificazione.^[7]

Le crisi epilettiche si sviluppano in alcune persone con sindrome KBG e richiedono farmaci anticonvulsivanti standard. Il farmaco specifico scelto dipende dal tipo di crisi, dalla loro frequenza e da come la persona risponde al trattamento. I farmaci anticonvulsivanti comuni includono sostanze come levetiracetam, acido valproico o carbamazepina. Alcune persone ottengono un buon controllo delle crisi con un singolo farmaco, mentre altre necessitano di combinazioni di farmaci. Il monitoraggio regolare attraverso esami del sangue assicura che i livelli dei farmaci rimangano terapeutici, e l’elettroencefalogramma (EEG) aiuta a valutare l’attività elettrica cerebrale e guidare gli aggiustamenti del trattamento.^[7]

La bassa statura è una delle caratteristiche più costanti della sindrome KBG, con circa due terzi delle persone colpite che hanno un’altezza al di sotto del decimo percentile per la loro età. La terapia con ormone della crescita rappresenta un’opzione terapeutica potenziale per coloro con significativo ritardo della crescita. Prima di iniziare il trattamento, i medici eseguono test di stimolazione in cui vengono somministrate sostanze come arginina o clonidina per innescare il rilascio dell’ormone della crescita, e campioni di sangue misurano la risposta. Controllano anche i livelli del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) e della proteina legante IGF-3 (IGFBP-3), che riflettono l’attività dell’ormone della crescita nel corpo.^[9]

Quando viene iniziata la terapia con ormone della crescita, l’ormone della crescita sintetico viene iniettato sotto la pelle, tipicamente ogni giorno. Il trattamento mira a migliorare la velocità di crescita, ovvero quanti centimetri cresce un bambino all’anno. Gli studi hanno dimostrato che alcuni bambini con sindrome KBG rispondono bene alla terapia con ormone della crescita, con tassi di crescita migliorati durante il trattamento. Tuttavia, non tutti gli individui traggono uguale beneficio, e il trattamento richiede un attento monitoraggio dell’altezza, dell’età ossea (determinata da radiografie della mano) e dello sviluppo puberale. Alcuni bambini sviluppano anche pubertà precoce, che può essere trattata con farmaci che sopprimono temporaneamente la pubertà per consentire più tempo di crescita prima che le cartilagini di accrescimento nelle ossa si chiudano.^[9][12]

I difetti cardiaci congeniti si verificano in alcune persone con sindrome KBG, in particolare in coloro che hanno delezioni che coinvolgono il gene ANKRD11 piuttosto che mutazioni puntiformi all’interno del gene. L’assistenza cardiologica standard segue linee guida stabilite per il difetto cardiaco specifico presente, che si tratti di farmaci per supportare la funzione cardiaca, riparazione chirurgica o monitoraggio continuo con ecocardiogrammi. Le donne con sindrome KBG che hanno difetti cardiaci necessitano di cure specializzate durante la gravidanza, coinvolgendo sia cardiologi che medici specializzati in medicina materno-fetale per garantire un parto sicuro.^[7]

I ritardi dello sviluppo e la disabilità intellettiva sono quasi universali nella sindrome KBG, variando da gravità lieve a moderata. Il trattamento standard prevede programmi di intervento precoce che iniziano nell’infanzia, servizi di educazione speciale adattati alle esigenze individuali di apprendimento, e varie terapie. La fisioterapia affronta le abilità motorie e la forza muscolare, la terapia occupazionale lavora sulle abilità della vita quotidiana e la coordinazione motoria fine, e la logopedia si rivolge alle capacità comunicative. Questi interventi continuano durante tutta l’infanzia e spesso nell’età adulta, adattati per soddisfare le fasi di sviluppo in evoluzione.^[2]

I problemi comportamentali tra cui iperattività, ansia, aggressività e caratteristiche dello spettro autistico sono riconosciuti come caratteristiche costanti della sindrome KBG. La gestione coinvolge tipicamente terapie comportamentali, supporto educativo e talvolta farmaci psichiatrici. I farmaci utilizzati per il disturbo da deficit di attenzione e iperattività, come il metilfenidato o i farmaci a base di anfetamine, possono aiutare con l’attenzione e l’iperattività. L’ansia potrebbe essere trattata con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o altri farmaci ansiolitici. Gli interventi comportamentali, l’analisi comportamentale applicata e l’addestramento alle abilità sociali completano i trattamenti farmacologici.^[8]

La sorveglianza regolare costituisce un componente critico delle cure standard. Questo include il monitoraggio di routine dell’udito attraverso test audiologici annuali, lo screening della vista per problemi come lo strabismo (occhi incrociati) e gli errori di rifrazione, le misurazioni della crescita riportate su grafici di crescita ad ogni visita medica, e la valutazione dello sviluppo puberale negli individui prepuberi per rilevare segni precoci di pubertà precoce. Lo sviluppo cognitivo dovrebbe essere valutato periodicamente per garantire che i piani educativi rimangano appropriati ed efficaci.^[7]

Le cure dentali richiedono attenzione speciale perché la macrodozia (denti insolitamente grandi, specialmente gli incisivi centrali superiori) si verifica in circa l’ottanta percento delle persone con sindrome KBG. Ulteriori problemi dentali includono denti mancanti, perdita prematura dei denti negli adulti e ipoplasia dello smalto dove lo smalto dentale si forma in modo improprio. Visite dentistiche regolari, buona igiene orale e talvolta trattamento ortodontico aiutano a mantenere la salute dentale. Alcune persone necessitano di estrazioni dentali o altre procedure dentistiche per affrontare l’affollamento o problemi strutturali.^[8]

Ricerca emergente e prospettive degli studi clinici

La ricerca sulla sindrome KBG rimane limitata a causa della rarità della condizione, con meno di duecento casi riportati nella letteratura medica, anche se molti altri probabilmente esistono non diagnosticati. La comprensione attuale si concentra principalmente sulla causa genetica, una mutazione o delezione che colpisce il gene ANKRD11, e su come questo porta ai diversi sintomi osservati. La proteina ANKRD11 funziona come regolatore della cromatina, controllando quanto strettamente il DNA è impacchettato e quali geni sono attivati o disattivati, particolarmente importante nello sviluppo cerebrale e nella formazione ossea.^[8]

Non sono attualmente in corso o riportati nella letteratura medica studi clinici specifici mirati ai trattamenti della sindrome KBG. Il piccolo numero di persone colpite in tutto il mondo rende estremamente difficile organizzare studi controllati randomizzati tradizionali. Invece, gli sforzi di ricerca si concentrano sulla comprensione della biologia di base del gene e della proteina ANKRD11, sperando che questa conoscenza punti eventualmente verso terapie mirate.^[4]

Gli scienziati hanno scoperto che ANKRD11 svolge un ruolo cruciale nello sviluppo neurale e nella capacità dei neuroni di cambiare e adattarsi, una proprietà chiamata plasticità che sta alla base dell’apprendimento e della memoria. La proteina sembra controllare l’acetilazione degli istoni, una modificazione chimica che influenza come i geni sono espressi. Quando la funzione di ANKRD11 è ridotta, come accade nella sindrome KBG, i modelli di espressione genica cambiano in modi che influenzano lo sviluppo cerebrale, la formazione ossea e diversi altri sistemi corporei. Comprendere queste vie molecolari rappresenta il primo passo verso lo sviluppo di terapie che potrebbero affrontare la causa principale piuttosto che solo i sintomi.^[1][8]

L’identificazione di ANKRD11 come uno dei geni più frequentemente mutati in pazienti con disturbi del neurosviluppo diagnosticati attraverso il sequenziamento dell’intero esoma ha aumentato l’interesse della ricerca. Il sequenziamento dell’intero esoma analizza le porzioni codificanti proteine di tutti i geni simultaneamente, permettendo la scoperta di mutazioni che causano malattie senza sapere in anticipo quale gene esaminare. Questa tecnologia ha migliorato drasticamente i tassi di diagnosi e rivelato che la sindrome KBG potrebbe essere più comune di quanto si pensasse in precedenza, semplicemente sottodiagnosticata a causa di presentazioni variabili e talvolta lievi.^[8]

La ricerca sull’efficacia della terapia con ormone della crescita nella sindrome KBG rappresenta un’area in cui i dati clinici si stanno lentamente accumulando. Rapporti di casi e piccole serie di casi hanno documentato esperienze con il trattamento con ormone della crescita, mostrando che alcuni bambini rispondono con una velocità di crescita migliorata e un’altezza finale aumentata. Un caso clinico pubblicato ha descritto una ragazza con sindrome KBG che ha ricevuto terapia con ormone della crescita dopo che la sua risposta di picco dell’ormone della crescita ai test di stimolazione era bassa. Durante il primo anno di trattamento, la sua altezza è aumentata di quasi una deviazione standard, e dopo due anni, si è spostata da un’altezza significativamente sotto la media a una più vicina al range normale.^[9]

Tuttavia, questi rapporti coinvolgono solo una manciata di pazienti, e nessuno studio sistematico ha confrontato la terapia con ormone della crescita nella sindrome KBG con placebo o nessun trattamento. Il momento ottimale per iniziare il trattamento, il dosaggio appropriato, la durata della terapia e quali pazienti sono più probabilmente beneficiati rimangono poco chiari. Alcuni bambini entrano in pubertà precocemente, il che complica il trattamento perché la pubertà precoce causa la chiusura più rapida delle cartilagini di accrescimento, limitando l’altezza finale. Combinare la terapia con ormone della crescita con farmaci che bloccano la pubertà è stato provato in alcuni casi, ma le evidenze per questo approccio rimangono aneddotiche.^[12]

La variabilità nella presentazione clinica anche tra membri della famiglia che portano la stessa mutazione ANKRD11 suggerisce che altri fattori genetici o ambientali modificano la gravità della sindrome. La ricerca che identifica questi fattori modificanti potrebbe rivelare nuovi obiettivi terapeutici. Per esempio, se certi geni o proteine possono parzialmente compensare la deficienza di ANKRD11, aumentare la loro attività potrebbe ridurre i sintomi.^[6]

I registri dei pazienti rappresentano uno strumento di ricerca importante per malattie rare come la sindrome KBG. Organizzazioni come l’Associazione Sindrome KBG mantengono registri dove le persone colpite e le famiglie possono condividere informazioni mediche, creando un database che i ricercatori possono utilizzare per identificare modelli, tracciare la storia naturale e potenzialmente reclutare partecipanti per studi futuri. Questi registri aiutano a caratterizzare l’intero spettro della condizione, incluse caratteristiche meno comuni che potrebbero non essere apparenti nei rapporti di casi pubblicati.^[3]

La consulenza genetica e i test prenatali sono avanzati significativamente, permettendo alle famiglie di prendere decisioni riproduttive informate. Quando una variante patogena di ANKRD11 è stata identificata in un membro della famiglia, i test prenatali attraverso amniocentesi o prelievo dei villi coriali possono determinare se una gravidanza è colpita. I test genetici preimpianto, dove gli embrioni creati attraverso fecondazione in vitro sono testati prima del trasferimento nell’utero, offrono un’altra opzione per le coppie che vogliono evitare di trasmettere la condizione ai loro figli. Queste tecnologie non trattano la sindrome KBG ma forniscono alle famiglie scelte sulla pianificazione familiare.^[7]

La terapia genica, un approccio terapeutico in cui i geni funzionanti vengono introdotti nelle cellule per compensare i geni anormali, rimane puramente teorica per la sindrome KBG. Il gene ANKRD11 è grande e complesso, rendendo tecnicamente difficile impacchettarlo in sistemi di consegna come i vettori virali comunemente usati nella terapia genica. Inoltre, i tempi e il livello di espressione di ANKRD11 sembrano critici per lo sviluppo normale, quindi semplicemente aggiungere più proteina potrebbe non ottenere gli effetti desiderati o potrebbe persino causare danni. Questi ostacoli scientifici significano che la terapia genica per la sindrome KBG si trova lontana nel futuro se diventerà mai possibile.^[1]

La ricerca che confronta la sindrome KBG con altre condizioni genetiche con caratteristiche sovrapposte, come la sindrome di Cornelia de Lange, potrebbe rivelare vie biologiche comuni che potrebbero essere mirate terapeuticamente. Entrambe le condizioni coinvolgono la regolazione della cromatina e condividono alcune caratteristiche cliniche tra cui ritardo dello sviluppo, caratteristiche facciali distintive e anomalie scheletriche. Se i ricercatori identificano farmaci che aiutano una condizione mirando a meccanismi condivisi, quei farmaci potrebbero beneficiare anche l’altra.^[4]

Metodi di trattamento più comuni

• Interventi chirurgici
  • Correzioni chirurgiche per anomalie del palato per migliorare l’alimentazione e la parola
  • Posizionamento di tubi di equalizzazione della pressione per infezioni croniche dell’orecchio medio
  • Tonsillectomia e adenoidectomia per ridurre la frequenza delle infezioni e migliorare la respirazione
  • Correzione dei testicoli non discesi nei maschi colpiti
  • Riparazione chirurgica dei difetti cardiaci congeniti quando presenti
  • Procedure ortodontiche ed estrazioni dentali per affrontare l’affollamento dentale dovuto alla macrodozia
• Trattamenti farmacologici
  • Farmaci anticonvulsivanti come levetiracetam, acido valproico o carbamazepina per il controllo delle crisi
  • Farmaci per ridurre la produzione di acido gastrico per la malattia da reflusso gastroesofageo
  • Farmaci stimolanti come il metilfenidato per deficit di attenzione e iperattività
  • Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o altri farmaci per la gestione dell’ansia
  • Farmaci per sopprimere la pubertà precoce nei casi di sviluppo puberale prematuro
• Terapia con ormone della crescita
  • Iniezioni sottocutanee giornaliere di ormone della crescita sintetico per bassa statura significativa
  • Monitoraggio della velocità di crescita e dell’età ossea durante il trattamento
  • Valutazione attraverso test di stimolazione prima di iniziare la terapia
• Metodi di supporto all’alimentazione
  • Alimentazione con sondino nasogastrico per neonati con gravi difficoltà alimentari
  • Tecniche di alimentazione specializzate e posizionamento per prevenire l’aspirazione
  • Supplementazione nutrizionale per garantire un’adeguata assunzione di calorie
• Supporto uditivo
  • Apparecchi acustici o dispositivi di amplificazione per perdita uditiva persistente
  • Monitoraggio audiologico regolare per rilevare cambiamenti nello stato uditivo
  • Trattamento delle infezioni ricorrenti dell’orecchio per preservare la funzione uditiva
• Interventi terapeutici
  • Fisioterapia per migliorare le abilità motorie e la forza muscolare
  • Terapia occupazionale focalizzata sulle abilità della vita quotidiana e la coordinazione motoria fine
  • Logopedia per lo sviluppo della comunicazione e l’articolazione
  • Terapia comportamentale e analisi comportamentale applicata per sfide comportamentali
  • Addestramento alle abilità sociali per supportare l’interazione e lo sviluppo delle relazioni
• Supporto educativo
  • Programmi di intervento precoce che iniziano nell’infanzia per ritardi dello sviluppo
  • Piani educativi individualizzati adattati alle esigenze di apprendimento specifiche
  • Servizi di educazione speciale durante gli anni scolastici
  • Pianificazione della transizione per la vita adulta e la formazione professionale
• Monitoraggio multidisciplinare
  • Valutazione regolare da parte di diversi specialisti tra cui neurologi, cardiologi ed endocrinologi
  • Screening annuale dell’udito e della vista
  • Misurazioni della crescita ad ogni visita medica
  • Monitoraggio dello sviluppo puberale negli individui prepuberi
  • Valutazioni cognitive e dello sviluppo periodiche