La sindrome KBG è una malattia genetica rara che colpisce diversi sistemi del corpo, causando caratteristiche facciali distintive, denti frontali insolitamente grandi, bassa statura e ritardi nello sviluppo. La condizione prende il nome dalle iniziali delle prime tre famiglie diagnosticate nel 1975 e, sebbene siano stati segnalati più di 150 casi in tutto il mondo, i medici ritengono che molte più persone rimangano non diagnosticate perché i sintomi possono essere lievi e facilmente trascurati.
Epidemiologia
La sindrome KBG è estremamente rara, anche se il numero esatto di individui colpiti in tutto il mondo rimane sconosciuto. Secondo la letteratura medica, ad oggi sono stati documentati più di 150 casi, sebbene gli esperti ritengano fermamente che questo numero sottostimi significativamente la vera prevalenza della condizione.[1][4] Il numero reale di persone che vivono con la sindrome KBG è probabilmente molto più alto perché molti individui con sintomi lievi potrebbero non ricevere mai una diagnosi formale o potrebbero essere diagnosticati erroneamente con altre condizioni.
Un modello particolarmente interessante nella sindrome KBG è che i maschi sembrano essere colpiti più frequentemente e più gravemente rispetto alle femmine. Per ragioni sconosciute che i ricercatori stanno ancora cercando di comprendere, le donne con la condizione tendono ad avere sintomi più lievi rispetto agli uomini.[1][6] Questa differenza nella gravità tra i sessi inizialmente ha confuso i medici riguardo a come la condizione venisse ereditata, con alcuni che pensavano potesse essere trasmessa attraverso il cromosoma X piuttosto che attraverso i cromosomi normali.
La condizione colpisce persone di tutte le etnie e regioni geografiche, rendendola un disturbo pan-etnico che non favorisce alcun particolare gruppo di popolazione.[6] Una delle principali sfide nel comprendere quanto sia comune veramente la sindrome KBG deriva dal fatto che molti individui colpiti hanno caratteristiche molto sottili che possono essere facilmente perse durante gli esami medici di routine, specialmente quando i sintomi sono lievi. Per questo motivo, i medici sospettano che la sindrome sia significativamente sotto-diagnosticata e sotto-segnalata nella letteratura medica.
Cause
La sindrome KBG è causata da alterazioni, chiamate mutazioni, in un gene specifico noto come ANKRD11. Un gene è un insieme di istruzioni nelle nostre cellule che dice al corpo come crescere e funzionare correttamente. Il gene ANKRD11 fornisce istruzioni per produrre una proteina che aiuta a controllare l’attività di altri geni e permette a diverse proteine di lavorare insieme correttamente.[1]
La proteina ANKRD11 è particolarmente importante nelle cellule nervose del cervello. Svolge un ruolo cruciale nel corretto sviluppo cerebrale e potrebbe essere coinvolta in qualcosa chiamato plasticità, che è la capacità del cervello di cambiare e adattarsi nel tempo. Questa adattabilità è essenziale per l’apprendimento e la formazione dei ricordi. La proteina sembra anche funzionare in altre cellule in tutto il corpo e appare coinvolta nel normale sviluppo osseo, anche se i ricercatori stanno ancora cercando di capire esattamente come.[1]
La maggior parte delle alterazioni genetiche che causano la sindrome KBG risultano in una proteina ANKRD11 anormalmente corta che ha poca o nessuna funzione. Quando questa proteina non funziona correttamente, porta ai vari segni e sintomi osservati nella condizione. Questa riduzione nella funzione proteica è chiamata aploinsufficienza, che significa che avere solo una copia funzionante del gene invece di due non è sufficiente per il corpo per funzionare normalmente.[4][8]
Le alterazioni genetiche che causano la sindrome KBG possono verificarsi in due modi. La stragrande maggioranza delle mutazioni identificate sono quelle che gli scienziati chiamano alterazioni “con perdita di funzione”, che includono varianti nonsenso, varianti frameshift e delezioni più grandi in una posizione specifica sul cromosoma 16 (posizione 16q24.3).[6] Questi tipi di mutazioni essenzialmente impediscono al gene di produrre una proteina funzionale.
Poiché la proteina ANKRD11 è così importante per i neuroni e lo sviluppo cerebrale, i ricercatori ritengono che la perdita parziale della sua funzione porti ai ritardi nello sviluppo e alla disabilità intellettiva osservati nella sindrome KBG. Tuttavia, gli scienziati non hanno ancora completamente capito il meccanismo esatto attraverso cui questo accade. Allo stesso modo, rimane poco chiaro esattamente come la perdita della funzione ANKRD11 porti alle caratteristiche scheletriche e ad altre caratteristiche fisiche della condizione.[1]
Fattori di Rischio
Comprendere i fattori di rischio per la sindrome KBG è in qualche modo diverso dal comprendere i fattori di rischio per condizioni come le malattie cardiache o il diabete. La sindrome KBG è ereditata in quello che i medici chiamano un modello autosomico dominante. Questo significa che avere solo una copia del gene ANKRD11 alterato in ogni cellula è sufficiente per causare il disturbo.[1]
In circa due terzi dei casi segnalati, l’alterazione genetica si verifica per la prima volta nella persona colpita ed è chiamata mutazione de novo. Questo significa che appare spontaneamente, apparentemente dal nulla, in una famiglia senza precedente storia della condizione.[2] Per le delezioni della regione cromosomica 16q24.3 che include il gene ANKRD11, circa il 75 percento sono de novo, mentre il restante 25 percento viene ereditato da un genitore.[2]
Quando una persona ha la sindrome KBG, ciascuno dei suoi figli ha una probabilità del 50 percento di ereditare l’alterazione genetica e sviluppare la condizione. Tuttavia, poiché la sindrome mostra una variabilità così significativa anche all’interno delle famiglie, un bambino che eredita la mutazione potrebbe avere sintomi molto diversi dal genitore colpito—sia più gravi che più lievi.
È interessante notare che non sembrano esserci “fattori di rischio” tradizionali come scelte di vita o esposizioni ambientali che aumentino la probabilità di sviluppare la sindrome KBG. Le mutazioni de novo che causano la maggior parte dei casi sembrano verificarsi casualmente durante la formazione delle cellule riproduttive o nel primo sviluppo embrionale. L’età avanzata dei genitori è stata associata a tassi aumentati di nuove mutazioni in alcune condizioni genetiche, ma questa connessione specifica non è stata chiaramente stabilita per la sindrome KBG nella letteratura medica disponibile.
Sintomi
I sintomi della sindrome KBG possono variare considerevolmente da persona a persona, anche tra membri della stessa famiglia. Questa variabilità rende la condizione a volte difficile da riconoscere. Tuttavia, ci sono diverse caratteristiche distintive che i medici cercano quando considerano una diagnosi.[2]
Una delle caratteristiche più distintive della sindrome KBG è la macrodonzia, che significa denti insolitamente grandi, specialmente gli incisivi centrali superiori (i due denti frontali superiori). Questa caratteristica distintiva è osservata in circa l’80 percento dei casi ed è spesso uno dei primi indizi che portano i medici a sospettare la sindrome KBG.[4][8] Ulteriori problemi dentali possono includere denti mancanti, perdita prematura dei denti negli adulti e ipoplasia dello smalto, dove lo strato protettivo esterno dei denti non si forma correttamente.
Le caratteristiche facciali nella sindrome KBG tendono ad essere abbastanza distintive, anche se sono prominenti solo in circa la metà degli individui colpiti. Queste includono un viso di forma triangolare, un cranio largo e corto (chiamato brachicefalia), occhi ampiamente distanziati (ipertelorismo) e sopracciglia larghe o folte che possono crescere insieme al centro (noto come sinofria).[2][4] Altre caratteristiche facciali includono un ponte nasale prominente con una punta bulbosa, uno spazio lungo tra il naso e il labbro superiore (chiamato filtro), labbro superiore sottile e orecchie prominenti.
La bassa statura è molto comune nella sindrome KBG, con un’altezza sotto il 10° percentile osservata in circa due terzi dei casi. La maggior parte degli individui colpiti è più bassa della media dalla nascita e rimane sotto la media per tutta la vita.[4][8] Un risultato particolarmente notevole è l’età ossea ritardata, dove lo sviluppo osseo è in ritardo rispetto all’età cronologica. Per esempio, un bambino di 3 anni con sindrome KBG potrebbe avere ossa che sembrano più simili a quelle di un bambino di 2 anni.[1]
Le anomalie scheletriche oltre alla bassa statura sono comuni. Le più frequenti includono la brachiodattilia (dita delle mani o dei piedi insolitamente corte) e la clinodattilia del quinto dito (mignoli curvi).[4][8] Altre caratteristiche scheletriche possono includere anomalie delle ossa della colonna vertebrale e delle costole, piedi piatti, una grande fontanella anteriore (punto morbido sulla testa di un bambino) con chiusura ritardata e a volte scoliosi (curvatura della colonna vertebrale).
I ritardi nello sviluppo sono quasi sempre presenti nella sindrome KBG. Questo include ritardi nelle tappe motorie e ritardo marcato nello sviluppo del linguaggio.[4][8] La maggior parte degli individui colpiti impara a parlare e camminare più tardi rispetto ai bambini che si sviluppano tipicamente e hanno disabilità intellettiva da lieve a moderata. Tuttavia, il grado di compromissione intellettiva varia considerevolmente tra gli individui.
I disturbi comportamentali sono stati riconosciuti come caratteristiche cliniche costanti della sindrome KBG. Questi includono iperattività, aggressività, deficit di attenzione e ansia.[4][8] Molte persone con questa condizione hanno anche un disturbo dello spettro autistico, che è caratterizzato da comunicazione e interazioni sociali compromesse.
Le caratteristiche meno comuni ma notevoli includono perdita dell’udito (che può essere conduttiva, mista o neurosensoriale), infezioni ricorrenti dell’orecchio (otite media), convulsioni con o senza anomalie nei test delle onde cerebrali, difficoltà di alimentazione particolarmente nell’infanzia, anomalie palatali, pubertà precoce e difetti cardiaci congeniti.[1][2][4] Alcuni individui possono anche avere malformazioni cerebrali visibili negli studi di imaging.
Prevenzione
Poiché la sindrome KBG è una condizione genetica causata da mutazioni nel gene ANKRD11, attualmente non esiste un modo per prevenire la condizione quando si verifica come una nuova mutazione (de novo). Queste alterazioni genetiche spontanee avvengono casualmente durante la formazione delle cellule riproduttive o nel primo sviluppo embrionale e non possono essere previste o prevenute da alcuna modifica dello stile di vita o intervento medico conosciuto.
Tuttavia, per le famiglie che hanno già un membro diagnosticato con la sindrome KBG, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose sul rischio che la condizione si verifichi nei futuri figli. Quando una persona colpita ha l’alterazione genetica, ciascuno dei suoi figli ha una probabilità del 50 percento di ereditare la mutazione perché la condizione segue un modello di ereditarietà autosomica dominante.[1][2]
Per le famiglie in cui è stata identificata un’alterazione genetica causativa in un membro della famiglia colpito, i test prenatali e i test genetici preimpianto sono opzioni possibili.[2] I test prenatali possono rilevare l’alterazione genetica durante la gravidanza, mentre i test genetici preimpianto possono essere eseguiti su embrioni creati attraverso la fecondazione in vitro prima che la gravidanza sia stabilita. Queste opzioni permettono alle famiglie di prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare in base ai loro valori e circostanze personali.
Mentre la prevenzione della condizione genetica stessa non è possibile, la diagnosi precoce e l’intervento possono migliorare significativamente gli esiti per gli individui con sindrome KBG. Lo screening regolare dello sviluppo e l’identificazione precoce della condizione possono portare all’inizio tempestivo di terapie di supporto e interventi che aiutano gli individui colpiti a raggiungere il loro pieno potenziale.
Per i bambini diagnosticati con sindrome KBG, prevenire le complicazioni secondarie è un focus importante delle cure mediche. Questo include il monitoraggio di routine per la perdita dell’udito, che se rilevata precocemente può essere affrontata con apparecchi acustici o altri interventi per prevenire che i ritardi del linguaggio e della parola peggiorino. La cura dentale regolare è essenziale per mantenere la salute orale dati i caratteristici denti grandi e i potenziali problemi dello smalto. Lo screening della vista dovrebbe essere condotto di routine per identificare e correggere precocemente eventuali errori di rifrazione o altri problemi oculari.
Poiché le infezioni ricorrenti dell’orecchio sono comuni nella sindrome KBG, il trattamento tempestivo delle infezioni e la considerazione di tubi di equalizzazione della pressione quando appropriato può aiutare a prevenire la perdita dell’udito.[2] Per gli individui con convulsioni, una gestione farmacologica appropriata è cruciale per prevenire le complicazioni associate all’attività convulsiva non controllata.
Il monitoraggio della crescita durante l’infanzia e l’adolescenza permette ai medici di seguire se il modello di crescita di un bambino è appropriato e se interventi come la terapia con l’ormone della crescita potrebbero essere benefici. Il monitoraggio dello sviluppo puberale negli individui pre-puberali può identificare precocemente la pubertà precoce, permettendo l’intervento se necessario per massimizzare l’altezza adulta finale.[2]
Fisiopatologia
La fisiopatologia della sindrome KBG—cioè come la condizione causa cambiamenti nelle normali funzioni corporee—si concentra sulla perdita di funzione della proteina ANKRD11. Questa proteina, codificata dal gene ANKRD11, agisce come quello che gli scienziati chiamano un regolatore della cromatina, il che significa che aiuta a controllare come il DNA è impacchettato e quali geni sono attivati o disattivati nelle cellule.[4][8]
È stato dimostrato che la proteina ANKRD11 è cruciale per controllare l’acetilazione degli istoni e l’espressione genica durante lo sviluppo neurale. Gli istoni sono proteine attorno alle quali il DNA si avvolge, e l’acetilazione è una modifica chimica che influisce su quanto strettamente o lassamente il DNA è avvolto attorno a queste proteine. Questo a sua volta influisce sul fatto che i geni possano essere facilmente accessibili e attivati. Controllando questo processo, ANKRD11 agisce essenzialmente come un regolatore principale che influenza l’attività di molti altri geni durante lo sviluppo cerebrale.[4][8]
Quando la funzione di ANKRD11 è ridotta a causa di mutazioni, questo controllo accuratamente orchestrato dell’attività genica va storto. Nelle cellule nervose, dove la proteina è particolarmente abbondante e importante, questa interruzione sembra interferire con il normale sviluppo cerebrale e con la capacità del cervello di adattarsi e cambiare nel tempo—una proprietà chiamata neuroplasticità che è essenziale per l’apprendimento e la memoria.[1] Mentre i ricercatori comprendono che la perdita parziale della funzione di ANKRD11 porta ai ritardi nello sviluppo e alla disabilità intellettiva caratteristici della sindrome KBG, i meccanismi molecolari precisi attraverso cui questo accade sono ancora oggetto di indagine.
Le anomalie scheletriche osservate nella sindrome KBG, compresa l’età ossea ritardata e varie malformazioni ossee, suggeriscono che ANKRD11 svolge anche un ruolo importante nello sviluppo e nella crescita ossea. La proteina sembra funzionare in cellule oltre ai neuroni, anche se esattamente come regoli lo sviluppo scheletrico rimane poco chiaro. Il riscontro coerente di mineralizzazione ossea ritardata—dove le ossa si sviluppano più lentamente del previsto per l’età di un bambino—indica che ANKRD11 è in qualche modo coinvolto nei processi complessi che controllano come le ossa si formano e maturano.[1]
L’ampia variabilità nella gravità con cui diversi individui sono colpiti dalla sindrome KBG, anche quando portano tipi simili di mutazioni, suggerisce che altri fattori genetici e ambientali probabilmente modificano come la perdita di funzione di ANKRD11 si manifesta. Alcune persone potrebbero avere altre variazioni genetiche che compensano parzialmente la perdita di ANKRD11, portando a sintomi più lievi, mentre altre potrebbero mancare di tali fattori protettivi e quindi mostrare caratteristiche più gravi.
Il fatto che i maschi tendano ad essere più gravemente colpiti rispetto alle femmine è particolarmente intrigante e suggerisce possibili differenze nel modo in cui la condizione colpisce i corpi in via di sviluppo maschili rispetto a quelli femminili. Tuttavia, la base biologica di questa differenza tra i sessi rimane sconosciuta ed è un’area attiva di interesse di ricerca.[6]
Gli individui con delezioni della regione cromosomica 16q24.3 che comprendono ANKRD11 più geni vicini tendono ad avere caratteristiche aggiuntive non tipicamente osservate in quelli con mutazioni che colpiscono solo il gene ANKRD11 stesso. Queste possono includere un’incidenza più alta di anomalie cerebrali, difetti cardiaci congeniti, gravi problemi di vista, anomalie delle piastrine del sangue e potenzialmente problemi comportamentali più gravi.[6] Questa osservazione suggerisce che la perdita di altri geni nella regione cancellata contribuisce a sintomi aggiuntivi, aiutando gli scienziati a capire quali caratteristiche sono direttamente attribuibili alla perdita di ANKRD11 rispetto a quali risultano dalla perdita di geni vicini.
È importante notare che ANKRD11 è stato identificato come uno dei geni più frequentemente mutati nei pazienti con disturbi del neurosviluppo diagnosticati attraverso metodi completi di test genetici come il sequenziamento dell’intero esoma.[4] Questo sottolinea la sua importanza critica nel normale sviluppo cerebrale e suggerisce che anche interruzioni sottili nella sua funzione possono avere conseguenze significative per lo sviluppo cognitivo.
