La diagnosi della sindrome KBG richiede il riconoscimento di un insieme di caratteristiche fisiche e pattern di sviluppo, seguiti da test genetici per confermare la diagnosi. Sebbene non esistano criteri diagnostici formali condivisi, comprendere i principali segni clinici e le opzioni di test disponibili aiuta le famiglie e i professionisti sanitari a orientarsi nel percorso diagnostico di questa rara condizione genetica.

Introduzione: Quando richiedere una valutazione diagnostica

I genitori e chi si prende cura dei bambini potrebbero notare per la prima volta qualcosa di insolito nello sviluppo o nell’aspetto del loro figlio durante l’infanzia o la prima età infantile. La sindrome KBG dovrebbe essere presa in considerazione quando un bambino mostra una combinazione di ritardi nello sviluppo, caratteristiche facciali distintive, denti frontali superiori insolitamente grandi e problemi di crescita. Poiché la presentazione della sindrome KBG può variare significativamente da una persona all’altra, alcuni individui possono avere caratteristiche molto lievi che rimangono non riconosciute per anni, mentre altri mostrano segni più evidenti fin dalla nascita.^[1]

I bambini che non raggiungono le tappe dello sviluppo tipiche, come parlare o camminare più tardi del previsto, possono beneficiare di una valutazione diagnostica. Allo stesso modo, se un bambino presenta bassa statura insieme a certe caratteristiche facciali—come una forma del viso triangolare, occhi molto distanziati o sopracciglia che crescono unite al centro—i professionisti sanitari potrebbero raccomandare ulteriori indagini. Alcuni individui affetti possono anche sperimentare difficoltà di alimentazione da neonati, anomalie scheletriche notate durante esami di routine o sfide comportamentali che richiedono attenzione medica.^[2]

È importante capire che la sindrome KBG è spesso sottodiagnosticata perché i suoi segni e sintomi possono essere lievi e potrebbero essere inizialmente attribuiti ad altre condizioni più comuni. Per ragioni sconosciute, i maschi tendono ad essere colpiti più spesso e più gravemente rispetto alle femmine, il che può complicare ulteriormente il riconoscimento della sindrome nelle ragazze o nelle donne con caratteristiche sottili. Poiché una diagnosi precoce può portare a un monitoraggio appropriato e a interventi per potenziali complicazioni, richiedere una valutazione quando sono presenti molteplici caratteristiche preoccupanti può fare una differenza significativa nelle cure a lungo termine.^[1]

Metodi diagnostici

Valutazione clinica ed esame fisico

Il processo diagnostico inizia tipicamente con una valutazione clinica dettagliata condotta da un professionista sanitario. Durante questa valutazione, il medico raccoglierà un’anamnesi medica completa, chiedendo quando sono comparsi i primi sintomi, quali tappe dello sviluppo sono state raggiunte o ritardate e se esiste una storia familiare di caratteristiche simili. Queste informazioni aiutano a creare un quadro completo della salute e dello sviluppo del bambino nel tempo.^[8]

Un esame fisico approfondito è una parte fondamentale del processo diagnostico. Il medico valuterà attentamente le caratteristiche facciali del bambino, cercando segni caratteristici come una forma del viso triangolare, un cranio largo e corto (chiamato brachicefalia), occhi molto distanziati, sopracciglia che possono crescere unite al centro, un ponte nasale prominente, uno spazio lungo tra il naso e il labbro superiore e un labbro superiore sottile. Una delle caratteristiche distintive della sindrome KBG sono i denti frontali superiori insolitamente grandi, noti come macrodonzia, anche se questa caratteristica potrebbe non essere visibile fino a quando i denti permanenti non spuntano, tipicamente intorno ai sei o sette anni di età.^[2]

L’esame fisico include anche la valutazione dei parametri di crescita. La maggior parte degli individui con sindrome KBG è più bassa della media fin dalla nascita, e i professionisti sanitari misureranno altezza, peso e circonferenza cranica, confrontando queste misurazioni con le curve di crescita standard. Il medico potrebbe anche esaminare mani e piedi per anomalie scheletriche, come mignoli insolitamente corti o curvi, che sono comuni negli individui affetti. Un esame fisico completo può rivelare altre caratteristiche come piedi piatti, anomalie della colonna vertebrale o delle costole, o segni di chiusura ritardata della fontanella sulla testa di un neonato.^[1]

Valutazione dentale

Poiché la macrodonzia—specialmente degli incisivi centrali superiori permanenti—è osservata in circa l’80% degli individui con sindrome KBG, la valutazione dentale può fornire informazioni diagnostiche preziose. Tuttavia, questa caratteristica non è visibile fino a quando i denti permanenti non erompono, il che tipicamente avviene in età scolare precoce. Altri riscontri dentali possono includere denti mancanti, perdita prematura di denti negli adulti e problemi con lo smalto dentale. Una valutazione dentale che documenti queste caratteristiche può supportare il sospetto clinico di sindrome KBG.^[8]

Valutazione dello sviluppo e del comportamento

La maggior parte degli individui con sindrome KBG sperimenta ritardi nello sviluppo e disabilità intellettiva da lieve a moderata. I professionisti sanitari valuteranno il progresso dello sviluppo del bambino, incluso lo sviluppo del linguaggio e della parola, le abilità motorie e le capacità cognitive. Ai genitori potrebbe essere chiesto di completare questionari sullo sviluppo del loro bambino, e il bambino potrebbe essere sottoposto a test formali dello sviluppo. Poiché problemi comportamentali come iperattività, ansia e caratteristiche del disturbo dello spettro autistico sono comuni nella sindrome KBG, una valutazione completa potrebbe includere anche una valutazione comportamentale e psicologica.^[8]

Studi scheletrici e di imaging

Gli studi di imaging possono fornire informazioni diagnostiche aggiuntive sulle caratteristiche scheletriche associate alla sindrome KBG. Una radiografia della mano e del polso viene comunemente eseguita per valutare l’età ossea. Nella sindrome KBG, c’è tipicamente una mineralizzazione rallentata delle ossa, che risulta in un’età ossea ritardata—per esempio, un bambino di tre anni potrebbe avere ossa che sembrano più tipiche di un bambino di due anni. Questo riscontro è comune ma non specifico della sindrome KBG. Le radiografie possono anche rivelare anomalie delle ossa della colonna vertebrale, delle costole, delle mani o dei piedi.^[1]

Test genetici

Mentre la valutazione clinica può suggerire una diagnosi di sindrome KBG, i test genetici sono l’unico modo per confermarla definitivamente. La diagnosi viene stabilita identificando una modifica (chiamata variante patogena o mutazione) nel gene ANKRD11 oppure una delezione di materiale genetico nella posizione cromosomica 16q24.3 che include il gene ANKRD11.^[2]

Diversi metodi di test genetici possono essere utilizzati per identificare questi cambiamenti. L’ibridazione genomica comparativa su array (a-CGH) è una tecnica che può rilevare delezioni o duplicazioni di materiale genetico. Il sequenziamento mirato si concentra specificamente sul gene ANKRD11 per cercare mutazioni. I test con pannelli genetici esaminano simultaneamente più geni associati a disturbi dello sviluppo, il che può essere utile quando la diagnosi è incerta. Il sequenziamento dell’esoma completo o il sequenziamento del genoma completo esaminano tutti o la maggior parte dei geni di una persona e possono identificare cambiamenti che potrebbero essere persi da approcci più mirati.^[8]

La stragrande maggioranza dei cambiamenti genetici identificati nella sindrome KBG sono varianti di perdita di funzione, il che significa che portano a una funzione ridotta o assente della proteina ANKRD11. Questi includono varianti nonsenso (che introducono un segnale di stop prematuro nelle istruzioni genetiche) e varianti frameshift (che interrompono il normale schema di lettura del gene). Delezioni più grandi che rimuovono parte o tutto il gene ANKRD11 possono anche causare la sindrome. Vale la pena notare che le varianti missense—cambiamenti che alterano un singolo componente della proteina—dovrebbero essere interpretate con cautela, poiché la grande maggioranza delle varianti patogene in ANKRD11 risultano in perdita di funzione della proteina.^[6]

I test genetici per la sindrome KBG vengono tipicamente eseguiti su un campione di sangue. In alcuni casi, i test possono rivelare che uno dei genitori porta anche lo stesso cambiamento genetico, anche se non ha sintomi o solo caratteristiche molto lievi. In altri casi, il cambiamento genetico si è verificato per la prima volta nell’individuo affetto, senza alcuna storia familiare della condizione. Poiché la sindrome KBG segue un modello di ereditarietà autosomica dominante, è necessaria solo una copia del gene alterato per causare il disturbo.^[1]

Distinguere la sindrome KBG da altre condizioni

Diverse altre condizioni genetiche condividono alcune caratteristiche con la sindrome KBG, rendendo importante per i professionisti sanitari considerare diagnosi alternative durante il processo di valutazione. Le condizioni che potrebbero dover essere escluse includono la sindrome di Cornelia de Lange, che causa anche caratteristiche facciali distintive e ritardi nello sviluppo; la displasia cleidocranica, che colpisce lo sviluppo osseo; la sindrome di Robinow, caratterizzata da anomalie scheletriche e caratteristiche facciali distintive; e la sindrome da delezione 22q11.2, che può causare un’ampia gamma di problemi medici e dello sviluppo.^[8]

I test genetici sono spesso il modo più affidabile per distinguere la sindrome KBG da queste altre condizioni, poiché ognuna ha i propri caratteristici cambiamenti genetici. Tuttavia, la valutazione clinica da parte di professionisti sanitari esperti e familiari con queste condizioni rare può anche fornire indizi preziosi che orientano verso la diagnosi corretta.

Valutazioni diagnostiche aggiuntive

Una volta che una diagnosi di sindrome KBG è confermata o fortemente sospettata, potrebbero essere raccomandate valutazioni aggiuntive per verificare complicazioni associate. Un ecocardiogramma (ecografia del cuore) potrebbe essere eseguito per cercare difetti cardiaci congeniti, che possono verificarsi in alcuni individui con sindrome KBG. I test dell’udito sono importanti perché la perdita dell’udito—che può essere conduttiva (correlata a problemi nell’orecchio esterno o medio), neurosensoriale (correlata all’orecchio interno o al nervo uditivo) o mista—è stata riportata in individui affetti.^[2]

Un elettroencefalogramma (EEG), che misura l’attività elettrica nel cervello, potrebbe essere raccomandato se ci sono preoccupazioni riguardo alle convulsioni, poiché i disturbi convulsivi possono verificarsi nella sindrome KBG. La valutazione del palato (parte superiore della bocca) è importante perché le anomalie sono comuni e possono influenzare l’alimentazione e il linguaggio. A seconda dei sintomi dell’individuo, potrebbero essere necessarie altre valutazioni specialistiche.^[2]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Mentre l’approccio diagnostico descritto sopra si applica alle cure mediche generali, gli individui interessati a partecipare a studi clinici per la sindrome KBG potrebbero dover sottoporsi a test aggiuntivi o più specifici per determinare se soddisfano i criteri di arruolamento. Gli studi clinici sono ricerche scientifiche che testano nuovi approcci terapeutici, e ogni studio ha i propri requisiti specifici su chi può partecipare.^[2]

Conferma genetica

La maggior parte degli studi clinici per la sindrome KBG richiederà una conferma genetica della diagnosi attraverso l’identificazione di una variante patogena nel gene ANKRD11 o una delezione nella posizione cromosomica 16q24.3 che include questo gene. Questo requisito assicura che tutti i partecipanti allo studio abbiano realmente la condizione oggetto dell’indagine. Il test genetico potrebbe dover essere eseguito in un laboratorio certificato specifico o documentato in un formato particolare per soddisfare i requisiti dello studio.^[2]

Valutazioni cliniche standardizzate

Gli studi clinici utilizzano tipicamente strumenti di valutazione standardizzati per misurare la gravità dei sintomi e monitorare i cambiamenti nel tempo. Per gli studi sulla sindrome KBG, questi potrebbero includere test formali dello sviluppo o cognitivi, valutazioni comportamentali utilizzando questionari validati e misurazioni dettagliate dei parametri di crescita. I partecipanti potrebbero dover sottoporsi a queste valutazioni in momenti specifici prima e durante lo studio.

Valutazioni sanitarie di base

Prima di iscriversi a uno studio clinico, i partecipanti vengono tipicamente sottoposti a valutazioni sanitarie di base complete per documentare il loro stato di salute attuale e identificare eventuali condizioni che potrebbero influenzare la loro partecipazione. Queste valutazioni aiutano i ricercatori a comprendere il punto di partenza di ciascun partecipante e ad assicurare che sia sicuro per loro partecipare allo studio. Per la sindrome KBG, le valutazioni di base potrebbero includere la valutazione dell’udito, della vista, della funzione cardiaca, della storia di convulsioni e dello stato di sviluppo.

Poiché i criteri specifici di arruolamento variano ampiamente a seconda dello studio clinico particolare, le famiglie interessate alla partecipazione agli studi clinici dovrebbero discutere le opportunità disponibili e i requisiti di qualificazione con il loro medico o contattare direttamente i coordinatori degli studi clinici per informazioni dettagliate su quali test e documentazione saranno necessari.