La sindrome di Kearns-Sayre è una condizione rara che colpisce principalmente gli occhi, il cuore e i muscoli, causata da alterazioni nelle parti delle cellule che producono energia, chiamate mitocondri. La maggior parte delle persone con questa condizione inizia a manifestare sintomi prima di raggiungere i vent’anni, e sebbene non esista una cura, diversi trattamenti possono aiutare a gestire le difficoltà che si presentano.

Epidemiologia

La sindrome di Kearns-Sayre è estremamente rara in tutto il mondo. Gli studi hanno stimato che circa da 1 a 3 persone su ogni 100.000 individui convivono con questa condizione.^[1] Questo la rende una delle malattie mitocondriali non comuni che i professionisti sanitari incontrano. La condizione fu descritta per la prima volta nella letteratura medica nel 1958 da due medici, Thomas P. Kearns e George Pomeroy Sayre, dai quali la sindrome prende il nome.^[1]

Uno studio condotto in Finlandia ha riportato una prevalenza di 1,6 casi per 100.000 persone nella popolazione finlandese.^[3] Poiché la condizione è così rara, i dati esatti sulla prevalenza provenienti da altri paesi e regioni rimangono limitati. La sindrome colpisce maschi e femmine in ugual misura, senza che nessun particolare gruppo demografico mostri tassi di incidenza più elevati.^[1]

La caratteristica distintiva di questa sindrome dal punto di vista epidemiologico è che i sintomi compaiono quasi sempre prima che una persona compia 20 anni. Questo esordio precoce aiuta a distinguere la sindrome di Kearns-Sayre da altre condizioni simili che potrebbero colpire gli occhi e i muscoli più avanti nella vita.^[2]

Cause

La sindrome di Kearns-Sayre si sviluppa a causa di problemi con il DNA mitocondriale, che è il materiale genetico presente all’interno dei mitocondri. I mitocondri sono strutture minuscole presenti in quasi tutte le cellule del corpo, spesso descritte come le “fabbriche di energia” perché producono circa il 90% dell’energia necessaria per il funzionamento e la crescita del corpo.^[1] Queste strutture utilizzano l’ossigeno per convertire i nutrienti del cibo in energia che le cellule possono utilizzare.

La causa specifica della sindrome di Kearns-Sayre è una grande delezione, o pezzo mancante, del DNA mitocondriale. Questa delezione può variare da 1.000 a 10.000 elementi costitutivi del DNA, con la delezione più comune che rimuove 4.977 elementi costitutivi e include dodici geni mitocondriali.^[2] Circa il 90% dei casi coinvolge questo tipo di delezione su larga scala del DNA mitocondriale.^[3]

Ciò che rende questa condizione particolarmente insolita è che i ricercatori non comprendono perché queste delezioni si verifichino. Le alterazioni genetiche si verificano tipicamente in modo spontaneo mentre un bambino si sviluppa durante la gravidanza, verificandosi nelle cellule del corpo dopo il concepimento.^[2] Questo tipo di cambiamento è chiamato mutazione somatica, il che significa che appare in alcune cellule ma non è stato ereditato da nessuno dei genitori.

Quando il DNA mitocondriale presenta queste delezioni, i geni necessari per una sana funzione mitocondriale vengono persi. Ciò provoca problemi con la fosforilazione ossidativa, il processo attraverso il quale i mitocondri producono energia.^[2] Tutte le fasi di questo processo di produzione di energia vengono compromesse, indipendentemente da quali geni specifici siano stati eliminati. Il risultato è che le cellule in tutto il corpo non possono generare energia sufficiente per funzionare correttamente.

Poiché i mitocondri hanno il proprio DNA che è separato dal DNA presente nel nucleo della cellula, questa condizione segue schemi ereditari diversi da molti altri disturbi genetici. Il DNA mitocondriale viene ereditato solo attraverso la madre, perché le cellule uovo contribuiscono con i mitocondri a un bambino in sviluppo, mentre le cellule spermatiche no.^[2] Tuttavia, la sindrome di Kearns-Sayre generalmente non viene trasmessa attraverso le famiglie e si verifica tipicamente senza alcuna storia familiare della condizione.^[1] In rare circostanze, può essere ereditata attraverso l’eredità materna.^[2]

Fattori di rischio

A differenza di molte altre condizioni mediche, la sindrome di Kearns-Sayre non presenta fattori di rischio tradizionali legati allo stile di vita, al comportamento o alle esposizioni ambientali. Le alterazioni genetiche che causano questa sindrome si verificano tipicamente in modo casuale durante lo sviluppo fetale, senza fattori scatenanti noti o cause prevenibili.^[1]

Il fattore principale associato alla sindrome di Kearns-Sayre è semplicemente il verificarsi spontaneo di delezioni del DNA mitocondriale durante la gravidanza. Sia i maschi che le femmine possono sviluppare la condizione in egual misura, e non sembra essere più comune in nessun gruppo etnico o razziale particolare.^[1]

Nei rari casi in cui la condizione può essere ereditata, avere una madre con mutazioni del DNA mitocondriale potrebbe potenzialmente aumentare il rischio. Tuttavia, poiché la maggior parte dei casi deriva da nuove mutazioni che si verificano durante lo sviluppo, avere una storia familiare di sindrome di Kearns-Sayre è raro.^[2] I test genetici possono aiutare le famiglie a capire se una mutazione è stata ereditata o si è verificata spontaneamente.^[1]

Sintomi

I sintomi della sindrome di Kearns-Sayre iniziano tipicamente prima dei 20 anni e colpiscono per primi gli occhi. Per una diagnosi medica di questa condizione, devono essere presenti tre caratteristiche chiave: esordio prima dei 20 anni, oftalmoplegia esterna progressiva (debolezza o paralisi dei muscoli oculari), e retinopatia pigmentaria (alterazioni anomale del pigmento nel tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell’occhio).^[3]

I sintomi legati agli occhi sono spesso i primi segni più evidenti. Le persone con sindrome di Kearns-Sayre sviluppano palpebre cadenti, una condizione chiamata ptosi, che gradualmente peggiora nel tempo. Sperimentano anche difficoltà progressive nel muovere gli occhi, che alla fine porta alla completa immobilità dei muscoli oculari.^[4] La retinopatia pigmentaria causa un aspetto “sale e pepe” nella retina e può portare a difficoltà visive, specialmente in ambienti bui o in condizioni di scarsa illuminazione. Nel tempo, la malattia può causare perdita della vista o persino cecità.^[1]

Oltre a queste tre caratteristiche distintive, le persone con sindrome di Kearns-Sayre devono presentare almeno uno di diversi altri sintomi. Questi includono problemi cardiaci, in particolare il blocco cardiaco di conduzione, che influisce sui segnali elettrici che controllano il battito cardiaco.^[3] Questa condizione cardiaca è particolarmente grave e richiede un attento monitoraggio. Altri sintomi qualificanti includono livelli anormalmente elevati di proteine nel liquido cerebrospinale (il liquido che circonda e protegge il cervello e il midollo spinale), o atassia cerebellare, che causa problemi di coordinazione ed equilibrio.^[2]

Molti altri sintomi possono svilupparsi man mano che la condizione progredisce. La debolezza muscolare è comune, colpendo non solo gli occhi ma anche gli arti e altre parti del corpo. Questa debolezza muscolare scheletrica è tipicamente lieve ma può influire sulle attività quotidiane.^[4] Le persone con la sindrome hanno spesso bassa statura, il che significa che sono più basse della media per la loro età e sesso.^[3]

La perdita dell’udito è un altro sintomo frequente, con perdita uditiva neurosensoriale bilaterale che colpisce quasi tutti coloro che sopravvivono fino alla quarta decade di vita. Gli apparecchi acustici potrebbero non correggere completamente questo tipo di perdita uditiva.^[6] Possono svilupparsi problemi cognitivi, tra cui capacità di pensiero compromesse, difficoltà di memoria e, in alcuni casi, demenza, che è un declino della funzione mentale.^[4]

Vari problemi ormonali e metabolici, chiamati anomalie endocrine, si verificano frequentemente nelle persone con sindrome di Kearns-Sayre. Questi possono includere diabete mellito, problemi con la ghiandola paratiroide, carenza dell’ormone della crescita e malattia di Addison.^[6] Alcuni individui sviluppano problemi renali, inclusa l’acidosi tubulare renale, che in casi rari può progredire fino all’insufficienza renale terminale che richiede dialisi o trapianto.^[6] Le convulsioni possono verificarsi ma sono relativamente poco frequenti.^[4]

Prevenzione

Poiché la sindrome di Kearns-Sayre deriva da cambiamenti genetici spontanei che si verificano durante lo sviluppo fetale, non esistono metodi noti per prevenire lo sviluppo della condizione. Le delezioni del DNA mitocondriale che causano la sindrome avvengono in modo casuale, e gli scienziati non hanno identificato alcun fattore ambientale, comportamento o scelta di stile di vita che aumenti o diminuisca la probabilità che questi cambiamenti genetici si verifichino.^[1]

Per le famiglie che hanno un figlio con sindrome di Kearns-Sayre, la consulenza genetica può essere preziosa per comprendere la condizione e discutere la pianificazione familiare. Poiché la maggior parte dei casi deriva da nuove mutazioni piuttosto che essere ereditata, il rischio di avere un altro figlio con la stessa condizione è generalmente basso.^[1] Tuttavia, nei rari casi in cui la condizione coinvolge mutazioni ereditarie del DNA mitocondriale, un consulente genetico può aiutare le famiglie a comprendere la loro situazione specifica e qualsiasi potenziale rischio per gravidanze future.

Sebbene la sindrome stessa non possa essere prevenuta, la diagnosi precoce e la gestione delle complicanze possono aiutare a prevenire esiti gravi. Il monitoraggio medico regolare, in particolare della funzione cardiaca attraverso elettrocardiogrammi, è fondamentale per identificare i problemi cardiaci prima che diventino pericolosi per la vita.^[4] Questo tipo di assistenza medica vigile rappresenta l’approccio più efficace per prevenire complicazioni gravi piuttosto che prevenire la condizione stessa.

Fisiopatologia

La fisiopatologia della sindrome di Kearns-Sayre implica la comprensione di come i mitocondri danneggiati portino ai vari sintomi sperimentati dai pazienti. A livello cellulare, quando il DNA mitocondriale presenta grandi delezioni, mancano i geni necessari per produrre proteine coinvolte nella produzione di energia. Ciò interrompe il normale processo di fosforilazione ossidativa, che è il modo in cui le cellule convertono i nutrienti e l’ossigeno in energia utilizzabile.^[2]

Quando i mitocondri non possono funzionare correttamente, le cellule non ricevono energia adeguata per svolgere le loro normali funzioni. Questo deficit energetico colpisce tutto il corpo, ma influisce particolarmente sugli organi e sui tessuti che richiedono grandi quantità di energia per funzionare. I muscoli e le cellule nervose sono particolarmente vulnerabili perché dipendono fortemente dalla produzione di energia mitocondriale.^[1] Questo spiega perché gli occhi, che contengono muscoli che devono lavorare costantemente e con precisione, sono spesso le prime e le parti del corpo più gravemente colpite.

Nel tessuto muscolare, i mitocondri anomali possono essere visti al microscopio utilizzando tecniche di colorazione speciali. Quando le cellule muscolari di persone con sindrome di Kearns-Sayre vengono colorate ed esaminate, mostrano quelle che sono chiamate “fibre rosse sfilacciate”. Si tratta di cellule muscolari che contengono un eccesso di mitocondri anomali, conferendo loro un aspetto caratteristico sfilacciato e rossastro al microscopio.^[2] Questo reperto è comune nelle malattie mitocondriali e aiuta a confermare la diagnosi.

I problemi oculari nella sindrome di Kearns-Sayre hanno una fisiopatologia specifica. L’esame del tessuto oculare dopo la morte ha rivelato che l’epitelio pigmentato retinico (uno strato di cellule che sostiene la retina) e la retina esterna mostrano un deterioramento significativo. Il pigmento anomalo appare in tutti gli strati della retina sensoriale, più gravemente verso la parte posteriore dell’occhio. È interessante notare che le cellule a bastoncelli e coni nella retina periferica tendono ad essere preservate.^[3] Questo schema di danno ha portato i ricercatori a credere che il problema primario nella retinopatia di Kearns-Sayre abbia origine nell’epitelio pigmentato retinico, che poi causa danni secondari alle cellule fotorecettrici responsabili della vista.

Gli scienziati hanno suggerito che i tessuti come gli occhi sono particolarmente suscettibili alla disfunzione mitocondriale perché dipendono così fortemente dai mitocondri per l’energia. Il lavoro costante richiesto per i movimenti oculari e l’elaborazione visiva richiede enormi quantità di energia cellulare, rendendo questi tessuti particolarmente vulnerabili quando la produzione di energia è compromessa.^[2]

Nel cervello, l’esame post-mortem di pazienti con sindrome di Kearns-Sayre a volte rivela una grave perdita di mielina, la sostanza grassa che isola le fibre nervose e consente loro di trasmettere segnali elettrici in modo efficiente. Questa demielinizzazione colpisce i tratti di sostanza bianca del cervello.^[3] Gli scienziati non comprendono ancora completamente perché questa perdita di mielina si verifichi nella sindrome di Kearns-Sayre, ma probabilmente contribuisce ai sintomi cognitivi e neurologici che alcuni pazienti sperimentano.

I problemi cardiaci nella sindrome di Kearns-Sayre comportano l’interruzione del sistema di conduzione elettrica del cuore. Il cuore si affida a segnali elettrici temporizzati con precisione per coordinare la sua azione di pompaggio. Quando i mitocondri nel tessuto cardiaco non possono produrre energia adeguata, le cellule responsabili della generazione e trasmissione di questi segnali elettrici potrebbero non funzionare correttamente. Ciò può portare a varie forme di blocco cardiaco, in cui i segnali elettrici vengono ritardati o bloccati completamente, causando ritmi cardiaci anomali che possono essere pericolosi per la vita.^[6]

In tutto il corpo, i molteplici sistemi di organi colpiti dalla sindrome di Kearns-Sayre riflettono la distribuzione diffusa dei mitocondri e la necessità universale di energia cellulare. La gravità dei sintomi in un particolare sistema di organi probabilmente si riferisce sia alla proporzione di mitocondri che trasportano la delezione del DNA in quel tessuto sia alle specifiche richieste energetiche di quel tessuto. Questo spiega perché la condizione colpisce più sistemi corporei e perché i sintomi possono variare notevolmente tra gli individui.^[1]