Sindrome di Alagille

La sindrome di Alagille è una condizione genetica presente dalla nascita che colpisce più organi del corpo, in particolare il fegato, il cuore e altri sistemi. Si verifica quando i dotti biliari nel fegato sono troppo stretti, mal formati o completamente assenti, causando l’accumulo di bile e il danneggiamento del tessuto epatico nel tempo.

Indice dei contenuti

• Comprendere la Sindrome di Alagille
• Quanto è Comune la Sindrome di Alagille?
• Quali Sono le Cause della Sindrome di Alagille?
• Chi è a Rischio?
• Riconoscere i Sintomi
• Come si Può Prevenire la Sindrome di Alagille?
• Cosa Succede all’Interno del Corpo?
• Come si Affrontano le Sfide Terapeutiche
• Il Trattamento Medico Standard
• Approcci Terapeutici in Fase di Studio
• Comprendere le Prospettive nella Sindrome di Alagille
• Come Progredisce la Sindrome di Alagille Senza Trattamento
• Complicazioni che Possono Svilupparsi
• Impatto sulla Vita Quotidiana e sulle Attività
• Supportare le Famiglie Attraverso la Partecipazione agli Studi Clinici
• Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica
• Metodi Diagnostici
• Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici
• Studi Clinici in Corso sulla Sindrome di Alagille

Comprendere la Sindrome di Alagille

La sindrome di Alagille è una condizione che coinvolge molte parti del corpo contemporaneamente. Il fegato è solitamente l’organo più colpito, ma anche il cuore, gli occhi, le ossa, i reni e i vasi sanguigni possono essere interessati. La malattia prende il nome da Daniel Alagille, un pediatra francese che la descrisse per la prima volta nel 1969. Anche se può sembrare complessa, comprendere come funziona questa condizione può aiutare le famiglie ad affrontare le sfide che ne derivano.^[1][2]

Il problema principale nella sindrome di Alagille inizia con i dotti biliari. Questi sono piccoli tubicini all’interno del fegato che trasportano la bile, un fluido digestivo che aiuta a scomporre i grassi e a rimuovere i prodotti di scarto dal corpo. Nelle persone con sindrome di Alagille, ci sono meno dotti biliari del normale, oppure i dotti che esistono possono essere più stretti di quanto dovrebbero essere. Questa condizione è chiamata paucità dei dotti biliari, che significa semplicemente “non abbastanza dotti biliari”. Quando la bile non può fluire correttamente fuori dal fegato, si accumula e causa danni alle cellule epatiche. Con il tempo, questo può portare a cicatrici e complicazioni gravi.^[1][3]

Oltre al fegato, la sindrome di Alagille può causare caratteristiche facciali distintive, tra cui occhi infossati, un mento appuntito e una fronte ampia. I bambini con questa condizione possono avere vertebre a forma di farfalla nella colonna vertebrale, visibili alle radiografie. Anche le anomalie oculari sono comuni, come uno strato ispessito sulla cornea chiamato embriotoxon posteriore. I problemi cardiaci sono frequenti, in particolare il restringimento dei vasi sanguigni che portano il sangue dal cuore ai polmoni. Queste caratteristiche variano notevolmente da persona a persona, anche all’interno della stessa famiglia.^[1][4]

Quanto è Comune la Sindrome di Alagille?

La sindrome di Alagille è considerata una malattia rara. Le stime suggeriscono che colpisce tra 1 su 30.000 e 1 su 70.000 neonati. Tuttavia, poiché i sintomi possono essere molto lievi in alcune persone, il numero effettivo di persone colpite potrebbe essere superiore a quanto riportato. Alcuni individui non ricevono mai una diagnosi per anni, o addirittura per tutta la vita, perché i loro sintomi sono così lievi. La condizione colpisce ragazzi e ragazze in egual misura e si verifica in tutti i gruppi etnici e in tutte le regioni del mondo.^[2][3]

Poiché la sindrome di Alagille può presentarsi in così tanti modi diversi, è difficile conoscere la vera prevalenza. Alcuni bambini vengono diagnosticati nell’infanzia quando sviluppano ittero che non scompare. Altri potrebbero non essere diagnosticati fino all’età adulta, magari quando un medico indaga su problemi epatici inspiegabili o su un soffio al cuore. La variabilità dei sintomi rende questa condizione difficile da tracciare e studiare nelle diverse popolazioni.^[3]

Quali Sono le Cause della Sindrome di Alagille?

La sindrome di Alagille è un disturbo genetico, il che significa che è causato da cambiamenti nel DNA di una persona. Nella maggior parte dei casi, circa dal 94 al 97 percento, la condizione è causata da una mutazione in un gene chiamato JAG1, localizzato sul cromosoma 20. In un numero minore di casi, circa dall’1 al 2 percento, sono responsabili le mutazioni in un altro gene chiamato NOTCH2. Questi geni forniscono istruzioni per produrre proteine importanti durante lo sviluppo di un bambino prima della nascita. Aiutano a guidare il modo in cui si formano organi e tessuti, in particolare i dotti biliari, il cuore e altre strutture.^[2][3]

Quando c’è una mutazione in JAG1 o NOTCH2, i segnali che controllano lo sviluppo degli organi vengono interrotti. Questo può portare a dotti biliari troppo pochi in numero, vasi sanguigni più stretti del normale e altre differenze fisiche osservate nella sindrome di Alagille. È importante notare che non c’è una chiara connessione tra il tipo di mutazione che una persona ha e quanto gravi saranno i suoi sintomi. Due persone con esattamente lo stesso cambiamento genetico possono avere esperienze completamente diverse con la malattia.^[2]

La sindrome di Alagille è ereditata secondo un modello chiamato autosomico dominante. Questo significa che una persona ha bisogno solo di una copia del gene alterato per avere la condizione. Se un genitore ha la sindrome di Alagille, ciascuno dei loro figli ha una probabilità del 50 percento di ereditare la mutazione. Tuttavia, in molti casi, la mutazione si verifica per la prima volta nell’individuo colpito, senza storia familiare. Circa dal 30 al 60 percento delle persone con sindrome di Alagille ha una nuova mutazione che non è stata ereditata da nessuno dei genitori. Queste nuove mutazioni avvengono casualmente durante la formazione delle cellule riproduttive o nelle prime fasi dello sviluppo fetale.^[2][5]

Chi è a Rischio?

Il principale fattore di rischio per la sindrome di Alagille è avere un genitore che porta la mutazione genetica. Se un genitore ha la sindrome di Alagille, il loro figlio ha una probabilità di 1 su 2 di sviluppare la condizione. Tuttavia, poiché la mutazione può anche verificarsi spontaneamente, qualsiasi bambino può nascere con la sindrome di Alagille, anche se non c’è storia familiare della malattia. Non ci sono fattori ambientali o legati allo stile di vita noti che aumentino il rischio di sviluppare questa condizione. È puramente genetica.^[5]

Poiché la sindrome di Alagille colpisce più sistemi di organi, i bambini con questa condizione possono affrontare ulteriori sfide di salute. Per esempio, se il cuore è significativamente colpito, il bambino può essere a rischio maggiore di complicazioni legate al flusso sanguigno e alla distribuzione dell’ossigeno. Se si sviluppano problemi renali, aumenta il rischio di malattie renali. La gravità e la combinazione dei sintomi variano ampiamente, rendendo unico il profilo di rischio di ogni persona.^[1]

Riconoscere i Sintomi

I sintomi della sindrome di Alagille di solito compaiono nell’infanzia o nella prima infanzia, anche se a volte possono essere così lievi da non essere notati fino a più tardi nella vita. I segni precoci più comuni sono legati al fegato. I neonati possono sviluppare ittero, che è un ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi. Mentre l’ittero è comune nei neonati e di solito scompare entro poche settimane, nei bambini con sindrome di Alagille può persistere o peggiorare. L’ittero è causato da un accumulo di bilirubina, un pigmento giallo presente nella bile.^[1][4]

Un altro sintomo caratteristico è il prurito intenso, conosciuto in termini medici come prurito. Questo prurito è causato dagli acidi biliari che si accumulano nel sangue e nella pelle. Può essere estremamente scomodo ed è spesso descritto dalle famiglie come uno dei sintomi più difficili da gestire. I bambini possono grattarsi fino a sanguinare o a lasciarsi cicatrici. Il prurito può interferire con il sonno, la scuola e le attività quotidiane, influenzando la qualità della vita e il benessere emotivo del bambino.^[1][4]

Poiché la bile non raggiunge correttamente gli intestini, le feci possono apparire pallide, grigie o persino bianche. Questo è un segno che la bile non sta colorando le feci come dovrebbe normalmente. D’altra parte, l’urina può diventare di colore più scuro. Questi cambiamenti nei rifiuti corporei sono indizi importanti che il flusso biliare è bloccato o ridotto.^[1]

Alcuni bambini con sindrome di Alagille sviluppano piccole protuberanze giallastre sulla pelle chiamate xantomi. Questi sono depositi di colesterolo che si formano sotto la pelle, di solito sui gomiti, sulle ginocchia, sulle nocche o sui glutei. Gli xantomi possono essere scomodi e possono limitare il movimento o influenzare l’aspetto di un bambino. Sono più comuni nei bambini con colestasi grave, o blocco biliare.^[2][4]

Anche i problemi di crescita sono comuni nella sindrome di Alagille. Poiché il corpo ha difficoltà ad assorbire i grassi e le vitamine liposolubili come A, D, E e K, i bambini potrebbero non aumentare di peso o crescere come previsto. Questo è talvolta chiamato mancata crescita. Senza abbastanza di queste vitamine, i bambini possono sviluppare ossa indebolite, problemi alla vista o problemi con la coagulazione del sangue.^[1]

I problemi cardiaci sono un’altra caratteristica importante della sindrome di Alagille. L’anomalia cardiaca più comune è il restringimento dei vasi sanguigni che portano il sangue dal cuore ai polmoni, una condizione chiamata stenosi polmonare. Alcuni bambini hanno difetti cardiaci più complessi, come la tetralogia di Fallot, che comporta molteplici problemi strutturali nel cuore. Questi problemi cardiaci possono causare sintomi come soffi al cuore, mancanza di respiro, dolore toracico, vertigini o una tinta bluastra della pelle, delle labbra o delle unghie.^[1][4]

Anche problemi renali, cambiamenti della vista e ritardi nello sviluppo possono verificarsi in alcuni individui con sindrome di Alagille. Poiché la condizione colpisce così tanti sistemi di organi, la combinazione di sintomi può variare notevolmente da una persona all’altra, anche all’interno della stessa famiglia.^[1]

Come si Può Prevenire la Sindrome di Alagille?

Poiché la sindrome di Alagille è una condizione genetica, non esiste un modo per prevenirla attraverso cambiamenti nello stile di vita, nella dieta o con precauzioni ambientali. Tuttavia, le famiglie con una storia della condizione possono beneficiare di una consulenza genetica. Un consulente genetico può aiutare a spiegare i rischi di trasmettere la condizione ai futuri figli e discutere le opzioni per la pianificazione familiare. In alcuni casi, possono essere disponibili test prenatali o test genetici degli embrioni prima della gravidanza per le famiglie che desiderano comprendere meglio i loro rischi.^[2]

Per le persone che hanno già la sindrome di Alagille, la prevenzione si concentra sulla gestione delle complicazioni e sulla protezione della salute degli organi. Il monitoraggio medico regolare è essenziale. Questo include il controllo della funzionalità epatica, della salute del cuore, della funzionalità renale e dello stato nutrizionale. Prevenire le infezioni, evitare alcuni farmaci che possono danneggiare il fegato e assumere integratori vitaminici prescritti può aiutare a ridurre il rischio di complicazioni. L’individuazione precoce dei problemi consente un trattamento tempestivo, che può migliorare i risultati a lungo termine.^[8]

I bambini con sindrome di Alagille dovrebbero ricevere tutte le vaccinazioni standard dell’infanzia, incluso il vaccino contro l’epatite A, per proteggere il fegato da ulteriori danni. Quelli con problemi cardiaci potrebbero aver bisogno di antibiotici prima delle procedure dentali o degli interventi chirurgici per prevenire infezioni delle valvole cardiache. Le famiglie dovrebbero lavorare a stretto contatto con un team di specialisti per creare un piano di cura individualizzato.^[11]

Cosa Succede all’Interno del Corpo?

Per comprendere la fisiopatologia della sindrome di Alagille, è utile sapere cosa fa la bile e perché è così importante. La bile è un fluido prodotto dal fegato. Contiene sostanze che aiutano a digerire i grassi e a rimuovere i prodotti di scarto, inclusa la bilirubina e il colesterolo in eccesso. La bile fluisce dalle cellule epatiche in piccoli tubi chiamati dotti biliari. Questi dotti si uniscono come ruscelli che formano un fiume, svuotandosi infine nella cistifellea e nell’intestino tenue.^[1]

Nella sindrome di Alagille, non ci sono abbastanza dotti biliari, o i dotti presenti sono troppo stretti. Questo significa che la bile non può drenare correttamente. Si accumula all’interno del fegato, una condizione chiamata colestasi. La bile intrappolata danneggia le cellule epatiche, portando a infiammazione e cicatrici. Nel tempo, queste cicatrici possono diventare gravi, una condizione nota come cirrosi. La cirrosi può eventualmente portare all’insufficienza epatica, dove il fegato non può più svolgere le sue funzioni vitali.^[2][3]

Quando la bile non raggiunge gli intestini, il corpo non può assorbire correttamente i grassi. Questo influisce sull’assorbimento delle vitamine liposolubili: A, D, E e K. La vitamina A è importante per la vista e la funzione immunitaria. La vitamina D aiuta a costruire ossa e denti forti. La vitamina E protegge le cellule dai danni. La vitamina K è necessaria per la corretta coagulazione del sangue. Senza queste vitamine, i bambini possono sviluppare una serie di problemi, tra cui perdita della vista, ossa deboli (rachitismo) e disturbi della coagulazione.^[1]

L’accumulo di acidi biliari nel sangue è ciò che causa il prurito intenso che molte persone con sindrome di Alagille sperimentano. Gli acidi biliari sono molecole simili a detergenti che irritano le terminazioni nervose nella pelle. Gli alti livelli di colesterolo nel sangue possono portare alla formazione di xantomi, i depositi grassi sotto la pelle.^[2]

Le mutazioni genetiche in JAG1 o NOTCH2 influenzano una via di segnalazione chiamata segnalazione Notch. Questa via è cruciale durante lo sviluppo embrionale per la formazione dei dotti biliari, delle valvole cardiache, dei vasi sanguigni e di altre strutture. Quando la segnalazione Notch è interrotta, queste strutture non si sviluppano normalmente. Questo spiega perché la sindrome di Alagille colpisce così tante parti diverse del corpo.^[2][3]

Nel cuore, i problemi della segnalazione Notch possono portare a vasi sanguigni e valvole ristretti o malformati. Questo influisce su come il sangue fluisce attraverso il cuore e i polmoni, il che può ridurre la distribuzione di ossigeno al corpo. Nei reni, possono svilupparsi anomalie strutturali, portando a problemi nel filtraggio dei rifiuti dal sangue. Negli occhi, la via Notch influenza lo sviluppo della cornea, lo strato anteriore trasparente dell’occhio.^[2]

Come si Affrontano le Sfide Terapeutiche nella Sindrome di Alagille

Quando i medici si avvicinano al trattamento della sindrome di Alagille, il loro obiettivo principale è gestire i sintomi che influenzano maggiormente la vita quotidiana del paziente. Questa condizione può variare in modo drammatico da persona a persona, persino all’interno della stessa famiglia. Alcuni individui manifestano solo sintomi lievi, mentre altri affrontano complicazioni gravi che richiedono un intervento medico intensivo. Questa variabilità significa che i piani terapeutici devono essere altamente personalizzati, tenendo conto di quali organi sono colpiti e con quale gravità.^[1]

Gli obiettivi principali del trattamento includono la riduzione dell’accumulo di bile (un fluido digestivo prodotto dal fegato) nell’organismo, la gestione del prurito intenso che può rendere insopportabile la vita quotidiana, il mantenimento di una nutrizione adeguata e della crescita nei bambini, e la prevenzione o il trattamento delle complicazioni che interessano cuore, reni e altri organi. Poiché la sindrome di Alagille è una condizione genetica presente dalla nascita, il trattamento spesso inizia nell’infanzia o nella prima infanzia e continua per tutta la vita.^[2]

Le strategie terapeutiche si dividono in due categorie principali: le terapie standard che vengono utilizzate da anni per gestire i sintomi, e i trattamenti sperimentali più recenti che vengono studiati negli studi clinici. Entrambi gli approcci svolgono ruoli importanti, e molti pazienti traggono beneficio da una combinazione di cure tradizionali e innovative. Le società mediche e le organizzazioni sanitarie forniscono linee guida per aiutare i medici a scegliere i trattamenti più appropriati in base alle evidenze attuali e alle esigenze del paziente.^[3]

Il Trattamento Medico Standard per la Sindrome di Alagille

La pietra angolare della gestione della sindrome di Alagille comprende diverse terapie mediche consolidate, ciascuna mirata a diversi aspetti della condizione. Uno dei farmaci più comunemente prescritti è l’acido ursodesossicolico (noto anche come ursodiolo o UDCA). Questo medicinale agisce facilitando il flusso della bile dal fegato all’intestino. Migliorando il flusso biliare, l’ursodiolo può aiutare a ridurre l’accumulo di acidi biliari nell’organismo, il che può diminuire il danno epatico e alleviare parte della colorazione giallastra della pelle. I medici in genere prescrivono questo farmaco per un uso a lungo termine, e i pazienti possono assumerlo per anni o addirittura per tutta la vita.^[8]

Il prurito intenso (chiamato prurito in termini medici) che molte persone con sindrome di Alagille sperimentano può essere uno dei sintomi più difficili da gestire. Questo prurito non è come una tipica irritazione cutanea: può essere così intenso da disturbare il sonno, causare danni alla pelle dovuti al grattamento costante e influenzare significativamente il benessere emotivo. Per affrontare questo sintomo, i medici possono prescrivere diversi tipi di farmaci. La colestiramina è un medicinale che si lega agli acidi biliari nell’intestino, impedendo loro di essere riassorbiti nel flusso sanguigno. Riducendo la quantità di acidi biliari che circolano nell’organismo, può aiutare a diminuire il prurito.^[11]

Un altro farmaco utilizzato per il prurito è la rifampicina, un antibiotico che, attraverso meccanismi non completamente compresi, può aiutare a ridurre la sensazione di prurito nelle malattie epatiche colestatiche. Il naltrexone, un farmaco che blocca certi recettori nel cervello legati ai segnali di dolore e prurito, è stato anche utilizzato con successo in alcuni pazienti. Per il prurito notturno che interferisce con il sonno, i medici possono raccomandare antistaminici come l’idrossizina o la difenidramina, che possono aiutare i pazienti a riposare più comodamente. È importante notare che questi farmaci funzionano in modo diverso per persone diverse, e trovare il trattamento giusto spesso richiede di provare diverse opzioni.^[11]

La nutrizione svolge un ruolo fondamentale nella gestione della sindrome di Alagille. Poiché la condizione influisce sulla capacità del corpo di assorbire i grassi e le vitamine liposolubili (vitamine A, D, E e K), molti bambini con sindrome di Alagille hanno difficoltà con una crescita e uno sviluppo inadeguati. I medici monitorano regolarmente i livelli vitaminici attraverso esami del sangue e prescrivono integratori per correggere le carenze. Questi integratori spesso si presentano in forme idrosolubili speciali che sono più facili da assorbire per l’organismo quando il flusso biliare è ridotto. I bambini possono anche avere bisogno di integratori nutrizionali ad alto contenuto calorico per sostenere una crescita adeguata. In alcuni casi, i medici raccomandano l’alimentazione attraverso un sondino nasogastrico (un tubicino che passa attraverso il naso nello stomaco) o un sondino gastrostomico (un tubicino posizionato direttamente nello stomaco attraverso l’addome) per garantire che i bambini ricevano calorie e nutrienti sufficienti.^[9]

La gestione dei livelli elevati di colesterolo che spesso si verificano nella sindrome di Alagille è un altro aspetto importante della cura. Quando la bile non può fluire correttamente dal fegato, il colesterolo può accumularsi a livelli molto elevati nel sangue. Questo può portare alla formazione di xantomi—depositi grassi giallastri che si formano sotto la pelle, in particolare sulle articolazioni, sui glutei e sui palmi delle mani. Curiosamente, il tipo di colesterolo che si accumula nella sindrome di Alagille (chiamato lipoproteina-X) non è lo stesso del colesterolo che causa malattie cardiache, quindi i pazienti non hanno un rischio aumentato di infarti o ictus dovuto solo al colesterolo alto. Tuttavia, quando gli xantomi diventano grandi o numerosi, possono interferire con il movimento o causare preoccupazioni estetiche. Nei casi gravi, i medici hanno utilizzato farmaci per abbassare il colesterolo chiamati statine, anche se questi farmaci non sono routinariamente raccomandati per i bambini e il loro uso nella sindrome di Alagille rimane poco comune.^[10]

Per i pazienti che sviluppano complicazioni relative al cuore, ai reni o ai vasi sanguigni, gli specialisti di quelle aree forniscono trattamenti mirati. I cardiologi possono prescrivere farmaci per gestire i problemi cardiaci o raccomandare procedure per affrontare i vasi sanguigni ristretti. I pazienti con determinati difetti cardiaci necessitano di antibiotici prima di procedure dentali o chirurgiche per prevenire infezioni. Il monitoraggio regolare attraverso studi di imaging e test specializzati aiuta i medici a rilevare e trattare le complicazioni precocemente.^[14]

Quando i trattamenti medici non riescono a controllare adeguatamente i sintomi, possono essere considerate opzioni chirurgiche. Una procedura chiamata diversione biliare esterna parziale (PEBD) crea un nuovo percorso per far uscire la bile dal corpo. Durante questo intervento, una porzione dell’intestino tenue viene utilizzata per collegare la colecisti a un’apertura nell’addome. La bile quindi drena in una sacca di raccolta all’esterno del corpo, riducendo la quantità di acidi biliari che circolano nel flusso sanguigno. Questo può migliorare significativamente il prurito e altri sintomi in alcuni pazienti. Tuttavia, questo intervento richiede una gestione continua del sistema di drenaggio ed è tipicamente riservato ai casi in cui altri trattamenti non hanno avuto successo.^[8]

Nei casi più gravi, quando il fegato diventa gravemente danneggiato (una condizione chiamata cirrosi) o quando i sintomi non possono essere controllati con farmaci o chirurgia, può essere necessario il trapianto di fegato. Circa il 15 percento delle persone con sindrome di Alagille alla fine richiede un trapianto di fegato. La decisione di procedere con il trapianto è complessa e si basa su molteplici fattori tra cui la funzionalità epatica, la gravità del prurito, l’insufficienza di crescita e la qualità di vita complessiva. Il trapianto di fegato è una procedura importante che comporta rischi e richiede farmaci per tutta la vita per prevenire il rigetto del nuovo organo, ma può salvare la vita e migliorare drasticamente la qualità di vita per i pazienti con malattia grave.^[9]

Approcci Terapeutici in Fase di Studio negli Studi Clinici

Il panorama del trattamento per la sindrome di Alagille è cambiato significativamente negli ultimi anni con lo sviluppo di una nuova classe di farmaci chiamati inibitori del trasportatore degli acidi biliari ileali (IBAT). Questi farmaci rappresentano un importante progresso nell’affrontare uno dei sintomi più debilitanti della condizione: il prurito intenso. Comprendere come funzionano questi farmaci richiede di capire cosa succede agli acidi biliari nell’organismo.

Normalmente, gli acidi biliari viaggiano dal fegato attraverso i dotti biliari nell’intestino, dove aiutano a digerire i grassi. La maggior parte di questi acidi biliari viene poi riassorbita nella parte inferiore dell’intestino tenue (l’ileo) e restituita al fegato—un processo chiamato circolazione enteroepatica. Nella sindrome di Alagille, poiché i dotti biliari sono assenti o anormali, gli acidi biliari si accumulano nel fegato e si riversano nel flusso sanguigno, causando prurito e altri sintomi. Gli inibitori IBAT funzionano bloccando il riassorbimento degli acidi biliari nell’intestino, agendo effettivamente come una “diversione biliare medica”. Invece di essere riciclati al fegato, gli acidi biliari vengono eliminati nelle feci, riducendo i loro livelli nel sangue e nel fegato.^[10]

Il primo inibitore IBAT approvato per la sindrome di Alagille è il maralixibat, che ha ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration statunitense nel settembre 2021 con il nome commerciale Livmarli. Questa approvazione si è basata sui risultati dello studio clinico ICONIC, uno studio di Fase 2 che ha valutato la sicurezza e l’efficacia del maralixibat in pazienti con sindrome di Alagille che sperimentavano prurito grave. Lo studio è stato condotto in più centri medici e ha incluso bambini di età pari o superiore a un anno.^[10]

Nello studio ICONIC, i ricercatori hanno misurato quanto i pazienti si grattavano utilizzando scale standardizzate e hanno anche monitorato i livelli di acidi biliari nel sangue. I pazienti che hanno ricevuto maralixibat hanno mostrato miglioramenti significativi in entrambe le misure. I punteggi di grattamento sono diminuiti, il che significa che i pazienti hanno sperimentato meno prurito e si sono grattati meno frequentemente. Anche i livelli di acidi biliari nel sangue sono diminuiti sostanzialmente. Inoltre, lo studio ha riscontrato miglioramenti in altri sintomi correlati alla colestasi, inclusi gli xantomi (i depositi grassi cutanei), e alcuni pazienti hanno mostrato una crescita migliorata. Il profilo di sicurezza del maralixibat nello studio è stato generalmente favorevole, con la diarrea come effetto collaterale più comune, il che ha senso dato che il farmaco funziona prevenendo il riassorbimento degli acidi biliari negli intestini.^[13]

Dopo lo studio ICONIC, studi di estensione a lungo termine hanno seguito i pazienti per diversi anni per comprendere gli effetti sostenuti del maralixibat. Questi studi, che hanno seguito alcuni pazienti fino a cinque anni, hanno dimostrato che i benefici del farmaco persistevano nel tempo. I pazienti che hanno continuato ad assumere maralixibat hanno mantenuto livelli più bassi di prurito e acidi biliari. È importante notare che i ricercatori hanno osservato che i pazienti che hanno interrotto l’assunzione del farmaco (durante le fasi controllate con placebo degli studi) hanno visto i loro sintomi tornare ai livelli precedenti, fornendo una forte evidenza che il farmaco fosse responsabile dei miglioramenti.^[13]

Nel marzo 2023, l’approvazione per il maralixibat è stata ampliata per includere bambini di appena tre mesi di età, riflettendo dati che mostravano che il farmaco poteva essere utilizzato in sicurezza in questa fascia d’età più giovane. Questa espansione è significativa perché i sintomi della sindrome di Alagille spesso compaiono nella prima infanzia, e avere un’opzione di trattamento approvata per pazienti molto giovani colma un importante vuoto nell’assistenza.^[11]

Un secondo inibitore IBAT, l’odevixibat (nome commerciale Bylvay), ha ricevuto l’approvazione dalla FDA nel giugno 2023 per il trattamento del prurito colestatico in pazienti con sindrome di Alagille di età pari o superiore a un anno. Questa approvazione si è basata sui risultati dello studio ASSERT, uno studio clinico di Fase 3 che ha confrontato l’odevixibat con il placebo. In questo studio, i pazienti che ricevevano odevixibat hanno sperimentato riduzioni significativamente maggiori nei punteggi di grattamento rispetto a quelli che ricevevano placebo. Lo studio ha dimostrato che i punteggi di grattamento sono diminuiti in media di 1,7 punti nel gruppo odevixibat, rispetto a 0,8 punti nel gruppo placebo—una differenza statisticamente significativa che si è tradotta in un sollievo sintomatico significativo per i pazienti.^[11]

L’approvazione di questi inibitori IBAT rappresenta una pietra miliare significativa per la comunità della sindrome di Alagille. Prima che questi farmaci diventassero disponibili, le opzioni di trattamento per il prurito erano limitate a farmaci più vecchi che spesso fornivano un sollievo inadeguato. Molti bambini continuavano a soffrire di prurito grave nonostante provassero più farmaci, e alcuni alla fine richiedevano un trapianto di fegato principalmente a causa di sintomi incontrollabili piuttosto che per insufficienza epatica in sé. La disponibilità di inibitori IBAT ora fornisce ai medici e alle famiglie un trattamento mirato che affronta direttamente il meccanismo sottostante che causa il prurito.^[10]

Oltre agli inibitori IBAT, vengono esplorati altri approcci di ricerca. Gli scienziati stanno studiando la biologia fondamentale della sindrome di Alagille per comprendere meglio come le mutazioni nei geni JAG1 e NOTCH2 portano alle varie caratteristiche della condizione. Questa ricerca sulla via di segnalazione Notch—un sistema critico di comunicazione tra le cellule durante lo sviluppo—potrebbe rivelare nuovi obiettivi per il trattamento. Comprendere esattamente come la segnalazione Notch interrotta causa anomalie dei dotti biliari, difetti cardiaci e altre caratteristiche della sindrome di Alagille potrebbe portare a terapie che affrontano le cause alla radice della condizione piuttosto che gestire solo i sintomi.^[3]

La ricerca si concentra anche sulla comprensione del perché la sindrome di Alagille colpisce gli individui in modo così diverso. Anche le persone con mutazioni genetiche identiche possono avere sintomi e gravità della malattia molto diversi. Gli scienziati stanno indagando se altri fattori genetici o influenze ambientali modificano il modo in cui la malattia si sviluppa. Questa conoscenza potrebbe eventualmente consentire ai medici di prevedere quali pazienti sono a rischio più elevato di complicazioni gravi e personalizzare i trattamenti di conseguenza.^[14]

I ricercatori continuano a studiare gli esiti a lungo termine per i pazienti con sindrome di Alagille. Gli studi clinici stanno raccogliendo dati su come i vari trattamenti influenzano non solo i sintomi ma anche la salute generale, la qualità della vita, la necessità di trapianto di fegato e la sopravvivenza. Comprendere questi effetti a lungo termine è essenziale per guidare le decisioni terapeutiche e aiutare le famiglie a sapere cosa aspettarsi mentre i bambini con sindrome di Alagille crescono fino all’età adulta.^[21]

Comprendere le Prospettive nella Sindrome di Alagille

Quando un bambino riceve la diagnosi di sindrome di Alagille, una delle prime domande che le famiglie si pongono è cosa riserverà loro il futuro. La prognosi per le persone con questa condizione varia notevolmente da persona a persona, persino all’interno della stessa famiglia che condivide l’identica alterazione genetica. Questa imprevedibilità può risultare travolgente, ma sapere cosa aspettarsi aiuta le famiglie a pianificare e a difendere i propri cari.^[1]

Le ricerche mostrano che circa tre bambini su quattro con diagnosi di sindrome di Alagille durante l’infanzia sopravvivono almeno fino ai 20 anni di età. Questo significa che circa il 75% dei giovani con questa condizione raggiunge la prima età adulta. Il tasso di sopravvivenza riflette i miglioramenti nelle cure mediche e nelle opzioni terapeutiche che si sono sviluppate negli ultimi decenni. Man mano che i medici imparano di più sulla gestione della malattia e che nuove terapie diventano disponibili, questi risultati continuano a migliorare.^[18]

Il tasso di mortalità per la sindrome di Alagille è stimato intorno al 10%, sebbene possa variare a seconda della gravità dei sintomi e delle complicazioni. Le cause di morte più comuni negli individui con sindrome di Alagille sono tipicamente legate a complicazioni cardiache o a insufficienza epatica cronica che progredisce nonostante la gestione medica. Questi esiti gravi sottolineano l’importanza di un monitoraggio regolare e di cure coordinate tra diverse specialità mediche.^[3][4]

È importante comprendere che la sindrome di Alagille esiste su uno spettro. Alcuni individui hanno sintomi così lievi che passano inosservati per anni, mentre altri affrontano complicazioni potenzialmente letali già nelle prime fasi della vita. Tra questi estremi si trovano molte persone che gestiscono sintomi moderati con farmaci, modifiche alla dieta e supervisione medica regolare. La gravità della malattia epatica, dei difetti cardiaci e delle anomalie vascolari gioca un ruolo significativo nel determinare i risultati a lungo termine.^[2]

Come Progredisce la Sindrome di Alagille Senza Trattamento

Comprendere il decorso naturale della sindrome di Alagille—come si sviluppa la malattia quando non viene trattata—aiuta a spiegare perché una diagnosi precoce e cure mediche continue sono così cruciali. La condizione è presente dalla nascita perché deriva da alterazioni genetiche che influenzano il modo in cui gli organi si sviluppano prima che il bambino nasca. Tuttavia, i segni visibili e i problemi di salute spesso non appaiono immediatamente o possono peggiorare gradualmente nel tempo.^[1]

Nel fegato, il problema fondamentale è che i bambini con sindrome di Alagille nascono con troppo pochi dotti biliari, che sono piccoli tubicini che trasportano la bile (un liquido che aiuta a digerire i grassi) fuori dal fegato. Alcuni dotti biliari possono essere più stretti del normale, formati in modo improprio o completamente assenti. Senza un numero sufficiente di dotti biliari funzionanti, la bile non può fluire correttamente dal fegato all’intestino. Invece, si accumula e si deposita nel tessuto epatico stesso.^[1]

Questo accumulo di bile è tossico per le cellule del fegato. Nel corso di mesi e anni, la bile intrappolata causa danni continui e infiammazione. Il fegato cerca di guarire se stesso, ma le lesioni ripetute portano alla formazione di cicatrici, un processo chiamato fibrosi. Man mano che sempre più tessuto epatico sano viene sostituito da tessuto cicatriziale, il fegato perde gradualmente la sua capacità di svolgere funzioni essenziali come filtrare i rifiuti dal sangue, produrre proteine necessarie per la coagulazione del sangue e processare i nutrienti.^[2]

Se la cicatrizzazione diventa estesa, progredisce verso la cirrosi, una condizione in cui la maggior parte del fegato è danneggiata e indurita. A questo stadio, il fegato non può più funzionare efficacemente. Il flusso sanguigno attraverso il fegato viene bloccato, causando un aumento della pressione nei vasi sanguigni che lo alimentano. Questo aumento di pressione, chiamato ipertensione portale, può portare a problemi gravi come accumulo di liquidi nell’addome, ingrossamento delle vene che possono sanguinare e ingrossamento della milza.^[8]

Alla fine, la cirrosi grave può portare all’insufficienza epatica, dove il fegato smette completamente di funzionare. Senza un intervento urgente, tipicamente un trapianto di fegato, l’insufficienza epatica può essere fatale. Questo è il motivo per cui circa il 15% dei bambini con sindrome di Alagille che sviluppano una malattia epatica grave avrà bisogno di un trapianto di fegato per sopravvivere.^[5]

L’accumulo di bile impedisce anche la corretta digestione e assorbimento dei grassi e di alcune vitamine. Gli acidi biliari normalmente aiutano a scomporre i grassi nel cibo e consentono al corpo di assorbire le vitamine liposolubili—vitamine A, D, E e K. Senza una quantità adeguata di bile che raggiunge l’intestino, i bambini non possono assorbire correttamente questi nutrienti. Questo porta a carenze che causano problemi aggiuntivi: la carenza di vitamina A influisce sulla vista; la carenza di vitamina D causa ossa deboli e scarsa crescita; la carenza di vitamina E può portare a problemi nervosi e muscolari; e la carenza di vitamina K interferisce con la coagulazione del sangue.^[1]

La progressione naturale non si limita al fegato. I problemi cardiaci presenti dalla nascita, come il restringimento dei vasi sanguigni o difetti strutturali, possono peggiorare nel tempo se non vengono affrontati. Il restringimento delle arterie che portano il sangue dal cuore ai polmoni può diventare più grave, portando potenzialmente a uno sforzo eccessivo sul cuore, elevata pressione nelle camere cardiache e, infine, insufficienza cardiaca se non trattato.^[4]

Le anomalie dei vasi sanguigni in tutto il corpo rappresentano anche rischi crescenti. I vasi sanguigni nel cervello e nel collo possono essere formati in modo anomalo o restringersi nel tempo. Questi cambiamenti vascolari aumentano significativamente il rischio di eventi gravi come ictus o rottura di rigonfiamenti dei vasi sanguigni chiamati aneurismi. Negli adulti con sindrome di Alagille, queste complicazioni vascolari diventano più comuni e rappresentano una delle principali cause di emergenze sanitarie gravi.^[1][14]

Complicazioni che Possono Svilupparsi

Oltre alla progressione prevista della malattia epatica e cardiaca, le persone con sindrome di Alagille affrontano una serie di potenziali complicazioni che possono sorgere inaspettatamente e influenzare significativamente la loro salute. Queste complicazioni spesso derivano dall’accumulo di componenti della bile nel corpo o da danni a diversi sistemi di organi.

Una delle complicazioni più gravose è un prurito grave e incessante, chiamato medicalmente prurito. Non si tratta del normale prurito che può essere alleviato grattandosi o usando una crema. Il prurito nella sindrome di Alagille si verifica perché gli acidi biliari si accumulano nel flusso sanguigno e si depositano nella pelle. I genitori e i pazienti lo descrivono come insopportabile, con bambini che si grattano così intensamente da causare sanguinamenti, ferite aperte e cicatrici permanenti sulla pelle. Il prurito spesso peggiora di notte, interrompendo gravemente il sonno sia del bambino che dell’intera famiglia.^[17]

Quando i livelli di colesterolo nel sangue diventano estremamente alti—spesso superando i 500 mg/dL—si possono formare depositi grassi chiamati xantomi. Questi appaiono come protuberanze giallastre, arancioni o bruno-rossastre sotto la pelle, comunemente sulle mani, sui gomiti, sulle ginocchia e sui glutei. Sebbene non siano dolorosi, gli xantomi possono crescere abbastanza da interferire con il movimento, influenzare l’aspetto o persino ostruire la visione se si sviluppano sulle palpebre. Tra il 30% e il 42% dei pazienti con sindrome di Alagille sviluppa xantomi, che tipicamente appaiono quando i bambini hanno tra i 20 e i 48 mesi.^[17]

La difficoltà del fegato a rimuovere i prodotti di scarto porta all’ittero, un ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi. Mentre l’ittero è comune nei neonati per alcuni giorni dopo la nascita, nei bambini con sindrome di Alagille persiste per settimane o ritorna dopo essere inizialmente migliorato. Il colore giallo deriva dalla bilirubina, un pigmento presente nella bile che si accumula quando la bile non può defluire correttamente. Livelli elevati di bilirubina causano anche urine molto scure, simili al tè o alla cola, mentre le feci diventano pallide, grigie o bianco gesso a causa della mancanza di bile che raggiunge l’intestino.^[1]

I problemi renali si sviluppano in molte persone con sindrome di Alagille. Questi vanno da difetti congeniti strutturali nei reni a problemi funzionali dove i reni non filtrano correttamente i rifiuti o regolano l’equilibrio dei liquidi. Alcuni individui sviluppano una malattia renale che peggiora nel tempo. Questo è particolarmente importante da monitorare perché se diventa necessario un trapianto di fegato, una scarsa funzionalità renale complica l’intervento chirurgico e il recupero. Alcuni pazienti potrebbero persino aver bisogno sia di trapianto di fegato che di reni.^[1][14]

A causa del cattivo assorbimento dei nutrienti, specialmente di calcio e vitamina D, i bambini con sindrome di Alagille spesso sviluppano ossa deboli e fragili. Questa condizione, chiamata rachitismo nei bambini o osteomalacia negli adulti, rende le ossa morbide e inclini a piegarsi o rompersi. Le fratture possono verificarsi da cadute minori o persino da attività normali. L’indebolimento osseo, combinato con la bassa statura che è comune nella sindrome di Alagille, influisce significativamente sullo sviluppo fisico e sulla qualità della vita.^[1]

L’aumento della pressione nei vasi sanguigni dovuto alla cirrosi e all’ipertensione portale crea pericoli aggiuntivi. I coaguli di sangue possono formarsi più facilmente nei vasi sanguigni danneggiati o nei vasi dalla forma anomala associati alla sindrome di Alagille. I coaguli che si staccano e viaggiano attraverso il flusso sanguigno possono bloccare il flusso di sangue agli organi vitali, causando ictus o altri eventi potenzialmente letali.^[1]

Gli ictus si verificano quando il flusso sanguigno verso una parte del cervello viene bloccato o quando un vaso sanguigno nel cervello si rompe. Le persone con sindrome di Alagille affrontano un rischio elevato di ictus durante tutta la loro vita a causa delle anomalie dei vasi sanguigni che fanno parte della condizione. Gli ictus possono verificarsi nell’infanzia, nell’adolescenza o nell’età adulta e possono essere il primo segno di sindrome di Alagille in persone i cui altri sintomi sono stati lievi.^[1]

In rari casi, la sindrome di Alagille è stata associata al carcinoma epatocellulare—un cancro che inizia nelle cellule del fegato. Sebbene questa complicazione sia estremamente rara, è stata segnalata in un piccolo numero di pazienti. Questa possibilità è un altro motivo per cui le persone con sindrome di Alagille necessitano di un monitoraggio della salute del fegato per tutta la vita.^[4]

Impatto sulla Vita Quotidiana e sulle Attività

Vivere con la sindrome di Alagille influisce su quasi ogni aspetto dell’esperienza quotidiana di una persona, dalle capacità fisiche al benessere emotivo, alle relazioni sociali e alla pianificazione del futuro. Comprendere questi impatti aiuta le famiglie a sviluppare strategie per mantenere la migliore qualità di vita possibile mentre gestiscono una condizione cronica e complessa.

Fisicamente, i bambini con sindrome di Alagille spesso lottano con una grave stanchezza. La combinazione di malattia epatica, scarso assorbimento dei nutrienti e sonno interrotto a causa del prurito li lascia esausti. Potrebbero mancare dell’energia che hanno i loro coetanei per correre, praticare sport o persino stare al passo durante un’intera giornata scolastica. I ritardi della crescita sono comuni perché il corpo non può utilizzare correttamente le calorie e i nutrienti dal cibo, con il risultato che i bambini sono più bassi e più piccoli di quanto previsto per la loro età. Questa differenza di dimensioni può far sentire i bambini imbarazzati ed esclusi.^[9]

Il prurito incessante domina la vita di molte famiglie. I genitori descrivono di vedere i loro figli grattarsi costantemente, a volte fino a sanguinare. Il grattarsi crea ferite visibili e cicatrici, che possono influire sull’aspetto e sull’immagine di sé del bambino. La notte è spesso particolarmente difficile, con bambini incapaci di dormire a causa dell’impulso intenso di grattarsi. La privazione del sonno colpisce tutti nella famiglia—il bambino diventa irritabile e ha difficoltà a concentrarsi a scuola, mentre i genitori lottano con la propria stanchezza per essere stati svegli ripetutamente durante la notte.^[17]

La frequenza scolastica e le prestazioni spesso ne risentono. I bambini perdono giorni per appuntamenti medici con diversi specialisti, procedure e ospedalizzazioni. Quando sono a scuola, la stanchezza e la difficoltà di concentrazione interferiscono con l’apprendimento. Alcuni bambini rimangono indietro a livello accademico o richiedono supporto educativo speciale. I segni visibili della loro condizione, come l’ittero, gli xantomi o le cicatrici da grattamento, possono suscitare domande o prese in giro da parte dei compagni di classe, aggiungendo stress emotivo.^[17]

Mangiare può diventare complicato e stressante. I bambini hanno bisogno di diete ad alto contenuto calorico per mantenere la crescita, ma potrebbero avere scarso appetito o sentirsi sazi rapidamente a causa del loro fegato ingrossato o del liquido accumulato nell’addome. Molti richiedono alimentazione supplementare attraverso un tubo inserito nello stomaco per garantire una nutrizione adeguata. Assumere numerosi integratori vitaminici e farmaci più volte al giorno diventa parte della routine. Le famiglie devono gestire attentamente la dieta per includere grassi appropriati garantendo al contempo che le vitamine liposolubili vengano assorbite.^[9]

L’attività fisica può essere limitata in diversi modi. I bambini con milze ingrossate devono evitare sport di contatto e attività che rischiano lesioni addominali perché una milza danneggiata può sanguinare gravemente. Quelli con problemi significativi al cuore o ai vasi sanguigni possono avere tolleranza all’esercizio limitata in base alle raccomandazioni del loro cardiologo. Le ossa deboli inclini a fratture richiedono cautela con le attività fisiche. Queste limitazioni possono essere frustranti per i bambini attivi e possono contribuire all’isolamento sociale se non possono partecipare alle attività con gli amici.^[8]

Emotivamente, sia i bambini che le loro famiglie affrontano sfide significative. La malattia cronica crea stress, ansia e talvolta depressione. I bambini possono sentirsi diversi dai loro coetanei, lottare con problemi di immagine corporea relativi al loro aspetto e preoccuparsi per la loro salute e il loro futuro. I genitori portano il peso di gestire cure mediche complesse, prendere decisioni terapeutiche difficili e vedere il loro bambino soffrire con sintomi come il prurito intrattabile che sono difficili da controllare. I fratelli possono sentirsi trascurati o risentiti dell’attenzione che richiede il bambino malato.^[17]

Le relazioni sociali e le dinamiche familiari cambiano intorno alle esigenze della malattia. Frequenti appuntamenti medici, ospedalizzazioni e la necessità di una gestione quotidiana attenta di farmaci e dieta interrompono le normali routine familiari. Le famiglie possono avere difficoltà a pianificare vacanze o uscite a causa delle necessità mediche. Amici e familiari allargati potrebbero non comprendere la gravità della condizione o le lotte quotidiane coinvolte nella sua gestione, portando a sentimenti di isolamento.^[16]

Man mano che i bambini crescono nell’adolescenza e nell’età adulta, la sindrome di Alagille continua a modellare le scelte di vita. Le decisioni di carriera possono essere influenzate dalla necessità di una buona assicurazione sanitaria, accesso regolare a cure mediche specializzate e lavori che possano accogliere appuntamenti medici e potenziali problemi di salute. Alcuni adulti con sindrome di Alagille stanno considerando se avere figli, sapendo che c’è una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione genetica a ciascun figlio.^[2]

Lo stress finanziario colpisce molte famiglie. I costi delle cure specializzate, farmaci, integratori, attrezzature mediche e potenzialmente interventi chirurgici o trapianti possono essere travolgenti. Anche con l’assicurazione, le famiglie spesso affrontano spese significative di tasca propria. I genitori potrebbero dover ridurre le ore di lavoro o lasciare il lavoro per prendersi cura del loro bambino malato, mettendo ulteriormente sotto pressione le finanze familiari.

Nonostante queste sfide, molte famiglie trovano modi per adattarsi e mantenere la speranza. Sviluppano strategie di coping come connettersi con altre famiglie che affrontano circostanze simili, difendere fortemente le esigenze del loro bambino con scuole e fornitori di assistenza sanitaria e concentrarsi su ciò che il loro bambino può fare piuttosto che sulle limitazioni. Celebrare piccole vittorie e mantenere il più possibile la normalità aiuta le famiglie a perseverare nei momenti difficili.

Supportare le Famiglie Attraverso la Partecipazione agli Studi Clinici

Gli studi clinici rappresentano speranza per trattamenti migliori e potenzialmente persino cure per la sindrome di Alagille. Questi studi di ricerca testano nuovi farmaci, terapie o approcci per gestire la malattia. Per le famiglie che affrontano la sindrome di Alagille, comprendere gli studi clinici e come accedervi è una parte importante della difesa per la migliore cura possibile.

I membri della famiglia svolgono un ruolo cruciale nell’aiutare i pazienti a considerare e partecipare alla ricerca clinica. I genitori o i caregiver sono tipicamente quelli che per primi vengono a conoscenza delle opportunità di studio, valutano se la partecipazione potrebbe beneficiare il loro bambino e aiutano a navigare nel processo di iscrizione. Il loro supporto e coinvolgimento sono essenziali perché gli studi clinici richiedono impegno, follow-up attento e decisioni informate.

Il primo passo è imparare quali studi clinici sono disponibili per la sindrome di Alagille. Le famiglie possono chiedere all’epatologo del loro bambino o ad altri specialisti se conoscono studi rilevanti. Molti grandi ospedali pediatrici e centri medici specializzati in malattie del fegato partecipano alla ricerca e possono fornire informazioni sugli studi che attualmente stanno arruolando pazienti. Ci sono anche registri online e database dove le famiglie possono cercare studi in base alla condizione specifica e alla posizione.^[21]

Quando viene identificato un potenziale studio, le famiglie dovrebbero raccogliere informazioni dettagliate su cosa comporterebbe la partecipazione. Domande importanti includono: Cosa viene testato? Quali sono i potenziali benefici e rischi? Quanto durerà lo studio? Quali visite, test o procedure sono richiesti? Il bambino riceverà il trattamento sperimentale o potrebbe essere in un gruppo di confronto che riceve cure standard? Comprendere questi dettagli aiuta le famiglie a prendere decisioni informate sul fatto che uno studio sia giusto per la loro situazione.

Un esempio significativo recente è lo sviluppo di nuovi farmaci chiamati inibitori del trasportatore degli acidi biliari ileali (IBAT). Questi farmaci funzionano interrompendo il ciclo che mantiene gli acidi biliari in circolazione nel corpo, agendo effettivamente come una “diversione biliare medica”. Gli studi clinici su questi farmaci, inclusi studi su farmaci chiamati maralixibat e odevixibat, hanno mostrato risultati promettenti nel ridurre il prurito, abbassare i livelli di acidi biliari nel sangue e migliorare la qualità della vita per i bambini con sindrome di Alagille.^[10][21]

Le famiglie i cui bambini hanno partecipato a questi studi hanno contribuito dati preziosi che hanno portato all’approvazione normativa di queste nuove opzioni terapeutiche. Il loro coinvolgimento ha significato che i futuri bambini con sindrome di Alagille avrebbero avuto accesso a terapie che non erano disponibili prima. Questo dimostra come la partecipazione agli studi clinici non solo potenzialmente beneficia il singolo partecipante ma fa anche avanzare le cure per l’intera comunità di persone affette dalla condizione.

I membri della famiglia possono aiutare a prepararsi per la partecipazione agli studi clinici in diversi modi pratici. Possono organizzare cartelle cliniche e creare riassunti della storia medica del loro bambino, sintomi e trattamenti da condividere con i team di ricerca. Possono organizzare gli orari per accogliere visite e procedure dello studio. Possono fornire trasporto al sito di ricerca, che potrebbe essere presso un centro specializzato a una certa distanza da casa. Possono anche monitorare attentamente sintomi, effetti collaterali o miglioramenti come richiesto dai protocolli dello studio.

Il supporto emotivo è ugualmente importante. La partecipazione agli studi clinici può sembrare incerta o spaventosa. I bambini possono essere ansiosi per visite mediche o procedure aggiuntive. I genitori possono preoccuparsi dei potenziali rischi o sentirsi sopraffatti dalla complessità aggiunta alle loro vite. Avere altri membri della famiglia che comprendono e supportano la decisione di partecipare, che aiutano con compiti pratici come la cura dei fratelli durante le visite dello studio, o che semplicemente ascoltano quando i livelli di stress aumentano può fare una differenza significativa.

È utile per le famiglie connettersi con organizzazioni di difesa dei pazienti e gruppi di supporto focalizzati sulla sindrome di Alagille. Queste comunità spesso condividono informazioni sugli studi clinici e le famiglie che hanno vissuto il processo possono offrire consigli pratici e supporto morale. Forum online, gruppi di social media e conferenze organizzate offrono opportunità per imparare dalle esperienze degli altri.

Le famiglie dovrebbero mantenere una comunicazione aperta con il team medico del loro bambino durante tutta la partecipazione allo studio. Dovrebbero segnalare prontamente eventuali sintomi, preoccupazioni o cambiamenti e porre domande ogni volta che qualcosa non è chiaro. I coordinatori della ricerca e gli investigatori sono lì per supportare i partecipanti e dovrebbero essere reattivi alle esigenze delle famiglie.

Anche le famiglie i cui bambini non partecipano direttamente agli studi possono supportare gli sforzi di ricerca. Possono contribuire a registri che raccolgono dati sulle persone con sindrome di Alagille, aiutando i ricercatori a comprendere la storia naturale della malattia e identificare modelli. Possono sostenere l’aumento dei finanziamenti per la ricerca. Possono condividere le loro storie per aumentare la consapevolezza sulla condizione e sulla necessità di trattamenti migliori.

Guardando al futuro, la ricerca continua offre speranza per scoprire trattamenti che affrontino le cause sottostanti della sindrome di Alagille, non solo per gestire i sintomi. Le terapie geniche, i farmaci avanzati e le tecniche chirurgiche migliorate sono tutte aree di indagine attiva. Le famiglie che supportano e partecipano alla ricerca oggi stanno contribuendo a plasmare un futuro migliore per tutti coloro che sono affetti da questa condizione impegnativa.

Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica

La diagnosi della sindrome di Alagille inizia spesso durante l’infanzia o la prima fanciullezza, anche se alcune persone potrebbero non ricevere una diagnosi fino all’età adulta. Se notate determinati segnali di allarme nel vostro neonato, è importante richiedere una valutazione medica. I primi sintomi che i genitori potrebbero osservare nei bambini con sindrome di Alagille includono tipicamente urine di colore scuro, feci pallide o di colore chiaro, pancia gonfia e ingiallimento della pelle o degli occhi che persiste per diverse settimane dopo la nascita.^[1]

Anche i bambini più grandi e gli adulti dovrebbero considerare gli esami diagnostici se manifestano sintomi persistenti legati al fegato, problemi cardiaci inspiegabili o una combinazione di caratteristiche fisiche insolite. Poiché la sindrome di Alagille è ereditaria, i membri della famiglia di una persona a cui è stata diagnosticata la condizione potrebbero beneficiare di consulenza genetica e test, anche se non mostrano sintomi evidenti. Circa la metà delle volte, il cambiamento genetico si verifica spontaneamente senza alcuna storia familiare, il che significa che può comparire in famiglie in cui nessuno ha mai avuto la condizione prima.^[2]

I medici sospettano tipicamente la sindrome di Alagille quando un neonato presenta livelli elevati di un enzima epatico chiamato gamma glutamil transpeptidasi (una sostanza che indica che la bile non scorre correttamente) e colestasi, il che significa che il flusso della bile dal fegato è bloccato o ridotto. Altre situazioni che potrebbero richiedere una valutazione diagnostica includono cardiopatia congenita, in particolare condizioni che colpiscono il lato destro del cuore, o quando un bambino mostra ritardi nello sviluppo insieme a problemi epatici.^[3]

A volte, gli individui possono presentare caratteristiche isolate della sindrome di Alagille—come un difetto cardiaco specifico o un aspetto facciale distintivo—senza manifestare malattia epatica o altri sintomi tipici. Queste persone potrebbero non sottoporsi a una valutazione diagnostica completa a meno che non emergano altri segni nel tempo. Questa variabilità rende difficile la diagnosi precoce, ma sottolinea anche l’importanza di una valutazione medica approfondita quando compaiono sintomi preoccupanti.^[2]

Metodi Diagnostici

Diagnosticare la sindrome di Alagille può essere complesso perché i sintomi differiscono significativamente da una persona all’altra. Anche all’interno della stessa famiglia che condivide la stessa mutazione genetica, le persone possono sperimentare la condizione in modo molto diverso—alcuni possono avere sintomi gravi mentre altri hanno segni così lievi che la sindrome passa inosservata per anni.^[1]

Valutazione Clinica Iniziale

Il processo diagnostico inizia solitamente con un medico che pone domande dettagliate sui sintomi e sulla storia medica del bambino. Il medico esaminerà il bambino alla ricerca di segni fisici che suggeriscono la sindrome di Alagille. Cercano caratteristiche specifiche tra cui differenze nei dotti biliari insieme ad almeno altri tre segni caratteristici della condizione, come differenze nelle ossa, nei vasi sanguigni o negli occhi.^[1]

L’esame fisico può rivelare caratteristiche facciali distintive comuni nella sindrome di Alagille. Queste includono una fronte prominente, occhi infossati, un naso dritto e un mento piccolo e appuntito che conferisce al viso un aspetto un po’ triangolare. Il medico controllerà anche i segni di problemi epatici, come un fegato o una milza ingrossati, e cercherà protuberanze giallastre, arancioni o bruno-rossastre sotto la pelle chiamate xantomi, che sono depositi di colesterolo che possono formarsi quando la bile non drena correttamente.^[5]

Esami del Sangue e Analisi di Laboratorio

Gli esami del sangue svolgono un ruolo cruciale nella diagnosi e nel monitoraggio della sindrome di Alagille. Questi test possono rivelare livelli elevati di bilirubina (un pigmento giallo nella bile), che causa il caratteristico ingiallimento della pelle e degli occhi. Gli esami del sangue misurano anche gli enzimi epatici e verificano il funzionamento generale del fegato. Nella sindrome di Alagille, i test mostrano tipicamente livelli elevati di sostanze che indicano che la bile si sta accumulando nel fegato anziché fluire correttamente nell’intestino.^[1]

I test di laboratorio valutano anche i livelli delle vitamine liposolubili—vitamine A, D, E e K—perché queste vitamine dipendono dalla bile per un corretto assorbimento. Quando i dotti biliari sono troppo stretti, malformati o mancanti, il corpo non può assorbire queste vitamine efficacemente, portando a carenze che possono influenzare la crescita, la salute delle ossa, la coagulazione del sangue e la vista. Gli esami del sangue possono misurare anche i livelli di colesterolo, che sono spesso elevati nelle persone con sindrome di Alagille a causa del drenaggio biliare compromesso.^[9]

Studi di Imaging

Diverse tecniche di imaging aiutano i medici a visualizzare il fegato, i dotti biliari e altri organi colpiti dalla sindrome di Alagille. Un’ecografia addominale è spesso uno dei primi esami di imaging eseguiti. Questo test non invasivo utilizza onde sonore per creare immagini del fegato e delle strutture circostanti, consentendo ai medici di controllare un fegato o una milza ingrossati e di valutare i dotti biliari. L’ecografia può anche aiutare a escludere altre condizioni che potrebbero causare sintomi simili.^[1]

Potrebbero essere richiesti ulteriori studi di imaging a seconda dei sintomi e dei risultati iniziali. Questi potrebbero includere scansioni specializzate per esaminare più attentamente i dotti biliari o per valutare il cuore e i vasi sanguigni, poiché la sindrome di Alagille colpisce comunemente anche queste strutture. I medici possono utilizzare ecocardiogrammi per esaminare la struttura e la funzione del cuore, in particolare per verificare il restringimento dei vasi sanguigni tra il cuore e i polmoni, che si osserva frequentemente in questa condizione.

Biopsia Epatica

Una biopsia epatica è spesso necessaria per confermare la diagnosi della sindrome di Alagille. Durante questa procedura, viene prelevato un piccolo campione di tessuto epatico ed esaminato al microscopio. Il reperto chiave nella sindrome di Alagille è avere troppo pochi dotti biliari nel fegato—una condizione chiamata paucità dei dotti biliari. In alcuni casi, i dotti biliari possono essere completamente assenti. Questa riduzione dei dotti biliari impedisce alla bile di drenare correttamente, causando il suo accumulo nel fegato e portando a danni nel tempo.^[4]

La biopsia può anche rivelare altri cambiamenti nel tessuto epatico che aiutano i medici a capire quanto è avanzata la malattia e guidano le decisioni terapeutiche. Tuttavia, la paucità dei dotti biliari non è sempre immediatamente evidente nei neonati molto piccoli, il che a volte significa che la biopsia potrebbe dover essere ripetuta in seguito se la sindrome di Alagille è ancora fortemente sospettata sulla base di altri risultati.^[9]

Esame Oculistico

Un esame oculistico completo da parte di un oftalmologo è una parte importante della diagnosi della sindrome di Alagille. Molte persone con questa condizione hanno un reperto oculare distintivo chiamato embriotoxon posteriore, che appare come anelli bianchi o bianco-grigiastri sulla cornea—la parte anteriore trasparente dell’occhio. Questo reperto tipicamente non causa problemi di vista né richiede trattamento, ma è un indizio diagnostico utile. Possono essere presenti anche altre anomalie oculari, quindi un esame approfondito aiuta a completare il quadro diagnostico.^[1]

Imaging Scheletrico

Le radiografie della colonna vertebrale possono rivelare un’altra caratteristica distintiva della sindrome di Alagille: le vertebre a farfalla. Questo termine descrive ossa della colonna vertebrale che hanno una forma insolita simile a una farfalla quando osservate su una radiografia. Come l’embriotoxon posteriore, le vertebre a farfalla solitamente non causano sintomi o problemi di salute, ma sono una caratteristica riconoscibile che supporta la diagnosi. Altre anomalie scheletriche possono essere rilevate anche attraverso l’imaging, incluse distanze ridotte tra determinate parti delle vertebre.^[5]

Valutazione Cardiaca

Poiché i problemi cardiaci sono comuni nella sindrome di Alagille, è essenziale una valutazione cardiaca approfondita. Questa include tipicamente l’ascolto di soffi cardiaci durante l’esame fisico e l’esecuzione di un ecocardiogramma per visualizzare la struttura del cuore. L’anomalia cardiaca più frequente nella sindrome di Alagille è il restringimento o il sottosviluppo delle arterie polmonari—i vasi sanguigni che trasportano il sangue dal cuore ai polmoni. Alcune persone possono avere anche difetti cardiaci più complessi, come la tetralogia di Fallot, che è una combinazione di quattro anomalie cardiache. La gravità del coinvolgimento cardiaco può influenzare significativamente la prognosi e la pianificazione del trattamento.^[4]

Test Genetico

Il test genetico fornisce una conferma definitiva della sindrome di Alagille nella maggior parte dei casi. La stragrande maggioranza delle persone con sindrome di Alagille—circa dal 94 al 97 percento—ha cambiamenti o mutazioni in un gene chiamato JAG1, situato sul cromosoma 20. Una percentuale minore, circa dall’1 al 2 percento, ha cambiamenti in un altro gene chiamato NOTCH2. In alcuni casi, invece di una mutazione, un’intera sezione del cromosoma 20 che include il gene JAG1 è deleta o mancante.^[2][3]

Il test genetico prevede il prelievo di un campione di sangue e l’analisi del DNA per cercare queste specifiche mutazioni o delezioni. Questo test può confermare la diagnosi anche quando i sintomi clinici non sono chiari o sono lievi. È particolarmente prezioso per la pianificazione familiare e la consulenza genetica, poiché la sindrome di Alagille è ereditata con modalità autosomica dominante. Questo significa che se un genitore ha la sindrome di Alagille, ciascuno dei loro figli ha il 50 percento di probabilità di ereditare il cambiamento genetico. Tuttavia, poiché la condizione colpisce le persone in modo così diverso, ereditare la mutazione non significa necessariamente che un bambino avrà sintomi gravi.^[5]

Test Specializzati Aggiuntivi

A seconda dei sintomi e dei risultati iniziali, i medici possono richiedere ulteriori test per valutare altri sistemi di organi colpiti dalla sindrome di Alagille. Potrebbero essere necessari test e imaging della funzionalità renale, poiché anomalie renali si verificano in alcune persone con questa condizione. Queste potrebbero includere differenze strutturali nei reni o problemi nel loro funzionamento. Potrebbe essere raccomandato l’imaging dei vasi sanguigni per lo screening di anomalie nei vasi in tutto il corpo, in particolare nel cervello e nel collo, poiché i cambiamenti vascolari possono portare a complicazioni gravi come l’ictus se non vengono monitorati.^[1]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando i pazienti con sindrome di Alagille vengono considerati per l’arruolamento in studi clinici, sono spesso richiesti criteri diagnostici e misurazioni aggiuntive oltre alla diagnosi clinica standard. Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o farmaci per determinare se sono sicuri ed efficaci. Questi studi hanno requisiti di ingresso specifici per garantire che i partecipanti abbiano veramente la condizione studiata e che i ricercatori possano misurare accuratamente se il trattamento funziona.

Diagnosi Genetica Confermata

La maggior parte degli studi clinici per la sindrome di Alagille richiede la conferma genetica documentata della diagnosi. Questo significa che i partecipanti devono avere risultati di test genetici che mostrano mutazioni nei geni JAG1 o NOTCH2, o delezioni che coinvolgono questi geni. Questo requisito garantisce che tutti i partecipanti allo studio abbiano la stessa condizione genetica sottostante, rendendo i risultati della ricerca più affidabili e interpretabili. Alcuni studi possono accettare partecipanti basandosi solo sui criteri clinici, ma la conferma genetica sta diventando sempre più standard.^[2]

Funzione Epatica e Marcatori di Colestasi

Poiché molti studi clinici per la sindrome di Alagille si concentrano sul trattamento dei sintomi legati al fegato, in particolare i problemi con il flusso biliare, misurazioni di laboratorio specifiche vengono utilizzate come criteri di ingresso. Gli studi richiedono spesso prove di colestasi in corso, dimostrate attraverso livelli elevati di acidi biliari nel sangue. Queste sono sostanze che normalmente fluiscono attraverso i dotti biliari ma si accumulano nel flusso sanguigno quando il drenaggio è compromesso. Possono essere stabilite soglie specifiche per i livelli di acidi biliari come criteri di qualificazione, con livelli più elevati che tipicamente indicano una malattia più grave.^[10]

I livelli degli enzimi epatici, in particolare la gamma glutamil transpeptidasi, potrebbero anche dover rientrare in determinati intervalli per l’arruolamento nello studio. Queste misurazioni aiutano i ricercatori a identificare i pazienti con malattia epatica attiva che hanno maggiori probabilità di beneficiare dell’intervento studiato. Vengono misurati regolarmente anche i livelli di bilirubina e altri marcatori della funzionalità epatica.

Valutazione del Prurito

Molti studi clinici recenti per la sindrome di Alagille si sono concentrati sul trattamento del prurito grave—chiamato prurito colestatico—che influisce significativamente sulla qualità della vita. Per qualificarsi per questi studi, i pazienti devono tipicamente documentare un certo livello di gravità del prurito. Questo potrebbe essere misurato utilizzando questionari standardizzati o sistemi di punteggio che tracciano la frequenza del grattamento, quanto disturba il sonno, se causa danni visibili alla pelle e come influisce sulle attività quotidiane.^[10]

Alcuni studi utilizzano strumenti specifici come scale del grattamento, dove i pazienti o i caregiver registrano la frequenza e l’intensità del grattamento per diversi giorni o settimane prima dell’arruolamento. Questa misurazione basale è cruciale perché consente ai ricercatori di determinare se il trattamento riduce il prurito rispetto al punto di partenza. Gli studi possono anche utilizzare questionari sulla qualità della vita per valutare l’impatto più ampio del prurito sul benessere.^[17]

Requisiti di Età

Gli studi clinici hanno requisiti di età specifici che variano a seconda di ciò che viene studiato. Gli studi pediatrici per la sindrome di Alagille si concentrano tipicamente su neonati e bambini, poiché i sintomi si manifestano più comunemente nella prima infanzia. Alcuni studi possono arruolare pazienti già a pochi mesi di vita, mentre altri potrebbero richiedere che i partecipanti abbiano almeno un anno o più. I requisiti di età spesso si riferiscono a considerazioni di sicurezza e alla capacità di misurare accuratamente i risultati in diverse fasi dello sviluppo.^[13]

Conferma con Biopsia Epatica

Alcuni studi clinici richiedono risultati recenti di biopsia epatica che mostrano paucità dei dotti biliari come criterio di ingresso. Questa conferma istologica—cioè l’esame del tessuto al microscopio—fornisce prove definitive dei cambiamenti epatici caratteristici della sindrome di Alagille. La biopsia aiuta i ricercatori a garantire che i partecipanti abbiano una malattia epatica attiva che potrebbe rispondere al trattamento testato. Tuttavia, non tutti gli studi richiedono la biopsia se altri criteri diagnostici sono chiaramente soddisfatti, in particolare se il paziente ha già una diagnosi stabilita con conferma genetica.

Valutazione dello Stato Cardiaco

Poiché i problemi cardiaci sono comuni nella sindrome di Alagille e possono influenzare le opzioni di trattamento, gli studi clinici richiedono tipicamente una valutazione cardiaca approfondita prima dell’arruolamento. Questo include solitamente un ecocardiogramma per valutare la struttura e la funzione del cuore. Alcuni studi possono escludere pazienti con malattie cardiache molto gravi che potrebbero comportare rischi per la sicurezza o complicare l’interpretazione dei risultati dello studio. Al contrario, alcuni studi che studiano specificamente gli aspetti cardiaci della sindrome di Alagille potrebbero richiedere che determinate anomalie cardiache siano presenti per l’arruolamento.^[4]

Test della Funzionalità Renale

La funzionalità renale viene valutata nella maggior parte degli studi clinici attraverso esami del sangue che misurano sostanze come la creatinina e attraverso l’analisi delle urine. Poiché la sindrome di Alagille può colpire i reni e poiché alcuni trattamenti potrebbero influenzare la funzionalità renale, la salute renale basale deve essere documentata. Gli studi possono escludere pazienti con malattia renale significativa o monitorare la funzionalità renale in modo particolarmente attento durante lo studio.^[14]

Esclusione di Trapianto Precedente

Molti studi clinici che studiano trattamenti medici per la sindrome di Alagille escludono i pazienti che sono già stati sottoposti a trapianto di fegato, poiché il fegato nativo è l’obiettivo del trattamento. Tuttavia, studi separati possono studiare specificamente le cure post-trapianto o gli esiti nei pazienti che hanno ricevuto trapianti. Questi criteri di arruolamento aiutano i ricercatori a concentrarsi su popolazioni specifiche di pazienti e stadi della malattia.

Valutazione della Crescita e dello Stato Nutrizionale

Gli studi clinici misurano spesso altezza, peso e stato nutrizionale come parte della valutazione basale e della qualificazione. Il ritardo della crescita è comune nella sindrome di Alagille a causa del malassorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili. Alcuni studi che studiano interventi nutrizionali o farmaci che potrebbero migliorare la crescita tracciano specificamente questi parametri. I livelli vitaminici (A, D, E e K) possono essere misurati per documentare le carenze e monitorare se il trattamento aiuta a migliorare l’assorbimento.^[9]

Documentazione dei Farmaci Attuali

Gli studi richiedono informazioni dettagliate su tutti i farmaci che il paziente sta attualmente assumendo. Alcuni studi possono escludere pazienti che utilizzano determinati farmaci che potrebbero interferire con il trattamento testato o rendere difficile l’interpretazione dei risultati. Ad esempio, gli studi sui nuovi farmaci anti-prurito potrebbero richiedere che i pazienti interrompano o mantengano dosi stabili dei trattamenti esistenti per il prurito. Queste informazioni aiutano i ricercatori a capire se gli effetti osservati sono dovuti al farmaco dello studio o ad altri fattori.

Questionari sulla Qualità della Vita e sui Sintomi

Oltre ai test medici oggettivi, molti studi utilizzano questionari standardizzati per valutare la qualità della vita, la gravità dei sintomi e lo stato funzionale. I genitori o i caregiver possono completarli per conto di bambini piccoli, valutando come i sintomi influenzano il sonno, le prestazioni scolastiche, le attività sociali e il benessere emotivo. Questi risultati riportati dai pazienti sono sempre più riconosciuti come misure importanti dell’efficacia del trattamento, completando i risultati di laboratorio e di imaging con dati sull’impatto nel mondo reale.^[17]

Studi Clinici in Corso sulla Sindrome di Alagille

Al momento sono disponibili 2 studi clinici sulla sindrome di Alagille nel sistema. Questi studi offrono nuove speranze per i pazienti affetti da questa condizione, concentrandosi sulla sicurezza e l’efficacia di farmaci innovativi progettati per alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita.

Studio sulla Sicurezza e gli Effetti a Lungo Termine del Maralixibat per Pazienti con Sindrome di Alagille

Localizzazione: Francia, Italia, Spagna

Questo studio clinico si concentra sulla valutazione del Livmarli, una soluzione orale contenente il principio attivo maralixibat. L’obiettivo principale è valutare come i pazienti tollerano il trattamento, la sua sicurezza a lungo termine e la sua efficacia nella gestione dei sintomi della sindrome di Alagille.

I partecipanti allo studio assumeranno Livmarli secondo le prescrizioni mediche e saranno monitorati per un periodo prolungato. Lo studio esaminerà vari aspetti, tra cui eventuali effetti collaterali, cambiamenti nella funzionalità epatica e la gravità del prurito, che è un sintomo comune della malattia. Inoltre, sarà osservato come il trattamento influisce sui livelli di determinate sostanze nel sangue e sull’uso di altri farmaci per le malattie epatiche.

Criteri di inclusione principali:

• Diagnosi confermata di sindrome di Alagille (clinicamente o geneticamente)
• Presenza di prurito dovuto a colestasi cronica
• Età compresa tra 2 e 18 anni
• Prescrizione di Livmarli al momento dell’ingresso nello studio o precedente
• Consenso informato dei genitori o tutori legali

Criteri di esclusione principali:

• Pazienti senza diagnosi di sindrome di Alagille
• Pazienti al di fuori della fascia di età specificata

Lo studio continuerà fino al 2035, fornendo preziose informazioni sulla gestione a lungo termine della sindrome di Alagille con Livmarli. Il farmaco agisce come modulatore degli acidi biliari, aiutando a ridurre l’accumulo di acidi biliari nel fegato, alleviando così i sintomi e migliorando la funzionalità epatica.

Studio a Lungo Termine sulla Sicurezza e l’Efficacia dell’Odevixibat per Pazienti con Sindrome di Alagille

Localizzazione: Belgio, Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Polonia

Questo studio clinico valuta la sicurezza e l’efficacia a lungo termine dell’odevixibat (noto anche con il nome in codice A4250) in pazienti affetti da sindrome di Alagille. Lo studio mira a verificare quanto bene funzioni l’odevixibat nel tempo e a garantire che sia sicuro per l’uso prolungato nei pazienti.

Lo studio coinvolge due gruppi di pazienti. Il primo gruppo include pazienti che hanno già completato uno studio precedente con odevixibat e continueranno ad assumere il farmaco per valutare se aiuta con il prurito. Il secondo gruppo è composto da pazienti più giovani, di età inferiore ai 12 mesi, che saranno monitorati per valutare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco. I partecipanti assumeranno odevixibat in capsule per via orale e lo studio durerà fino a 72 settimane.

Criteri di inclusione principali:

• Coorte 1: Completamento del periodo di trattamento di 24 settimane dello studio precedente A4250-012
• Coorte 1: Disponibilità all’uso di un diario elettronico durante lo studio
• Coorte 2: Lattanti con diagnosi clinica confermata di sindrome di Alagille, di età pari o inferiore a 11 mesi
• Coorte 2: Peso minimo di 2 kg all’inizio dello studio
• Coorte 2: Età gestazionale di almeno 36 settimane alla nascita

Criteri di esclusione principali:

• Pazienti che non hanno completato lo studio precedente A4250-012 (per la Coorte 1)
• Pazienti senza diagnosi di sindrome di Alagille
• Pazienti che non possono seguire le procedure dello studio
• Presenza di altre condizioni mediche che potrebbero interferire con lo studio

Durante lo studio, i ricercatori osserveranno i cambiamenti nei sintomi come il prurito e il grattamento, nonché altri fattori come la qualità del sonno e la qualità della vita complessiva. L’odevixibat funziona come inibitore del trasportatore degli acidi biliari ileali, riducendo il riassorbimento degli acidi biliari e contribuendo ad alleviare i sintomi. Lo studio dovrebbe concludersi entro aprile 2027.