La sindrome da immunodeficienza primaria influisce sulla capacità del corpo di proteggersi dalle infezioni, richiedendo una gestione attenta, cure mediche specializzate e, in alcuni casi, approcci terapeutici innovativi che vanno oltre la terapia standard.

Orientarsi nelle cure quando il sistema immunitario ha bisogno di supporto

Quando una persona vive con la sindrome da immunodeficienza primaria, spesso chiamata PI o PIDD, il suo corpo affronta una sfida quotidiana a cui la maggior parte delle persone non pensa mai. Il sistema immunitario, che normalmente agisce come un guardiano contro batteri, virus e altri invasori dannosi, non funziona come dovrebbe. Questo non significa che questi individui siano completamente indifesi, ma significa che hanno bisogno di aiuto—a volte per tutta la vita—per rimanere in salute ed evitare complicazioni gravi da infezioni che potrebbero essere lievi per altri.^[1]

Gli obiettivi principali del trattamento sono prevenire le infezioni prima che si verifichino, gestire rapidamente le infezioni quando si presentano e migliorare la qualità di vita complessiva delle persone che convivono con queste condizioni. Il trattamento varia notevolmente a seconda di quale parte del sistema immunitario è colpita, quanto è grave la deficienza e se qualcuno sta affrontando complicazioni come problemi autoimmuni o malattie croniche. Alcune persone potrebbero aver bisogno solo di antibiotici preventivi e monitoraggio attento, mentre altre richiedono terapia sostitutiva per tutta la vita o persino procedure per ricostruire completamente il loro sistema immunitario.^[2]

Le società mediche hanno stabilito trattamenti standard basati su decenni di ricerca ed esperienza clinica. Queste linee guida aiutano i medici a scegliere gli approcci più sicuri ed efficaci per ogni tipo di immunodeficienza. Allo stesso tempo, ricercatori in tutto il mondo stanno studiando nuove terapie attraverso sperimentazioni cliniche, sperando di trovare modi migliori per trattare questi disturbi complessi. Il panorama del trattamento è in costante evoluzione, offrendo la speranza che le opzioni future saranno ancora più efficaci e più facili da tollerare.^[3]

Approcci terapeutici standard

La base del trattamento per la maggior parte delle immunodeficienze primarie si concentra sulla prevenzione delle infezioni e sulla loro gestione rapida quando si verificano. Per molti pazienti, specialmente quelli con deficienze anticorpali—dove il corpo non può produrre abbastanza proteine che combattono le infezioni chiamate immunoglobuline—la pietra angolare della terapia è la terapia sostitutiva con immunoglobuline. Questo trattamento fornisce direttamente gli anticorpi mancanti, attraverso un’infusione endovenosa (in una vena) o un’iniezione sottocutanea (sotto la pelle). Questi anticorpi vengono raccolti dal plasma sanguigno di migliaia di donatori sani, accuratamente controllati e purificati per garantire la sicurezza.^[9]

La terapia con immunoglobuline viene generalmente somministrata regolarmente—settimanalmente, ogni due settimane o mensilmente, a seconda del prodotto specifico e del metodo di somministrazione. I pazienti che ricevono infusioni endovenose spesso visitano una clinica o un ospedale, anche se alcuni imparano a somministrare il trattamento a casa. Le infusioni sottocutanee sono sempre più popolari perché possono essere fatte a casa e spesso causano meno effetti collaterali come mal di testa o sintomi simil-influenzali. Il trattamento di solito continua per tutta la vita, poiché non cura il problema sottostante ma lo gestisce efficacemente. Nel 2020-2021, oltre 7.000 persone con immunodeficienza in un solo paese stavano ricevendo questa terapia, riflettendo quanto sia diventata essenziale.^[15]

La terapia antibiotica gioca un ruolo cruciale nel trattamento delle infezioni attive e nella prevenzione di quelle nuove. Molti pazienti con immunodeficienza primaria assumono antibiotici profilattici—farmaci presi quotidianamente o più volte alla settimana per prevenire le infezioni piuttosto che trattarle. Le scelte comuni includono antibiotici delle famiglie delle penicilline, delle cefalosporine o dei macrolidi. L’antibiotico specifico, la dose e la durata dipendono dal tipo di immunodeficienza, dalla storia delle infezioni e dalla tolleranza individuale. Alcuni pazienti necessitano solo di cicli brevi quando mostrano i primi segni di infezione, mentre altri rimangono in terapia preventiva per anni.^[10]

Quando si verificano infezioni, spesso richiedono un trattamento più aggressivo rispetto alle persone con sistemi immunitari normali. Questo potrebbe significare cicli più lunghi di antibiotici—a volte settimane invece di giorni—o l’uso di antibiotici endovenosi che sono più potenti delle opzioni orali. Le infezioni che non rispondono al trattamento standard possono richiedere ospedalizzazione e monitoraggio intensivo. L’obiettivo è sempre trattare le infezioni precocemente e in modo approfondito, prima che possano causare danni permanenti agli organi o altre complicazioni gravi.^[4]

I farmaci antimicotici e antivirali sono anche importanti in certi tipi di immunodeficienza primaria. I pazienti con difetti nella funzione dei linfociti T—un tipo di globuli bianchi critico per combattere certe infezioni—sono particolarmente vulnerabili alle infezioni fungine e alle malattie virali che la maggior parte delle persone combatte facilmente. Questi pazienti possono assumere farmaci antimicotici regolarmente come prevenzione, e farmaci antivirali possono essere prescritti per prevenire o trattare infezioni come herpes simplex, citomegalovirus o virus respiratori.^[14]

Per alcune immunodeficienze che colpiscono specifiche vie immunitarie, farmaci mirati possono affrontare la causa principale o gestire i sintomi associati. Per esempio, i pazienti con malattia granulomatosa cronica, dove certi globuli bianchi non possono uccidere efficacemente i batteri, possono beneficiare dell’interferone-gamma, una proteina che potenzia la capacità di uccisione di queste cellule. I pazienti con complicazioni autoimmuni o infiammatorie possono richiedere farmaci come corticosteroidi o altri farmaci immunomodulanti per calmare una risposta immunitaria iperattiva, anche mentre il loro sistema immunitario è carente in altre aree. Questo può sembrare contraddittorio, ma riflette la natura complessa di questi disturbi.^[14]

Le vaccinazioni sono un’altra importante misura preventiva, anche se devono essere affrontate con attenzione. Alcuni vaccini, specialmente quelli contenenti virus o batteri vivi attenuati, possono essere pericolosi per le persone con certe immunodeficienze perché i loro sistemi immunitari indeboliti potrebbero non essere in grado di controllare nemmeno questi patogeni attenuati. Tuttavia, i vaccini inattivati—quelli che non contengono organismi vivi—sono generalmente sicuri e raccomandati. Gli operatori sanitari esaminano attentamente quali vaccini sono appropriati per ciascun paziente in base alla loro condizione specifica. Lo screening neonatale ora identifica alcune immunodeficienze gravi prima che i neonati ricevano le vaccinazioni di routine, permettendo ai medici di evitare vaccini vivi potenzialmente dannosi.^[4]

Trattamenti definitivi: ricostruire il sistema immunitario

Per forme gravi di immunodeficienza primaria, specialmente quelle che colpiscono i linfociti T o che coinvolgono deficienze combinate dove sia la produzione di anticorpi che l’immunità cellulare sono compromesse, i trattamenti descritti sopra potrebbero non essere sufficienti. In questi casi, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, comunemente chiamato trapianto di midollo osseo o HSCT, può offrire una potenziale cura. Questa procedura sostituisce il sistema immunitario difettoso del paziente con cellule staminali sane da un donatore. Queste cellule staminali migrano nel midollo osseo e iniziano a produrre nuove cellule immunitarie funzionali.^[9]

L’HSCT è utilizzato più comunemente per l’immunodeficienza combinata grave, nota anche come SCID, che è una delle forme più gravi di immunodeficienza primaria. Senza trattamento, i bambini con SCID tipicamente non sopravvivono oltre il primo anno di vita a causa di infezioni travolgenti. Quando eseguito precocemente nell’infanzia, prima che si siano verificate infezioni gravi, l’HSCT ha tassi di successo notevolmente elevati. La procedura è stata perfezionata significativamente nel corso dei decenni, con miglioramenti nell’abbinamento dei donatori, nei regimi di condizionamento (trattamenti somministrati prima del trapianto per preparare il corpo) e nella prevenzione di complicazioni come la malattia del trapianto contro l’ospite, dove le cellule del donatore attaccano i tessuti del ricevente.^[12]

Trovare il donatore giusto è critico per un trapianto di successo. I migliori risultati si verificano tipicamente quando il donatore è una corrispondenza genetica stretta, come un fratello o una sorella con tipi di tessuto compatibili. Quando non è disponibile un fratello compatibile, i medici cercano in registri di donatori non correlati o possono utilizzare donatori parzialmente compatibili, inclusi i genitori. I progressi nelle tecniche di trapianto hanno reso possibile utilizzare donatori meno perfettamente compatibili con buoni risultati, espandendo le opzioni per i pazienti che in precedenza non avevano un donatore adatto.^[12]

Nonostante il suo potenziale di cura, l’HSCT comporta rischi significativi. I trattamenti di condizionamento utilizzati prima del trapianto possono causare effetti collaterali a breve termine come nausea, perdita di capelli e aumento del rischio di infezione. La complicazione più grave è la malattia del trapianto contro l’ospite, che può variare da lievi eruzioni cutanee a danni potenzialmente letali agli organi. I pazienti richiedono un monitoraggio intensivo per mesi o anni dopo il trapianto, e alcuni necessitano di farmaci per sopprimere il sistema immunitario durante il recupero, il che sembra contraddittorio ma è necessario per prevenire il rigetto. Le complicazioni a lungo termine possono includere crescita ritardata, danni agli organi e problemi di fertilità, anche se molti pazienti continuano a vivere vite sane e produttive.^[12]

Trattamento nelle sperimentazioni cliniche: la frontiera della speranza

La terapia genica rappresenta uno dei progressi più entusiasmanti nel trattamento delle immunodeficienze primarie. Invece di sostituire il sistema immunitario con cellule di un donatore, la terapia genica mira a correggere direttamente il difetto genetico. Gli scienziati rimuovono alcune delle cellule staminali del paziente stesso, utilizzano un virus modificato per inserire una copia corretta del gene difettoso in queste cellule in laboratorio, e poi restituiscono le cellule corrette al paziente. Poiché le cellule sono proprie del paziente, non c’è rischio di malattia del trapianto contro l’ospite, e la necessità di un donatore compatibile viene eliminata.^[9]

Le sperimentazioni cliniche di terapia genica sono in corso per diversi tipi di immunodeficienza primaria, inclusi SCID, malattia granulomatosa cronica e sindrome di Wiskott-Aldrich. I risultati iniziali sono stati promettenti, con alcuni pazienti che hanno sperimentato una correzione completa della loro immunodeficienza e che vivono senza la necessità di trattamenti continui. La procedura è ancora considerata sperimentale ed è disponibile solo attraverso studi di ricerca presso centri specializzati, ma offre speranza quando non è disponibile un donatore di trapianto adatto o quando il trapianto è fallito.^[9]

Gli studi di terapia genica sono tipicamente divisi in fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza—determinando se il trattamento può essere somministrato in sicurezza e quali effetti collaterali potrebbero verificarsi. Questi studi coinvolgono piccoli numeri di pazienti, spesso quelli con malattia grave che hanno poche altre opzioni. Gli studi di Fase II esaminano sia la sicurezza che l’efficacia, arruolando più pazienti per vedere se il trattamento funziona effettivamente per migliorare la funzione immunitaria e ridurre le infezioni. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con la terapia standard in gruppi più ampi di pazienti, fornendo le prove necessarie per l’approvazione regolatoria.^[12]

Diversi approcci specifici di terapia genica hanno mostrato risultati incoraggianti. Per la SCID causata da difetti nel gene per l’adenosina deaminasi (ADA-SCID), la terapia genica ha raggiunto una ricostituzione immunitaria a lungo termine in molti pazienti, permettendo loro di vivere senza terapia sostitutiva enzimatica continua o infusioni di immunoglobuline. Per la SCID legata al cromosoma X, un’altra forma comune, gli studi di terapia genica hanno dimostrato la produzione di cellule immunitarie funzionali e protezione contro le infezioni. Tuttavia, i primi studi hanno anche rivelato rischi, incluso lo sviluppo di leucemia in alcuni pazienti a causa del punto in cui il gene correttivo si è inserito nel DNA. Nuove tecniche che utilizzano metodi di inserimento genico più precisi mirano a ridurre questi rischi.^[12]

Oltre alla terapia genica, i ricercatori stanno esplorando altri approcci innovativi nelle sperimentazioni cliniche. La terapia di sostituzione enzimatica per specifiche deficienze enzimatiche, piccole molecole mirate che possono potenziare la funzione immunitaria o correggere specifici difetti delle vie metaboliche, e nuovi farmaci immunomodulatori per gestire le complicazioni autoimmuni e infiammatorie sono tutti sotto investigazione. Alcuni studi stanno testando nuove formulazioni di immunoglobuline che potrebbero essere più convenienti o meglio tollerate. Altri stanno valutando approcci combinati che utilizzano più trattamenti insieme per risultati migliori.^[14]

Le sperimentazioni cliniche per l’immunodeficienza primaria sono condotte presso importanti centri medici e istituzioni di ricerca in tutto il mondo, incluse sedi negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. L’idoneità varia a seconda dello studio ma include tipicamente fattori come il tipo specifico di immunodeficienza, l’età, la gravità della malattia, i trattamenti precedenti e lo stato di salute generale. I pazienti interessati a partecipare alle sperimentazioni cliniche dovrebbero discutere le opzioni con il loro team sanitario e possono cercare studi disponibili attraverso registri e organizzazioni di difesa dei pazienti. La partecipazione agli studi contribuisce a far progredire la conoscenza che può aiutare i futuri pazienti, anche se il trattamento sperimentale non funziona per tutti.^[12]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia sostitutiva con immunoglobuline
  • Immunoglobuline endovenose (IVIG) somministrate in cliniche, ospedali o a casa attraverso infusioni in una vena
  • Immunoglobuline sottocutanee (SCIG) somministrate tramite iniezione sotto la pelle, tipicamente settimanalmente o più frequentemente a casa
  • Fornisce anticorpi mancanti per prevenire infezioni nei pazienti con deficienze anticorpali
  • Solitamente continuata per tutta la vita come terapia continua
• Terapia antibiotica
  • Antibiotici profilattici assunti quotidianamente o più volte alla settimana per prevenire infezioni
  • Cicli di trattamento aggressivi per infezioni attive, spesso di durata maggiore rispetto agli individui sani
  • Antibiotici endovenosi per infezioni gravi o resistenti che richiedono ospedalizzazione
• Farmaci antimicotici e antivirali
  • Farmaci antimicotici preventivi per pazienti con deficienze dei linfociti T
  • Farmaci antivirali per prevenire o trattare infezioni virali come herpes o citomegalovirus
• Trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)
  • Trapianto di midollo osseo che sostituisce il sistema immunitario difettoso con cellule staminali sane di un donatore
  • Utilizzato più comunemente per l’immunodeficienza combinata grave e altre forme gravi
  • Può offrire una potenziale cura quando eseguito con successo
  • Richiede un’attenta compatibilità del donatore e comporta rischi inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite
• Terapia genica (sperimentale)
  • Corregge il difetto genetico inserendo copie di geni sani nelle cellule staminali del paziente stesso
  • Disponibile attraverso sperimentazioni cliniche presso centri di ricerca specializzati
  • In fase di studio per SCID, malattia granulomatosa cronica e sindrome di Wiskott-Aldrich
  • Elimina la necessità di un donatore compatibile e il rischio di malattia del trapianto contro l’ospite
• Farmaci mirati per difetti specifici
  • Interferone-gamma per la malattia granulomatosa cronica per potenziare la funzione dei globuli bianchi
  • Farmaci immunomodulanti per complicazioni autoimmuni e infiammatorie
  • Terapia di sostituzione enzimatica per specifiche deficienze enzimatiche
• Misure preventive
  • Selezione attenta di vaccini sicuri, evitando vaccini vivi in molti casi
  • Buone pratiche igieniche incluso il lavaggio frequente delle mani
  • Evitare l’esposizione a individui malati e luoghi affollati durante epidemie di infezioni
  • Cure dentali regolari per prevenire infezioni da problemi dentali