Il rigetto di trapianto renale si verifica quando il sistema immunitario dell’organismo riconosce il nuovo rene come estraneo e tenta di attaccarlo. Sebbene la medicina moderna offra trattamenti efficaci per prevenire e gestire questa complicanza, è fondamentale comprendere le terapie disponibili—dai farmaci immunosoppressori standard ai trattamenti emergenti testati negli studi clinici—per proteggere i reni trapiantati e migliorare i risultati a lungo termine.

Gli obiettivi del trattamento nel rigetto di trapianto

Quando una persona riceve un trapianto di rene, il suo corpo considera naturalmente questo nuovo organo come qualcosa che non gli appartiene. L’obiettivo principale del trattamento è impedire che il sistema immunitario danneggi il rene trapiantato mantenendo al contempo la salute generale del paziente. Il trattamento mira a fermare gli episodi di rigetto prima che causino danni permanenti, preservare la funzione renale per molti anni e aiutare i pazienti a mantenere la migliore qualità di vita possibile dopo il trapianto.^[1]

L’approccio al trattamento del rigetto di trapianto renale dipende fortemente da diversi fattori. Il momento in cui si verifica il rigetto è molto importante—se accade entro poche settimane dall’intervento chirurgico o anni dopo cambia il modo in cui i medici rispondono. Anche il tipo di rigetto influenza le scelte terapeutiche, poiché il sistema immunitario può attaccare il rene attraverso percorsi diversi. Alcuni pazienti sperimentano quello che i medici chiamano rigetto acuto, che si sviluppa rapidamente, mentre altri affrontano il rigetto cronico, un processo più lento che si sviluppa nel corso degli anni. Le caratteristiche del paziente come l’età, altre condizioni di salute e quanto bene tollerano i farmaci influenzano anche le decisioni terapeutiche.^[3]

La medicina moderna dei trapianti offre sia trattamenti consolidati che le società mediche hanno approvato e raccomandato per decenni, sia nuove terapie sperimentali studiate negli studi clinici. Questi trattamenti standard formano la base della prevenzione e gestione del rigetto, mentre la ricerca continua su approcci innovativi che potrebbero offrire risultati migliori con meno effetti collaterali. Circa il 15-20 percento delle persone che ricevono un trapianto di rene sperimenterà un certo grado di rigetto, rendendo cruciali strategie di trattamento efficaci per il successo del trapianto.^[1]

Trattamento standard per il rigetto di trapianto renale

La pietra angolare della prevenzione e del trattamento del rigetto di trapianto renale coinvolge farmaci chiamati immunosoppressori, noti anche come farmaci anti-rigetto. Questi medicinali funzionano riducendo l’attività del sistema immunitario in modo che non attacchi il rene trapiantato. Ogni persona che riceve un trapianto di rene deve assumere questi farmaci, tipicamente per il resto della vita, perché il rischio di rigetto non scompare mai completamente anche se diminuisce nel tempo.^[1]

Diversi farmaci immunosoppressori specifici sono comunemente utilizzati nei riceventi di trapianto renale. La ciclosporina e il tacrolimus sono medicinali che interferiscono con le cellule immunitarie chiamate linfociti T, che sono le principali cellule che riconoscono e attaccano gli organi trapiantati. Un altro farmaco, l’azatioprina, funziona impedendo alle cellule immunitarie di moltiplicarsi rapidamente. Un medicinale simile ma più recente chiamato micofenolato mofetile impedisce anch’esso alle cellule immunitarie di riprodursi. Il prednisone, un farmaco steroideo, riduce l’infiammazione in tutto il corpo e sopprime molteplici aspetti della risposta immunitaria.^[6]

Quando i medici diagnosticano un rigetto acuto, prescrivono tipicamente dosi più elevate di questi farmaci o aggiungono medicinali aggiuntivi al piano di trattamento. Il trattamento di prima linea più comune per il rigetto acuto prevede la somministrazione di alte dosi di farmaci steroidei. Se il rigetto non risponde agli steroidi o se è grave, i medici possono utilizzare agenti più potenti che eliminano i linfociti T dal corpo. Uno di questi farmaci si chiama Thymoglobulin, specificamente progettato per eliminare le cellule immunitarie che causano il rigetto.^[10]

Gli operatori sanitari adattano attentamente i regimi farmacologici per soddisfare le esigenze individuali di ciascun paziente. Di solito, i pazienti ricevono diversi farmaci anti-rigetto contemporaneamente perché combinare farmaci che funzionano in modi diversi fornisce una migliore protezione contro il rigetto. Le dosi di questi farmaci cambiano spesso frequentemente, specialmente nei primi mesi dopo il trapianto, mentre i medici monitorano quanto bene il paziente risponde e adattano il trattamento di conseguenza.^[6]

Poiché i farmaci immunosoppressori riducono le difese naturali del corpo, creano un equilibrio delicato. I medici devono somministrare abbastanza farmaco per prevenire il rigetto ma non così tanto da rendere i pazienti estremamente vulnerabili alle infezioni. Gli esami del sangue vengono eseguiti regolarmente per misurare la quantità di farmaco nel corpo, assicurandosi che i livelli rimangano all’interno dell’intervallo terapeutico—non troppo alti per causare effetti collaterali eccessivi e non troppo bassi per permettere il rigetto.^[6]

Gli effetti collaterali dei farmaci immunosoppressori variano a seconda dei farmaci specifici utilizzati e delle loro dosi. I problemi comuni includono una maggiore suscettibilità alle infezioni, poiché la capacità del sistema immunitario di combattere i germi è ridotta. Alcuni pazienti sperimentano tossicità renale, pressione alta, livelli elevati di zucchero nel sangue che portano al diabete, assottigliamento osseo, aumento di peso e cambiamenti nell’aspetto come crescita eccessiva di peli o cambiamenti del viso. Il rischio di infezione è particolarmente alto nei primi mesi dopo il trapianto perché dosi più elevate di farmaci anti-rigetto vengono tipicamente somministrate durante questo periodo.^[6]

La durata della terapia immunosoppressiva si estende per tutta la vita del paziente finché il rene trapiantato continua a funzionare. Sebbene le dosi possano essere ridotte nel tempo man mano che il rischio di rigetto acuto diminuisce, i pazienti non possono interrompere completamente questi farmaci in sicurezza. Anche anni dopo il trapianto, l’interruzione dell’immunosoppressione risulterebbe probabilmente in un rigetto cronico e l’eventuale perdita del rene trapiantato.^[1]

Per il rigetto mediato da anticorpi, un tipo di rigetto causato da anticorpi piuttosto che da cellule immunitarie, il trattamento standard include spesso la plasmaferesi. Questa procedura prevede il filtraggio del sangue del paziente per rimuovere gli anticorpi dannosi che stanno attaccando il rene. Sebbene la plasmaferesi sia comunemente utilizzata, gli esperti medici continuano a dibattere quanto sia realmente efficace. Altri trattamenti per il rigetto mediato da anticorpi includono le immunoglobuline per via endovenosa, che sono preparazioni di anticorpi somministrate attraverso una vena che possono aiutare a neutralizzare gli anticorpi dannosi o regolare il sistema immunitario.^[10]

Farmaci aggiuntivi utilizzati per il rigetto mediato da anticorpi includono farmaci che colpiscono i linfociti B, che sono le cellule immunitarie che producono anticorpi. Gli anticorpi anti-CD20 come il rituximab funzionano distruggendo i linfociti B. Alcuni protocolli di trattamento utilizzano anche inibitori del complemento, che bloccano una parte del sistema immunitario chiamata cascata del complemento che contribuisce al danno tissutale. Gli inibitori del proteasoma, originariamente sviluppati per il trattamento di alcuni tumori, sono anche utilizzati in alcuni casi per eliminare le cellule che producono anticorpi. Tuttavia, l’efficacia di questi trattamenti rimane incerta e continua ad essere studiata.^[10]

La gestione di entrambi i tipi di rigetto richiede l’ottimizzazione del regime immunosoppressivo complessivo. I medici esaminano attentamente l’aderenza farmacologica di ciascun paziente, poiché il mancato rispetto delle prescrizioni è una causa comune di rigetto. Si assicurano anche che i livelli dei farmaci nel flusso sanguigno siano adeguati e adattano i farmaci se necessario. A volte il rigetto si verifica nonostante la perfetta aderenza semplicemente perché la combinazione di farmaci attuale non è abbastanza forte per il sistema immunitario di quel particolare paziente.^[10]

Trattamento negli studi clinici

Mentre i trattamenti immunosoppressori standard hanno notevolmente migliorato i risultati dei trapianti, i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie che potrebbero funzionare meglio o causare meno effetti collaterali. Gli studi clinici testano farmaci e approcci promettenti prima che diventino ampiamente disponibili, e i pazienti con trapianto renale a volte hanno opportunità di partecipare a studi su trattamenti innovativi per il rigetto.

Gli studi clinici procedono attraverso fasi distinte che servono scopi diversi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando nuovi farmaci in piccoli gruppi di persone per determinare dosaggi sicuri e identificare effetti collaterali. Gli studi di Fase II si espandono a gruppi più grandi e valutano se il trattamento funziona effettivamente—previene il rigetto o lo inverte quando si verifica? Gli studi di Fase III coinvolgono ancora più pazienti e confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard attuali per vedere se offre vantaggi. Questi studi attentamente progettati aiutano i ricercatori a capire non solo se un trattamento funziona, ma quanto bene funziona rispetto alle opzioni esistenti.^[3]

Nonostante i progressi nell’immunosoppressione, il rigetto di trapianto renale continua a rappresentare una sfida per la medicina dei trapianti. Le nuove terapie in fase di sperimentazione mirano a colpire il rigetto in modo più preciso minimizzando i danni alla funzione immunitaria complessiva del paziente. Alcuni trattamenti sperimentali si concentrano su specifici percorsi molecolari coinvolti nel processo di rigetto, tentando di bloccare solo le parti del sistema immunitario che minacciano il rene preservando le difese contro le infezioni.^[10]

Gli approcci innovativi in fase di studio includono terapie che colpiscono recettori specifici sulle cellule immunitarie, farmaci che interferiscono con i segnali chimici che le cellule immunitarie utilizzano per comunicare e trattamenti che tentano di “rieducare” il sistema immunitario a tollerare il rene trapiantato. Alcuni studi esplorano se determinati farmaci possono essere utilizzati a dosi più basse o eliminati completamente in pazienti accuratamente selezionati che hanno ricevuto il trapianto da molti anni senza rigetto, riducendo potenzialmente gli effetti collaterali a lungo termine mantenendo la sopravvivenza dell’innesto.^[10]

Per il rigetto mediato da anticorpi in particolare, diverse terapie innovative sono in fase di studio. I ricercatori stanno testando nuovi tipi di inibitori del complemento che potrebbero bloccare più efficacemente i danni che queste proteine causano ai reni trapiantati. Altri studi esaminano se combinare più trattamenti—come la rimozione degli anticorpi attraverso la plasmaferesi insieme a farmaci che prevengono la produzione di nuovi anticorpi—funziona meglio di singoli approcci.^[10]

Alcuni studi clinici indagano sui biomarcatori che potrebbero rilevare il rigetto precocemente, prima che compaiano i sintomi o prima che gli esami del sangue mostrino problemi evidenti. La rilevazione precoce è cruciale perché trattare il rigetto tempestivamente, prima che si verifichino danni significativi, generalmente porta a risultati migliori. I test che possono identificare il rigetto a livello molecolare, anche quando il rene sembra funzionare normalmente, potrebbero consentire un intervento prima che si sviluppino danni permanenti.^[10]

Le località degli studi variano ampiamente, con ricerche condotte presso i principali centri trapianti negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni inclusa la Polonia. L’idoneità dei pazienti per gli studi clinici dipende da molti fattori tra cui il tipo e il momento del rigetto, i trattamenti precedenti ricevuti, altre condizioni di salute e i requisiti specifici di ciascuno studio. I team di trapianto possono informare i pazienti sugli studi rilevanti e aiutare a determinare se la partecipazione potrebbe essere appropriata.

È importante comprendere che i trattamenti testati negli studi clinici sono sperimentali. Mentre alcuni mostrano promesse in studi iniziali, altri possono alla fine rivelarsi inefficaci o causare effetti collaterali inaccettabili. I risultati preliminari menzionati nelle pubblicazioni di ricerca rappresentano scoperte iniziali che richiedono conferma attraverso studi più ampi e rigorosi. Anche quando i dati iniziali suggeriscono che un trattamento aiuta—come il miglioramento di determinati parametri clinici o un profilo di sicurezza positivo—questi benefici devono essere dimostrati attraverso studi di Fase III completi prima che il trattamento diventi una raccomandazione standard.

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci immunosoppressori
  • Ciclosporina e tacrolimus interferiscono con i linfociti T per prevenire l’attacco immunitario al rene trapiantato
  • Azatioprina e micofenolato mofetile impediscono alle cellule immunitarie di moltiplicarsi
  • Il prednisone riduce l’infiammazione e sopprime molteplici aspetti della risposta immunitaria
  • Più farmaci vengono tipicamente combinati per una migliore protezione
  • Le dosi vengono adattate in base agli esami del sangue e alla risposta del paziente
  • Devono essere assunti per tutta la vita per proteggere il rene trapiantato
• Terapia steroidea ad alte dosi
  • Trattamento di prima linea per episodi di rigetto acuto
  • Riduce rapidamente l’attività del sistema immunitario che attacca il rene
  • Somministrata a dosi più elevate rispetto alla terapia di mantenimento
• Agenti che eliminano i linfociti T
  • Il Thymoglobulin elimina le cellule immunitarie che causano il rigetto
  • Utilizzato per rigetto grave o resistente agli steroidi
  • Più potente dell’immunosoppressione standard
• Plasmaferesi
  • Procedura di filtraggio del sangue che rimuove gli anticorpi dannosi
  • Utilizzata principalmente per il rigetto mediato da anticorpi
  • L’efficacia continua ad essere dibattuta tra gli esperti
• Immunoglobuline per via endovenosa
  • Preparazioni di anticorpi somministrate attraverso una vena
  • Possono aiutare a neutralizzare gli anticorpi dannosi o regolare il sistema immunitario
  • Spesso utilizzate in combinazione con altri trattamenti per il rigetto mediato da anticorpi
• Anticorpi anti-CD20
  • Farmaci come il rituximab che distruggono i linfociti B che producono anticorpi
  • Utilizzati per il rigetto mediato da anticorpi
  • Colpiscono la fonte della produzione di anticorpi
• Inibitori del complemento
  • Bloccano la cascata del complemento che contribuisce al danno del tessuto renale
  • Testati in studi clinici per il rigetto mediato da anticorpi
  • Terapie innovative in fase di studio
• Inibitori del proteasoma
  • Originariamente sviluppati per il trattamento del cancro
  • Eliminano le cellule che producono anticorpi
  • Utilizzati in alcuni casi di rigetto mediato da anticorpi