Resistenza all’eparina

La resistenza all’eparina è una sfida medica complessa che si verifica quando i pazienti necessitano di dosi insolitamente elevate di un farmaco anticoagulante chiamato eparina per prevenire pericolosi coaguli di sangue. Questa condizione può complicare il trattamento nelle unità di terapia intensiva e durante interventi chirurgici importanti, lasciando i medici alla ricerca di approcci alternativi per proteggere i pazienti da complicazioni potenzialmente letali.

Indice dei contenuti

• Comprendere la resistenza all’eparina
• Quanto è comune questa condizione
• Quali sono le cause della resistenza all’eparina
• Fattori di rischio per lo sviluppo della resistenza all’eparina
• Sintomi e manifestazioni cliniche
• Strategie di prevenzione
• Come cambia il corpo nella resistenza all’eparina
• Quando i farmaci anticoagulanti standard smettono di funzionare
• Come funziona normalmente l’eparina e perché si sviluppa la resistenza
• Approcci terapeutici standard per la resistenza all’eparina
• Dosaggio basato sul peso e approcci moderni
• Considerazioni speciali in terapia intensiva e COVID-19
• Durata e monitoraggio del trattamento
• Potenziali effetti collaterali e complicanze
• Comprendere la prognosi con la resistenza all’eparina
• Come si sviluppa la resistenza all’eparina senza trattamento
• Complicazioni che possono insorgere
• Effetti sulla vita quotidiana
• Supporto alle famiglie
• Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica
• Metodi diagnostici
• Studi clinici sulla resistenza all’eparina

Comprendere la resistenza all’eparina

Quando i medici devono prevenire rapidamente la formazione di coaguli di sangue nei pazienti critici, ricorrono spesso all’eparina non frazionata, un farmaco utilizzato da decenni. Questo medicinale agisce rapidamente e può essere altrettanto velocemente neutralizzato quando necessario, rendendolo particolarmente prezioso durante interventi chirurgici al cuore o quando i pazienti sono collegati a macchine di supporto vitale. Tuttavia, in alcuni pazienti, le dosi normali di eparina semplicemente non funzionano come previsto, un fenomeno noto come resistenza all’eparina.^[1]

Il termine resistenza all’eparina si riferisce al fallimento di dosi appropriate di eparina non frazionata nel raggiungere il livello desiderato di anticoagulazione, il che significa che il sangue non si fluidifica quanto dovrebbe. Sfortunatamente, nonostante numerosi rapporti medici nel corso degli anni, non esiste un accordo universale su cosa costituisca esattamente una “dose appropriata” o quale debba essere il livello target di anticoagulazione. Questa mancanza di consenso rende la condizione in qualche modo difficile da definire e studiare.^[2]

Diverse istituzioni mediche utilizzano standard differenti. Alcune definiscono la resistenza all’eparina come la necessità di più di 35.000 unità di eparina al giorno per mantenere l’effetto anticoagulante desiderato, mentre altre usano una definizione basata sul peso corporeo che richiede più di 20 unità per chilogrammo di peso corporeo all’ora. Nei pazienti sottoposti a procedure che richiedono il bypass cardiopolmonare (una macchina cuore-polmone utilizzata durante la chirurgia cardiaca), la definizione diventa più specifica: necessitare di più di 500 unità per chilogrammo di eparina per ottenere un particolare risultato dell’esame del sangue.^[1][4]

Quanto è comune questa condizione

La frequenza della resistenza all’eparina varia considerevolmente a seconda della popolazione di pazienti e del contesto medico specifico. Nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca con bypass cardiopolmonare, i tassi riportati variano dal 4% al 26%. Questa ampia variazione dipende da diversi fattori, tra cui la quantità di eparina somministrata inizialmente e quale valore target dell’esame del sangue i medici mirano a raggiungere prima di iniziare la procedura di bypass.^[4]

Durante la pandemia della malattia da coronavirus 2019, i medici hanno notato che la resistenza all’eparina si verificava più frequentemente nei pazienti critici. Questa osservazione non avrebbe dovuto sorprendere completamente, poiché la resistenza all’eparina è generalmente più comune nei pazienti delle unità di terapia intensiva, specialmente quelli più gravemente malati con livelli più elevati di infiammazione in tutto il corpo.^[1][12]

Quali sono le cause della resistenza all’eparina

Per comprendere perché si verifica la resistenza all’eparina, è utile sapere come funziona normalmente l’eparina. L’eparina non fluidifica il sangue direttamente. Invece, si lega e attiva una proteina naturale nel sangue chiamata antitrombina, precedentemente conosciuta come antitrombina III. Una volta attivata dall’eparina, l’antitrombina può quindi bloccare diversi fattori della coagulazione nel sangue, in particolare il fattore Xa e il fattore IIa (chiamato anche trombina), prevenendo così la formazione di pericolosi coaguli di sangue.^[4][1]

L’eparina è in realtà una miscela di molecole chiamate glicosaminoglicani purificate dall’intestino suino o dal polmone bovino. Solo circa un terzo delle molecole di eparina contiene una struttura speciale chiamata sequenza pentasaccaridica che permette loro di legarsi all’antitrombina. Questa variabilità intrinseca è una delle ragioni per cui l’effetto anticoagulante dell’eparina differisce così tanto da persona a persona.^[1]

La causa più comune di vera resistenza all’eparina è la carenza di antitrombina. Poiché l’eparina si basa sull’antitrombina per funzionare, avere quantità insufficienti di questa proteina significa che l’eparina non può svolgere il suo lavoro in modo efficace, indipendentemente dalla quantità somministrata. I livelli di antitrombina possono diminuire per molte ragioni, tra cui malattie epatiche, formazione attiva di coaguli di sangue, coagulazione intravascolare disseminata (una condizione grave in cui i coaguli di sangue si formano in tutti i piccoli vasi del corpo), o dopo interventi chirurgici importanti.^[4][2]

Un’altra causa importante riguarda l’aumentata eliminazione dell’eparina dal flusso sanguigno. Quando i pazienti sono gravemente malati, i loro corpi possono eliminare l’eparina più rapidamente del solito, riducendone la concentrazione e l’efficacia. Inoltre, durante malattie gravi e infiammazione, il corpo produce quantità aumentate di alcune proteine che possono legarsi all’eparina e impedirle di svolgere il suo lavoro. Queste proteine leganti l’eparina, tra cui il fattore piastrinico 4 e altri reattanti della fase acuta, intrappolano essenzialmente le molecole di eparina, rendendole non disponibili per attivare l’antitrombina.^[4][12]

Fattori di rischio per lo sviluppo della resistenza all’eparina

Diverse condizioni mediche e situazioni aumentano la probabilità di sviluppare resistenza all’eparina. I pazienti nelle unità di terapia intensiva affrontano un rischio più elevato, in particolare quelli con grave insufficienza multiorgano o quelli che necessitano di circuiti extracorporei come l’ossigenazione extracorporea a membrana, una macchina di supporto vitale che svolge il lavoro del cuore e dei polmoni.^[1]

Le persone sottoposte a interventi chirurgici cardiaci importanti, specialmente procedure che richiedono il bypass cardiopolmonare, sono a maggior rischio. Queste operazioni creano uno stress significativo sul corpo e spesso scatenano risposte infiammatorie che possono portare alla resistenza all’eparina. Il rischio aumenta con la complessità e la durata della procedura chirurgica.^[4]

Le condizioni associate all’ipercoagulabilità, che significa una maggiore tendenza del sangue a coagulare, aumentano anche il rischio. Queste includono la trombocitosi (conta piastrinica anormalmente elevata), le sindromi da anticorpi antifosfolipidi (disturbi del sistema immunitario che aumentano il rischio di coagulazione), e il tromboembolismo venoso attivo (coaguli di sangue nelle vene). I pazienti che hanno recentemente ricevuto andexanet alfa, un farmaco utilizzato per invertire gli anticoagulanti orali diretti, possono anche sperimentare resistenza all’eparina.^[2]

Le infezioni acute e le condizioni infiammatorie gravi, compreso il COVID-19, aumentano sostanzialmente il rischio. L’intensa risposta infiammatoria che queste condizioni scatenano porta a una maggiore produzione di proteine leganti l’eparina e può anche causare carenza di antitrombina, creando una tempesta perfetta per la resistenza all’eparina.^[1][12]

Sintomi e manifestazioni cliniche

La resistenza all’eparina in sé non causa sintomi che i pazienti possono sentire o notare. Invece, si manifesta come un problema di gestione medica che gli operatori sanitari identificano attraverso esami di laboratorio. La preoccupazione principale è che quando l’eparina non funziona correttamente, i pazienti rimangono a rischio di sviluppare pericolosi coaguli di sangue nonostante ricevano quello che normalmente sarebbe un trattamento adeguato.^[2]

Gli operatori sanitari dovrebbero sospettare la resistenza all’eparina quando le dosi usuali di eparina non riescono a prolungare determinati test di coagulazione del sangue fino al range terapeutico desiderato. Questi test includono il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) utilizzato per i pazienti nei reparti ospedalieri regolari o nelle unità di terapia intensiva, e il tempo di coagulazione attivato (ACT) utilizzato durante interventi vascolari e chirurgia cardiaca.^[4][2]

Le conseguenze cliniche della resistenza all’eparina non riconosciuta o non trattata possono essere gravi. I pazienti possono sviluppare coaguli di sangue nonostante siano in terapia con eparina, portando potenzialmente a complicazioni come trombosi venosa profonda, embolia polmonare o coagulazione all’interno di dispositivi medici come cateteri per dialisi o circuiti extracorporei. In alcuni casi, la resistenza all’eparina è stata associata a complicazioni trombotiche in piccole serie di pazienti durante la pandemia di COVID-19.^[1]

Strategie di prevenzione

Prevenire completamente la resistenza all’eparina è difficile perché molte delle sue cause sottostanti—come malattie critiche, interventi chirurgici importanti o infezioni gravi—non possono essere evitate nei pazienti che necessitano di questi trattamenti. Tuttavia, alcune strategie possono aiutare a minimizzare il rischio o consentire un rilevamento precoce e un intervento.^[1]

L’uso del dosaggio dell’eparina basato sul peso piuttosto che dosi fisse rappresenta un approccio preventivo importante. Questo garantisce che i pazienti ricevano quantità di eparina appropriate per le loro dimensioni corporee, riducendo la probabilità che un dosaggio inadeguato venga scambiato per vera resistenza. I primi rapporti di resistenza all’eparina utilizzavano dosi giornaliere che non tenevano conto del peso corporeo, il che potrebbe aver contribuito all’apparente resistenza nei pazienti più grandi.^[2]

Nei pazienti con condizioni note che li predispongono alla resistenza all’eparina, come carenza nota di antitrombina o recente intervento chirurgico importante, gli operatori sanitari possono pianificare in anticipo. Questo potrebbe includere avere anticoagulanti alternativi disponibili o pianificare un monitoraggio più intensivo dei livelli di anticoagulazione. La consapevolezza del problema consente un riconoscimento e una risposta più rapidi.^[4]

La scelta di test di monitoraggio appropriati è anche importante. Mentre i test di coagulazione tradizionali come l’aPTT sono ampiamente disponibili e familiari, possono essere influenzati da molti fattori oltre ai livelli di eparina, specialmente nei pazienti critici con infiammazione. L’uso del test anti-Xa quando disponibile fornisce una valutazione più diretta e accurata dell’effetto anticoagulante dell’eparina, consentendo migliori aggiustamenti della dose e potenzialmente prevenendo lo sviluppo di apparente resistenza dovuta a risultati di test fuorvianti.^[2]

Come cambia il corpo nella resistenza all’eparina

La fisiopatologia della resistenza all’eparina—i cambiamenti nella normale funzione corporea che portano a questa condizione—coinvolge diversi meccanismi interconnessi. Comprendere questi cambiamenti aiuta a spiegare perché alcuni pazienti rispondono male all’eparina e guida le decisioni terapeutiche.^[4]

In circostanze normali, le molecole di eparina circolano nel sangue e incontrano le molecole di antitrombina. Quando una molecola di eparina con la corretta sequenza pentasaccaridica si lega all’antitrombina, provoca un cambiamento nella forma dell’antitrombina che la rende molto più efficace nell’afferrare e inattivare i fattori della coagulazione, in particolare il fattore Xa e la trombina. Questo accelera il processo anticoagulante naturale di circa 1.000 volte. Una volta che il fattore di coagulazione è neutralizzato, l’eparina si rilascia dal complesso e può attivare un’altra molecola di antitrombina.^[1]

Nei pazienti con carenza di antitrombina, l’intero processo si interrompe. Senza sufficiente antitrombina presente, l’eparina non ha nulla da attivare, indipendentemente da quanta ne viene somministrata. La carenza di antitrombina può essere congenita (ereditaria) o acquisita. La carenza acquisita è più comune nei pazienti ospedalizzati e si verifica attraverso diversi meccanismi: consumo durante la formazione attiva di coaguli, produzione diminuita da un fegato malato, perdita attraverso reni danneggiati nella sindrome nefrosica, o diluizione dopo aver ricevuto grandi volumi di liquidi endovenosi o trasfusioni di sangue durante chirurgia o malattia critica.^[4]

Quando è presente l’infiammazione, il corpo aumenta la produzione di varie proteine come parte della sua risposta difensiva. Alcune di queste cosiddette proteine della fase acuta hanno una forte affinità per il legame con l’eparina. Quando le molecole di eparina si legano a queste proteine, non sono più disponibili per legarsi e attivare l’antitrombina. Essenzialmente, queste proteine agiscono come esche, assorbendo le molecole di eparina e impedendo loro di svolgere il loro lavoro previsto. Questo meccanismo spiega perché la resistenza all’eparina è più comune nei pazienti con infezioni gravi, traumi importanti o condizioni infiammatorie.^[4][12]

Inoltre, l’eparina può legarsi in modo non specifico a molti altri componenti nel sangue, inclusi i macrofagi (cellule immunitarie), le piastrine e varie proteine plasmatiche. Nei pazienti critici con alti livelli di questi componenti, più eparina rimane intrappolata in queste interazioni non produttive. Parte dell’eparina può anche rimanere non legata nel plasma ma comunque non raggiungere livelli terapeutici nei siti in cui è necessaria. Questi fattori contribuiscono all’aumento dell’eliminazione dell’eparina dalla circolazione, abbassando effettivamente la sua concentrazione e riducendo il suo effetto anticoagulante.^[4]

Esiste anche un fenomeno chiamato pseudo resistenza all’eparina, che non è affatto una vera resistenza fisiologica. Questo si verifica specificamente quando l’efficacia dell’eparina viene monitorata utilizzando il test dell’aPTT. Livelli elevati di alcuni fattori della coagulazione, in particolare il fattore VIII e il fibrinogeno, possono accorciare artificialmente l’aPTT, facendo sembrare che l’eparina non funzioni quando in realtà funziona. Questo è particolarmente rilevante perché il fattore VIII e il fibrinogeno sono entrambi reattanti della fase acuta che aumentano durante l’infiammazione. In questi casi, l’eparina sta funzionando bene, ma i risultati dei test sono fuorvianti.^[12]

Quando i farmaci anticoagulanti standard smettono di funzionare: comprendere gli obiettivi del trattamento

Quando i medici prescrivono l’eparina per prevenire o trattare i coaguli di sangue, si aspettano una risposta prevedibile. Tuttavia, alcuni pazienti sperimentano quella che i professionisti medici chiamano resistenza all’eparina—una condizione in cui il farmaco non riesce a raggiungere il livello desiderato di fluidificazione del sangue nonostante si ricevano dosi che normalmente sarebbero adeguate. L’obiettivo principale della gestione della resistenza all’eparina è ripristinare un’anticoagulazione efficace, proteggendo i pazienti da complicanze potenzialmente mortali come la trombosi venosa profonda, l’embolia polmonare o la formazione di coaguli in dispositivi medici come le macchine cuore-polmone e i sistemi di circolazione artificiale.^[1]

Gli approcci terapeutici dipendono fortemente dalla causa sottostante della resistenza e dal contesto clinico. Per i pazienti nelle unità di terapia intensiva, quelli sottoposti a chirurgia cardiaca con circolazione extracorporea o individui in ossigenazione extracorporea a membrana, raggiungere un’adeguata anticoagulazione diventa ancora più critico. Il team medico deve bilanciare la prevenzione di coaguli pericolosi evitando al contempo sanguinamenti eccessivi—un equilibrio delicato che diventa più impegnativo quando le dosi standard di eparina si dimostrano insufficienti.^[2]

Come funziona normalmente l’eparina e perché si sviluppa la resistenza

Per comprendere la resistenza all’eparina, è utile sapere come funziona normalmente questo anticoagulante. L’eparina non frazionata è una miscela di molecole derivate da fonti animali—specificamente dall’intestino suino o dal tessuto polmonare bovino. Piuttosto che impedire direttamente al sangue di coagulare, l’eparina funziona come un catalizzatore, potenziando drammaticamente l’attività dell’antitrombina, una proteina naturalmente presente nel sangue che inibisce diversi fattori della coagulazione, in particolare la trombina (fattore IIa) e il fattore Xa.^[1]

Il legame tra eparina e antitrombina è abbastanza specifico, mediato da una sequenza unica di cinque zuccheri chiamata pentasaccaride che appare in circa un terzo delle molecole di eparina. Questo legame provoca un cambiamento strutturale nell’antitrombina che la fa funzionare centinaia di volte più velocemente nel bloccare la formazione di coaguli di sangue. Senza un’adeguata antitrombina, o quando altri fattori interferiscono con questo processo di legame, l’eparina non può svolgere efficacemente la sua funzione anticoagulante.^[1]

Diversi meccanismi possono causare resistenza all’eparina. La causa più comune è la carenza di antitrombina, che può svilupparsi per molte ragioni tra cui malattie del fegato, coaguli di sangue acuti che consumano antitrombina, coagulazione intravascolare disseminata, chirurgia maggiore o infezione grave. Quando i livelli di antitrombina scendono troppo, semplicemente non c’è abbastanza di questa proteina cruciale perché l’eparina possa attivarla, indipendentemente da quanta eparina venga somministrata.^[4]

Un altro meccanismo importante coinvolge livelli aumentati di proteine che si legano all’eparina nel sangue. Durante una malattia grave, infiammazione o infezione, il corpo produce quantità elevate di alcune proteine e reagenti di fase acuta che possono legarsi alle molecole di eparina. Questo include sostanze come il fattore piastrinico 4, il fibrinogeno e varie altre proteine plasmatiche. Quando queste proteine si attaccano all’eparina, le impediscono di legarsi all’antitrombina, intrappolando essenzialmente il farmaco prima che possa svolgere il suo compito. Questo spiega perché la resistenza all’eparina è particolarmente comune nei pazienti delle unità di terapia intensiva e in quelli con grave infiammazione sistemica.^[4][2]

Approcci terapeutici standard per la resistenza all’eparina

Quando si sospetta una resistenza all’eparina, il primo passo è solitamente somministrare eparina aggiuntiva. In molti casi, particolarmente in ambiente operatorio durante la chirurgia cardiaca, i medici somministreranno dosi supplementari—a volte fino a 500 unità per chilogrammo di peso corporeo—per vedere se concentrazioni più elevate possono superare la resistenza. Questo approccio riconosce che alcuni pazienti richiedono semplicemente quantità maggiori di farmaco per raggiungere un’anticoagulazione terapeutica.^[4]

Tuttavia, ci sono limiti a questa strategia. Somministrare dosi eccessivamente elevate di eparina comporta rischi, incluse maggiori complicanze emorragiche e un fenomeno chiamato “rimbalzo dell’eparina”. Poiché l’eparina si lega in modo non specifico a varie proteine plasmatiche, dosi molto elevate possono accumularsi nei tessuti e poi rilasciarsi lentamente nel flusso sanguigno nel tempo, causando potenzialmente sanguinamento ritardato anche dopo che il farmaco è stato presumibilmente invertito con protamina.^[4]

I test di laboratorio svolgono un ruolo cruciale nella diagnosi e gestione della resistenza all’eparina. Tradizionalmente, i medici hanno monitorato la terapia con eparina utilizzando test basati sulla coagulazione come il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) per i pazienti nei reparti medici o nelle unità di terapia intensiva, e il tempo di coagulazione attivato (ACT) per i pazienti sottoposti a procedure vascolari o chirurgia cardiaca. Sfortunatamente, questi test possono essere influenzati da molti fattori presenti nei pazienti malati—particolarmente infiammazione, infezione e livelli elevati di alcuni fattori della coagulazione—portando a risultati fuorvianti.^[2]

A causa di queste limitazioni, molti ospedali sono passati all’utilizzo del test anti-Xa per monitorare la terapia con eparina. Questo test misura direttamente la capacità dell’eparina di inibire il fattore Xa e fornisce informazioni più accurate sull’effetto anticoagulante del farmaco, specialmente nei pazienti con infiammazione o malattia critica. Misurare i livelli di attività dell’antitrombina utilizzando saggi cromogenici può aiutare a identificare se la carenza di antitrombina sta contribuendo alla resistenza all’eparina, sebbene questi risultati potrebbero non essere disponibili abbastanza rapidamente per guidare le decisioni di trattamento immediate durante la chirurgia.^[2][4]

Quando la carenza di antitrombina viene identificata come causa della resistenza all’eparina, la supplementazione di antitrombina diventa il trattamento di scelta. I concentrati di antitrombina sono prodotti commercialmente disponibili che possono ripristinare rapidamente i livelli di antitrombina, permettendo all’eparina di funzionare efficacemente. Le linee guida cliniche raccomandano fortemente la supplementazione di antitrombina per gestire la resistenza all’eparina mediata da antitrombina, in particolare prima della chirurgia con circolazione extracorporea (evidenza di Classe I, Livello A). Questo approccio può ridurre la necessità di trasfusioni di emoderivati e aiuta a raggiungere un’anticoagulazione stabile in modo più prevedibile.^[4]

Quando i concentrati di antitrombina non sono disponibili, il plasma fresco congelato (FFP) può essere utilizzato come fonte alternativa di antitrombina. Tuttavia, il FFP contiene concentrazioni molto più basse di antitrombina rispetto ai prodotti concentrati, il che significa che sono necessari grandi volumi—spesso più di 500-1000 millilitri—per ottenere un effetto terapeutico. Questo volume sostanziale di liquidi aumenta il rischio di danno polmonare acuto correlato alla trasfusione (TRALI), rende il FFP meno ideale durante procedure come la circolazione extracorporea e comporta un rischio più elevato di infezioni virali rispetto ai concentrati di antitrombina inattivati viralmente.^[4]

Per i pazienti che non possono raggiungere un’adeguata anticoagulazione con l’eparina nonostante queste misure, può essere necessario passare ad anticoagulanti alternativi. Gli inibitori diretti della trombina come la bivalirudina o l’argatroban offrono il vantaggio di funzionare indipendentemente dall’antitrombina. Questi farmaci si legano direttamente alla trombina e la inibiscono senza richiedere alcun cofattore, rendendoli efficaci anche quando i livelli di antitrombina sono bassi. La bivalirudina è stata utilizzata con successo durante la chirurgia cardiaca e nei pazienti critici che richiedono supporto extracorporeo. L’argatroban serve come un’altra alternativa, particolarmente negli ambienti di terapia intensiva.^[2][4]

Dosaggio basato sul peso e approcci moderni

Un importante progresso nella gestione della terapia con eparina—comprese le situazioni di resistenza—è stato il passaggio verso protocolli di dosaggio basati sul peso. I primi rapporti sulla resistenza all’eparina spesso descrivevano dosi giornaliere fisse senza tener conto del peso corporeo, il che poteva portare a un sottodosaggio sistematico nei pazienti più grandi. Gli approcci moderni tipicamente calcolano le dosi di eparina in base alle unità per chilogrammo di peso corporeo o unità per chilogrammo all’ora per le infusioni continue, fornendo un dosaggio più individualizzato e appropriato fin dall’inizio.^[1][2]

Questo principio si applica ugualmente alle eparine a basso peso molecolare come l’enoxaparina, che vengono talvolta utilizzate per prevenire coaguli di sangue nei pazienti ospedalizzati. Studi durante la pandemia di COVID-19 hanno rivelato che la dose profilattica standard di 40 milligrammi di enoxaparina al giorno era frequentemente inadeguata nei pazienti critici, con il 95% che non riusciva a raggiungere i livelli target di anti-Xa negli ambienti di terapia intensiva. Questo ha evidenziato come la malattia grave e l’infiammazione aumentino i requisiti di eparina ben oltre quanto tipicamente prescritto. Alcune istituzioni hanno utilizzato con successo dosi circa quattro volte superiori alle dosi profilattiche standard per ottenere un’anticoagulazione appropriata nei pazienti critici.^[12]

Considerazioni speciali in terapia intensiva e COVID-19

L’unità di terapia intensiva presenta sfide uniche per la gestione dell’anticoagulazione. I pazienti critici hanno frequentemente molteplici fattori che contribuiscono simultaneamente alla resistenza all’eparina: antitrombina esaurita da coagulazione continua o infiammazione, proteine che si legano all’eparina elevate da infezione e malattia acuta, metabolismo e clearance alterati del farmaco e interazioni complesse con altri trattamenti. La pandemia di COVID-19 ha portato rinnovata attenzione a questi problemi poiché la resistenza all’eparina è diventata sempre più comune nei pazienti gravemente malati.^[1]

I pazienti che richiedono ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) o altre forme di supporto circolatorio meccanico affrontano rischi particolarmente elevati. Questi dispositivi richiedono un’anticoagulazione robusta per prevenire la coagulazione all’interno dei circuiti artificiali, tuttavia questi stessi pazienti sono spesso critici con disfunzione multiorgano, rendendoli inclini sia a complicanze trombotiche che emorragiche. Raggiungere un’anticoagulazione stabile in questa popolazione richiede frequentemente dosi più elevate di eparina, un monitoraggio attento e talvolta l’aggiunta di supplementazione di antitrombina o il passaggio ad anticoagulanti alternativi.^[1]

La relazione tra infiammazione e resistenza all’eparina ha importanti implicazioni cliniche. L’infiammazione grave innesca la produzione di numerose proteine di fase acuta e mediatori infiammatori che interferiscono con l’attività anticoagulante dell’eparina. Questo spiega perché la resistenza all’eparina correla con la gravità della malattia e perché i pazienti spesso richiedono dosi più elevate man mano che la loro condizione peggiora. Al contrario, quando i pazienti si riprendono e l’infiammazione si riduce, i loro requisiti di eparina tipicamente diminuiscono, rendendo necessari aggiustamenti attenti della dose per evitare un’eccessiva anticoagulazione e sanguinamento.^[2]

Durata e monitoraggio del trattamento

La gestione della resistenza all’eparina richiede vigilanza continua e monitoraggio frequente. A differenza dell’anticoagulazione diretta dove le dosi possono essere standardizzate, i pazienti con resistenza necessitano di piani di trattamento individualizzati con valutazioni di laboratorio regolari per assicurarsi che stiano raggiungendo un’anticoagulazione terapeutica senza sovratrattamento. La frequenza del monitoraggio dipende dal contesto clinico e dalla stabilità delle condizioni del paziente.^[2]

Negli ambienti perioperatori, in particolare durante la chirurgia cardiaca, il monitoraggio avviene continuamente o a intervalli frequenti. I tempi di coagulazione attivati vengono controllati ripetutamente per assicurare un’adeguata anticoagulazione durante tutta la procedura, con le dosi aggiustate secondo necessità. L’obiettivo è mantenere livelli target specifici—tipicamente valori ACT di 400-480 secondi durante la circolazione extracorporea—aggiustando la somministrazione di eparina o fornendo supplementazione di antitrombina se gli obiettivi non possono essere raggiunti.^[4]

Per i pazienti di terapia intensiva che ricevono infusioni continue di eparina, i protocolli di monitoraggio variano ma generalmente prevedono il controllo dei parametri di anticoagulazione ogni 4-6 ore inizialmente, estendendosi poi a ogni 12-24 ore una volta raggiunti livelli terapeutici stabili. Quando è presente resistenza all’eparina, può essere necessario un monitoraggio più frequente, specialmente dopo interventi come la supplementazione di antitrombina o aggiustamenti della dose.^[2]

La durata del trattamento varia enormemente a seconda della condizione sottostante che richiede anticoagulazione. I pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca necessitano di anticoagulazione intensiva solo durante l’operazione e il periodo postoperatorio immediato. Al contrario, i pazienti con coaguli di sangue acuti tipicamente richiedono diversi giorni di terapia con eparina come ponte verso l’anticoagulazione orale. Quelli in ECMO possono necessitare di terapia prolungata con eparina per giorni o settimane mentre ricevono supporto vitale.^[1]

Potenziali effetti collaterali e complicanze

Sia la terapia con eparina stessa che le strategie utilizzate per superare la resistenza comportano potenziali rischi. La preoccupazione più ovvia è il sanguinamento, che può variare da lievi lividi a emorragia potenzialmente letale. Il rischio di sanguinamento aumenta con dosi più elevate di eparina, rendendo la gestione della resistenza all’eparina particolarmente impegnativa—i medici devono somministrare abbastanza farmaco per prevenire la coagulazione evitando al contempo un’anticoagulazione eccessiva che causa sanguinamento.^[4]

La trombocitopenia indotta da eparina (HIT) rappresenta una complicanza grave in cui si formano anticorpi contro complessi di eparina e fattore piastrinico 4, portando ad attivazione piastrinica, consumo e paradossalmente, un aumentato rischio di coagulazione nonostante la terapia anticoagulante. Mentre la HIT può verificarsi con qualsiasi esposizione all’eparina, le dosi più elevate e la durata prolungata della terapia talvolta necessarie nella resistenza all’eparina potrebbero teoricamente aumentare questo rischio. Quando si sviluppa la HIT, l’eparina deve essere immediatamente interrotta e sostituita con un anticoagulante alternativo.^[2]

La supplementazione di antitrombina è generalmente sicura ma comporta le proprie considerazioni. Questi prodotti, essendo derivati dal plasma, subiscono processi di inattivazione virale ma comportano ancora rischi infettivi teorici. I concentrati di antitrombina possono anche causare reazioni allergiche in alcuni pazienti, sebbene le reazioni gravi siano rare. Il costo di questi prodotti concentrati è sostanziale, aggiungendo considerazioni economiche alle decisioni di trattamento.^[4]

La somministrazione di plasma fresco congelato, quando utilizzata come fonte alternativa di antitrombina, comporta rischi ben riconosciuti tra cui reazioni allergiche e anafilattiche, danno polmonare acuto correlato alla trasfusione, sovraccarico circolatorio associato alla trasfusione (specialmente dati i grandi volumi potenzialmente richiesti) e trasmissione di malattie infettive. I massicci volumi di liquidi talvolta necessari per fornire antitrombina adeguata attraverso il FFP possono essere particolarmente problematici nei pazienti con problemi cardiaci o polmonari che potrebbero non tollerare bene grandi carichi di liquidi.^[4]

Gli anticoagulanti alternativi come la bivalirudina e l’argatroban hanno anche profili specifici di effetti collaterali. Questi inibitori diretti della trombina possono causare sanguinamento e, a differenza dell’eparina, mancano di agenti di inversione specifici, rendendo più impegnativa la gestione dell’eccessiva anticoagulazione. Entrambi i farmaci richiedono un attento aggiustamento della dose nei pazienti con disfunzione renale o epatica.^[2]

Comprendere la prognosi con la resistenza all’eparina

Quando i medici parlano della prognosi della resistenza all’eparina, stanno discutendo di cosa possono aspettarsi i pazienti quando il loro corpo non risponde normalmente all’eparina, un farmaco che previene i coaguli di sangue. Questa condizione non è di per sé una malattia, ma piuttosto una complicazione che si manifesta durante il trattamento, in particolare nei reparti di terapia intensiva. Le prospettive dipendono in gran parte dalla causa sottostante e dalla rapidità con cui i team medici riescono a identificare e affrontare il problema.^[1]

Per molti pazienti, la resistenza all’eparina è una situazione temporanea che migliora una volta trattato il problema di salute sottostante o quando i medici adattano l’approccio terapeutico. La condizione si verifica più frequentemente nei pazienti critici, specialmente quelli con infezioni gravi, infiammazioni o problemi a più organi. La sopravvivenza e il recupero sono strettamente legati allo stato di salute generale del paziente. Con un adeguato riconoscimento e strategie terapeutiche alternative, molti pazienti possono comunque ricevere un’anticoagulazione adeguata.^[1]

Come si sviluppa la resistenza all’eparina senza trattamento

Se la resistenza all’eparina non viene riconosciuta o trattata, la progressione naturale può essere preoccupante. Il problema fondamentale è che i pazienti non ricevono un’anticoagulazione adeguata nonostante ricevano quelle che normalmente sarebbero dosi sufficienti di eparina. Ciò significa che il loro sangue rimane più incline alla coagulazione di quanto dovrebbe essere durante situazioni mediche critiche.^[2]

Man mano che la condizione sottostante che causa la resistenza continua, il problema può peggiorare. Ad esempio, i pazienti con infiammazione grave producono più proteine che si legano all’eparina, intrappolandola essenzialmente prima che raggiunga il suo obiettivo. Questo è particolarmente vero per i pazienti critici i cui corpi sono in uno stato di risposta immunitaria elevata. Quanto più il paziente si aggrava, tanto più può diventare resistente agli effetti dell’eparina.^[4]

Senza intervento, l’anticoagulazione inadeguata lascia i pazienti vulnerabili alle complicazioni che l’eparina avrebbe dovuto prevenire. I coaguli di sangue possono formarsi nelle vene, nelle arterie o nei dispositivi medici come i cateteri per dialisi o le macchine per il bypass cardiopolmonare.^[1]

Complicazioni che possono insorgere

La resistenza all’eparina apre la porta a diverse complicazioni gravi, principalmente legate alla fluidificazione inadeguata del sangue quando i pazienti ne hanno più bisogno. La preoccupazione più immediata sono le complicazioni trombotiche—la formazione di coaguli di sangue pericolosi. Questi coaguli possono svilupparsi in varie parti del corpo a seconda del motivo per cui il paziente aveva bisogno di eparina in primo luogo.^[2]

Nei pazienti in terapia intensiva, in particolare quelli che combattono infezioni gravi come il COVID-19, il rischio di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare aumenta notevolmente quando la resistenza all’eparina impedisce un’anticoagulazione adeguata. La trombosi venosa profonda si verifica quando i coaguli si formano nelle vene profonde delle gambe, mentre l’embolia polmonare si verifica quando questi coaguli si liberano e viaggiano verso i polmoni, causando potenzialmente problemi respiratori pericolosi per la vita.^[1]

Per i pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca con bypass cardiopolmonare, la resistenza all’eparina crea pericoli unici. La macchina cuore-polmone richiede livelli molto elevati di anticoagulazione per evitare che il sangue coaguli mentre passa attraverso i tubi artificiali e le pompe. Se la resistenza impedisce di raggiungere questi livelli, i coaguli possono formarsi all’interno del circuito del bypass stesso.^[4]

Effetti sulla vita quotidiana

La resistenza all’eparina colpisce principalmente i pazienti durante crisi mediche acute piuttosto che nella vita quotidiana cronica, poiché l’eparina è tipicamente utilizzata negli ospedali per l’anticoagulazione a breve termine. Tuttavia, l’esperienza di essere ricoverati con questa complicazione può influenzare significativamente il benessere fisico ed emotivo del paziente durante quel periodo critico.^[1]

Fisicamente, i pazienti che sperimentano resistenza all’eparina sono spesso già molto malati, frequentemente nelle unità di terapia intensiva. La resistenza stessa aggrava lo stress a cui i loro corpi sono sottoposti. Potrebbero richiedere procedure e test aggiuntivi per identificare perché l’eparina non funziona e per monitorare i trattamenti alternativi. Il personale di laboratorio potrebbe dover prelevare sangue più frequentemente per controllare i livelli di antitrombina o misurare la concentrazione di eparina attraverso test specializzati.^[4]

L’impatto emotivo non dovrebbe essere sottovalutato. Apprendere che un trattamento standard non funziona come previsto può essere spaventoso per i pazienti e le loro famiglie. C’è ansia su cosa significhi questo per il recupero e se i trattamenti alternativi saranno efficaci. I pazienti in terapia intensiva potrebbero già sentirsi vulnerabili e spaventati; scoprire una complicazione aggiuntiva può intensificare questi sentimenti.^[2]

Da un punto di vista pratico, la resistenza all’eparina può prolungare i ricoveri ospedalieri, in particolare se ci vuole tempo per identificare il problema e implementare strategie di anticoagulazione alternative. Ricoveri più lunghi significano più tempo lontano da casa, famiglia, lavoro e routine normali.^[1]

Supporto alle famiglie

I familiari dovrebbero sentirsi autorizzati a fare domande sul perché si è verificata la resistenza all’eparina e quali alternative terapeutiche vengono considerate. Capire che questa è una complicazione riconosciuta con strategie di gestione consolidate—non un problema raro o misterioso—può fornire rassicurazione. I medici possono utilizzare approcci come l’integrazione con concentrato di antitrombina, il passaggio ad anticoagulanti alternativi come bivalirudina o argatroban, o l’adeguamento delle strategie di dosaggio basate su test di monitoraggio più sofisticati.^[2]

Le famiglie possono aiutare tenendo traccia delle informazioni condivise durante i giri medici o le conferenze assistenziali. I dettagli sul monitoraggio dell’anticoagulazione possono essere complessi, coinvolgendo vari test di laboratorio con nomi sconosciuti e intervalli target. Prendere appunti o chiedere riepiloghi scritti può aiutare le famiglie a elaborare le informazioni e formulare domande di follow-up.^[1]

Il supporto emotivo rimane cruciale. I pazienti che affrontano la resistenza all’eparina stanno affrontando l’incertezza durante una situazione medica già stressante. La presenza della famiglia, anche solo stare seduti in silenzio o tenere la mano, può fornire conforto. Aiutare i pazienti a rimanere orientati nel tempo e nello spazio, condividere aggiornamenti sulla casa e sulla vita quotidiana e mantenere un comportamento calmo e positivo possono tutti contribuire alla resilienza emotiva del paziente durante questo periodo difficile.^[1]

Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica

La resistenza all’eparina dovrebbe essere considerata ogni volta che un paziente che riceve eparina non frazionata—un farmaco che previene i coaguli di sangue—non sembra rispondere come previsto alle dosi standard del medicinale. Questo è particolarmente importante per le persone gravemente malate ricoverate nelle unità di terapia intensiva, quelle sottoposte a interventi di cardiochirurgia con circolazione extracorporea, o pazienti collegati a macchinari di supporto vitale come l’ossigenazione extracorporea a membrana.^[1]

I medici tipicamente iniziano a preoccuparsi della resistenza all’eparina quando notano che dosi normali di eparina non producono l’effetto anticoagulante atteso. Chiunque necessiti di terapia anticoagulante—cioè un trattamento per prevenire i coaguli di sangue—dovrebbe essere monitorato attentamente. Questo include i pazienti trattati per coaguli nelle gambe o nei polmoni, coloro che si sottopongono a determinati interventi chirurgici, o persone con condizioni che le rendono più propense a sviluppare coaguli pericolosi.^[2]

Metodi diagnostici

La diagnosi di resistenza all’eparina inizia sempre con un sospetto clinico. Quando i medici somministrano a un paziente quella che dovrebbe essere una dose adeguata di eparina ma non osservano il prolungamento atteso dei tempi di coagulazione, sospettano una resistenza. La diagnosi si basa principalmente su esami di laboratorio che misurano quanto bene il sangue viene anticoagulato.^[4]

Metodi di test basati sulla coagulazione

Tradizionalmente, i medici hanno utilizzato test basati sulla coagulazione—esami che misurano quanto tempo impiega il sangue a coagulare—per monitorare la terapia con eparina. I due test principali in questa categoria sono il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il tempo di coagulazione attivato (ACT). L’aPTT viene comunemente utilizzato per i pazienti nei reparti ospedalieri regolari o nelle unità di terapia intensiva, mentre l’ACT viene usato durante procedure come la cardiochirurgia e gli interventi vascolari.^[2]

Questi test funzionano misurando quanti secondi impiega un campione di sangue a formare un coagulo dopo l’aggiunta di determinate sostanze attivanti. Quando l’eparina funziona correttamente, dovrebbe far impiegare più tempo al sangue per coagulare. Tuttavia, questi test hanno limitazioni significative. Possono essere influenzati da molti altri fattori che si verificano nei pazienti malati, specialmente quelli con infiammazione o infezioni acute.^[2]

Test anti-fattore Xa

A causa dei problemi con i test basati sulla coagulazione, molti ospedali sono passati al test anti-fattore Xa. Questo esame misura direttamente la concentrazione di eparina nel sangue e quanto efficacemente stia bloccando il fattore Xa, una delle proteine chiave nel processo di coagulazione del sangue. A differenza dei test basati sulla coagulazione, il test anti-Xa è meno influenzato dall’infiammazione e da altre condizioni che si verificano comunemente nei pazienti malati.^[2]

Misurazione dei livelli di antitrombina

Poiché l’eparina funziona legandosi all’antitrombina, misurare i livelli di antitrombina è fondamentale per comprendere la vera resistenza all’eparina. L’eparina non può funzionare correttamente senza una quantità sufficiente di antitrombina, quindi una carenza di questa proteina porta a una genuina resistenza fisiologica al farmaco.^[4]

L’attività dell’antitrombina può essere misurata utilizzando saggi cromogenici—test di laboratorio specializzati che utilizzano cambiamenti di colore per indicare il livello di antitrombina presente. Quando i livelli di antitrombina sono bassi, questo aiuta i medici a comprendere che il problema non è l’eparina stessa ma un cofattore mancante di cui l’eparina ha bisogno per funzionare.^[4]

Conferma clinica

La diagnosi generalmente comporta la combinazione del sospetto clinico con la conferma di laboratorio. Nel contesto perioperatorio—cioè durante o intorno al momento dell’intervento chirurgico—i medici utilizzano tipicamente insieme la risposta dell’ACT o dell’aPTT alla somministrazione di eparina, le misurazioni dirette della concentrazione di eparina e i livelli di antitrombina per diagnosticare la resistenza all’eparina. Nessun singolo test racconta l’intera storia, quindi i medici devono interpretare molteplici informazioni.^[4]

Studi clinici sulla resistenza all’eparina

Attualmente è disponibile uno studio clinico dedicato specificamente alla resistenza all’eparina. Questo studio rappresenta un’opportunità importante per i pazienti affetti da questa condizione di accedere a trattamenti innovativi e contribuire al progresso della ricerca medica.

Studio su antitrombina III umana per pazienti con resistenza all’eparina sottoposti a chirurgia cardiaca con circolazione extracorporea

Localizzazione: Austria, Repubblica Ceca, Francia, Lituania, Romania, Slovenia

Questo studio clinico di fase 3 si concentra sui pazienti affetti da resistenza all’eparina che devono sottoporsi a interventi di chirurgia cardiaca con utilizzo di circolazione extracorporea. Lo studio sta testando l’efficacia di Atenativ, un farmaco derivato dal plasma umano contenente antitrombina III, confrontandolo con un placebo per verificare se possa aiutare i pazienti a rispondere meglio all’eparina durante la procedura chirurgica.

L’obiettivo principale dello studio è valutare quanto Atenativ sia efficace nel ripristinare e mantenere la risposta all’eparina nei pazienti che normalmente non rispondono bene a questo anticoagulante. I partecipanti riceveranno casualmente Atenativ o un placebo prima dell’intervento chirurgico, e verranno monitorati attentamente per valutare come il trattamento funzioni nel mantenere la risposta all’eparina durante l’operazione.

Criteri di inclusione:

• Pazienti programmati per interventi di chirurgia cardiaca con circolazione extracorporea
• Presenza di resistenza all’eparina confermata mediante test (tempo di coagulazione attivato inferiore a 480 secondi dopo somministrazione di 500 unità per chilogrammo di peso corporeo di eparina)
• Età compresa tra 18 e 85 anni
• Consenso informato scritto o elettronico
• Per le donne in età fertile: test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima dell’intervento

Criteri di esclusione:

• Pazienti minorenni
• Assenza di deficit acquisito di antitrombina
• Pazienti non sottoposti a chirurgia cardiaca con circolazione extracorporea
• Assenza di resistenza all’eparina

Atenativ viene somministrato per via endovenosa e agisce integrando i livelli di antitrombina, migliorando così l’effetto anticoagulante dell’eparina. Lo studio valuta due diverse dosi di Atenativ per determinare la più efficace nel ripristinare e mantenere la risposta all’eparina.

Per i pazienti interessati a partecipare, è importante discutere con il proprio cardiologo o cardiochirurgo la possibilità di arruolamento, considerando che lo studio è disponibile in diversi centri europei. La partecipazione a questo studio clinico non solo potrebbe offrire accesso a un trattamento innovativo, ma contribuisce anche al progresso della conoscenza medica in un’area terapeutica dove le opzioni sono ancora limitate.

Metodi di trattamento più comuni

• Somministrazione aggiuntiva di eparina
  • Approccio di prima linea che prevede la somministrazione di dosi supplementari di eparina, a volte fino a 500 unità per chilogrammo di peso corporeo
  • Pratica comune quando il tempo di coagulazione attivato o il tempo di tromboplastina parziale attivata non raggiungono gli obiettivi terapeutici
  • Deve essere bilanciato rispetto al rischio di sanguinamento da dosaggio eccessivo e fenomeno di rimbalzo dell’eparina
  • I protocolli di dosaggio basati sul peso forniscono un dosaggio iniziale più individualizzato e appropriato
• Supplementazione di antitrombina
  • Trattamento di scelta quando la carenza di antitrombina causa resistenza all’eparina
  • I concentrati di antitrombina ripristinano rapidamente i livelli di antitrombina, permettendo all’eparina di funzionare efficacemente
  • Altamente raccomandato con evidenza di Classe I, Livello A per l’uso prima della chirurgia con circolazione extracorporea
  • Il plasma fresco congelato serve come fonte alternativa di antitrombina quando i concentrati non sono disponibili, sebbene richieda grandi volumi (500-1000 millilitri o più)
• Anticoagulanti alternativi
  • Gli inibitori diretti della trombina tra cui bivalirudina e argatroban funzionano indipendentemente dall’antitrombina
  • Efficaci quando l’eparina non riesce a raggiungere un’adeguata anticoagulazione nonostante le strategie di supplementazione
  • Utilizzati con successo durante la chirurgia cardiaca, nei pazienti critici e per il supporto extracorporeo
  • Richiedono approcci di monitoraggio diversi e familiarità del personale rispetto all’eparina
• Monitoraggio potenziato
  • Il test anti-Xa fornisce una valutazione più accurata rispetto ai test tradizionali basati sulla coagulazione, specialmente nei pazienti critici
  • Monitoraggio del tempo di tromboplastina parziale attivata per pazienti di reparto e terapia intensiva
  • Monitoraggio del tempo di coagulazione attivato durante procedure vascolari e chirurgia cardiaca
  • La misurazione dell’attività dell’antitrombina utilizzando saggi cromogenici aiuta a identificare la carenza