La mutazione del gene della chinasi del linfoma anaplastico si riferisce a cambiamenti in un gene specifico che possono portare a diversi tipi di cancro, colpendo più comunemente i polmoni e alcune cellule del sangue. Questa alterazione genetica causa una crescita e divisione cellulare incontrollata, creando tumori che possono diffondersi in tutto il corpo.

Epidemiologia

Le mutazioni del gene della chinasi del linfoma anaplastico sono relativamente non comuni, ma svolgono un ruolo importante in diversi tipi di cancro. Nel cancro ai polmoni in particolare, circa il cinque percento delle persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule, che è il tipo più comune di cancro ai polmoni, presenta tumori con un riarrangiamento ALK.^[1] Questa percentuale rappresenta un gruppo piccolo ma significativo di pazienti il cui cancro si comporta in modo diverso dagli altri.

Il modello di chi sviluppa tumori ALK-positivi è piuttosto distinto dalle tipiche caratteristiche demografiche del cancro. Nel cancro ai polmoni, le mutazioni ALK tendono a colpire individui più giovani, con un’età mediana alla diagnosi intorno ai 52 anni.^[16] Circa la metà di tutte le persone diagnosticate con cancro ai polmoni ALK-positivo ha 50 anni o meno al momento della diagnosi, e alcune vengono diagnosticate persino nell’adolescenza o tra i venti e i trent’anni.^[17] Questo contrasta nettamente con la maggior parte dei tumori polmonari, che tipicamente colpiscono adulti più anziani.

I modelli di genere variano a seconda del tipo specifico di cancro. Nel linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico, che è un tumore del sangue, la forma ALK-positiva è significativamente più comune negli uomini e colpisce principalmente pre-adolescenti, adolescenti e adulti tra i 20 e i 30 anni.^[6] La forma ALK-negativa di questo stesso cancro colpisce principalmente persone oltre i 60 anni di età ed è anch’essa leggermente più comune negli uomini.

Il cancro ai polmoni ALK-positivo non mostra una forte preferenza di genere, ma ha una caratteristica molto distintiva per quanto riguarda la storia di fumo. A differenza della maggior parte dei tumori polmonari che sono fortemente associati al fumo, il cancro ai polmoni ALK-positivo si verifica comunemente in persone che non hanno mai fumato o sono fumatori leggeri.^[7] Questo lo rende piuttosto insolito tra i tumori polmonari e suggerisce cause sottostanti diverse.

Cause

La causa fondamentale dei tumori ALK-positivi risiede nei cambiamenti del gene ALK stesso. Il gene ALK esiste naturalmente in tutte le persone e fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata chinasi del recettore tirosinico ALK, che è coinvolta nella crescita e nello sviluppo cellulare.^[4] In circostanze normali, questo gene è attivo durante lo sviluppo embrionale, aiutando il corpo a formarsi correttamente, e poi si spegne prima della nascita. Si ritiene che la proteina che crea svolga un ruolo nello sviluppo e nella funzione del sistema nervoso.

Nei tumori ALK-positivi, diversi tipi di cambiamenti genetici possono riattivare o alterare il gene ALK. Il cambiamento più comune è chiamato riarrangiamento genico o fusione genica. Questo si verifica quando il gene ALK sul cromosoma 2 si spezza e si unisce con un altro gene, creando un gene combinato anomalo.^[5] Nel cancro ai polmoni, il gene ALK si fonde più comunemente con un gene chiamato EML4, creando quello che i medici chiamano una fusione EML4-ALK. Tuttavia, sono stati identificati più di 20 diversi partner di fusione in vari tipi di cancro.

Un altro meccanismo coinvolge mutazioni geniche in cui specifici elementi costitutivi del gene vengono modificati. Almeno 16 diverse mutazioni nel gene ALK sono state identificate in persone con neuroblastoma, un cancro composto da cellule nervose immature.^[4] La mutazione più comune sostituisce un amminoacido chiamato arginina con un altro chiamato glutammina in una posizione specifica nella struttura della proteina. A volte, copie extra del gene ALK appaiono nelle cellule tumorali, un fenomeno noto come amplificazione genica, che risulta nella produzione di troppa proteina ALK.

Ciò che innesca questi riarrangiamenti genetici e mutazioni rimane in gran parte sconosciuto. Gli scienziati non hanno identificato specifiche esposizioni ambientali o fattori di stile di vita che causano cambiamenti nel gene ALK. Il fatto che il cancro ai polmoni ALK-positivo si verifichi frequentemente in persone che non hanno mai fumato lo distingue da altri tumori polmonari e suggerisce che le cause siano diverse dai tipici cancerogeni come il fumo di tabacco, l’amianto o l’inquinamento atmosferico.^[17]

Fattori di rischio

Capire chi ha un rischio maggiore di sviluppare tumori ALK-positivi è stato difficile perché queste mutazioni sembrano verificarsi casualmente senza chiari fattori scatenanti ambientali. L’età rappresenta uno dei fattori di rischio più chiari, anche se varia a seconda del tipo di cancro. Per il cancro ai polmoni ALK-positivo, essere più giovani del tipico paziente con cancro ai polmoni rappresenta effettivamente il modello di rischio, con molti pazienti diagnosticati prima dei 50 anni.^[16] Questo contrasta nettamente con la maggior parte dei tumori in cui l’avanzare dell’età aumenta il rischio.

Per il linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico con caratteristiche ALK-positive, i bambini e i giovani adulti affrontano il rischio più elevato. Questo aggressivo tumore del sangue colpisce più comunemente pre-adolescenti, adolescenti e adulti tra i 20 e i 30 anni.^[6] Essere maschi sembra aumentare leggermente il rischio per questo particolare tipo di cancro. Nel neuroblastoma, un altro cancro associato a mutazioni ALK, la malattia colpisce principalmente bambini molto piccoli, poiché questo è un cancro di cellule nervose immature che si sviluppa presto nella vita.

Lo stato di fumatore rappresenta un modello di fattore di rischio insolito per il cancro ai polmoni ALK-positivo. Piuttosto che aumentare il rischio come fa con la maggior parte dei tumori polmonari, il cancro ai polmoni ALK-positivo tende a verificarsi in non fumatori o fumatori leggeri.^[7] Questo significa che non avere una storia di fumo non protegge da questo particolare tipo di cancro ai polmoni come potrebbe fare per altri tipi di cancro ai polmoni. Questo modello ha implicazioni importanti perché significa che individui più giovani e più sani che non hanno mai avuto comportamenti a rischio possono comunque sviluppare questa grave malattia.

Avere un adenocarcinoma polmonare, che è un tipo specifico di carcinoma polmonare non a piccole cellule che inizia nelle cellule che producono muco, aumenta la probabilità che se il cancro è presente, possa ospitare una mutazione ALK.^[17] Le mutazioni ALK si trovano raramente nel carcinoma polmonare a cellule squamose, che è un altro importante sottotipo di cancro ai polmoni. Questa specificità aiuta i medici a sapere quando testare le mutazioni ALK.

A differenza di alcuni altri tumori, la storia familiare non sembra svolgere un ruolo significativo nei tumori ALK-positivi perché le mutazioni sono acquisite piuttosto che ereditate. Non sono note condizioni genetiche ereditarie che predispongono le persone a sviluppare mutazioni ALK. Inoltre, l’esposizione a cancerogeni noti come amianto, radon o inquinamento atmosferico non è stata collegata allo sviluppo del cancro ai polmoni ALK-positivo, il che distingue nuovamente questo cancro dai tipi più comuni di cancro ai polmoni.

Sintomi

I sintomi dei tumori ALK-positivi dipendono interamente da quale sistema di organi è colpito dalla crescita cellulare anomala. Molte persone con cancro ALK-positivo potrebbero non manifestare alcun sintomo nelle fasi iniziali, e la malattia è spesso piuttosto avanzata quando compaiono i sintomi. Infatti, circa il 90 percento delle persone con cancro ai polmoni ALK-positivo non scopre di avere la malattia fino a quando non ha raggiunto lo stadio IV, il che significa che si è diffusa a parti distanti del corpo.^[17]

Per il cancro ai polmoni ALK-positivo, i sintomi respiratori sono tipicamente i primi a comparire. Una tosse persistente che non scompare nonostante il trattamento è uno dei segni premonitori più comuni. Questa tosse può eventualmente produrre sangue, che è un sintomo più grave che richiede attenzione medica immediata. Il dolore toracico che peggiora con la respirazione profonda, la tosse o il riso può indicare una crescita tumorale che colpisce la paparete toracica o i tessuti circostanti. La mancanza di respiro si sviluppa quando i tumori ostruiscono le vie aeree o il fluido si accumula intorno ai polmoni, rendendo progressivamente più difficile respirare normalmente.

Molte persone con cancro ai polmoni, incluso il tipo ALK-positivo, sperimentano raucedine nella loro voce. Questo si verifica quando i tumori premono sui nervi che controllano la laringe. Una sensazione costante di debolezza o stanchezza che non migliora con il riposo spesso accompagna il cancro, poiché il corpo devia energia per combattere la malattia. Il respiro sibilante, un suono fischiante durante la respirazione, può verificarsi quando le vie aeree diventano parzialmente bloccate dalla crescita tumorale.

La perdita di peso inspiegabile e la perdita di appetito sono sintomi sistemici comuni che colpiscono molti pazienti oncologici, inclusi quelli con malattia ALK-positiva. Il metabolismo del corpo cambia durante il cancro, e le persone possono perdere peso significativo senza provarci. Questa perdita di peso può essere piuttosto rapida e preoccupante, spingendo spesso le persone a cercare cure mediche.

Quando il cancro ai polmoni ALK-positivo si diffonde oltre i polmoni ad altre parti del corpo, emergono sintomi aggiuntivi a seconda di dove il cancro si è spostato. Il dolore osseo può indicare la diffusione del cancro allo scheletro, che è un sito comune per la metastasi del cancro ai polmoni. Quando il cancro si diffonde al cervello, le persone possono sperimentare forti mal di testa, debolezza o intorpidimento delle braccia o delle gambe, vertigini, problemi di equilibrio o convulsioni. Questi sintomi neurologici richiedono una valutazione urgente poiché indicano complicazioni gravi.

Nel linfoma anaplastico a grandi cellule, che colpisce il sangue e il sistema linfatico, i sintomi differiscono dal cancro ai polmoni. Le persone possono notare linfonodi ingrossati, in particolare nel collo, nelle ascelle o nell’inguine. Questi linfonodi gonfi sono solitamente indolori ma possono causare disagio se premono su altre strutture. Febbre, sudorazioni notturne e perdita di peso inspiegabile formano un gruppo di sintomi che i medici chiamano “sintomi B” che spesso accompagnano i linfomi. Alcune persone sviluppano cambiamenti della pelle, inclusi protuberanze, eruzioni cutanee o lesioni dove le cellule del linfoma si sono infiltrate nella pelle.

Prevenzione

Prevenire i tumori ALK-positivi presenta sfide uniche perché gli scienziati non hanno identificato esposizioni ambientali specifiche o fattori di stile di vita che causano le mutazioni genetiche responsabili di queste malattie. A differenza di molti altri tumori in cui le strategie di prevenzione si concentrano sull’evitare fattori di rischio noti come tabacco, alcol eccessivo o cancerogeni ambientali, non esistono cause prevenibili così chiare per i tumori ALK-positivi.

L’assenza di una connessione con il fumo nel cancro ai polmoni ALK-positivo significa che i tipici consigli di prevenzione del cancro ai polmoni sull’evitare il tabacco non si applicano allo stesso modo. Tuttavia, non fumare rimane benefico per la salute generale e riduce il rischio di altre malattie polmonari e tumori polmonari non-ALK. Allo stesso modo, evitare altri irritanti polmonari noti e cancerogeni come amianto, radon e inquinamento atmosferico supporta la salute polmonare in generale, anche se questi fattori non sono stati collegati specificamente al cancro ai polmoni ALK-positivo.

Poiché le mutazioni ALK non sono ereditate, la consulenza genetica e lo screening dei membri della famiglia generalmente non aiutano a prevenire questi tumori nei parenti. La natura spontanea di questi cambiamenti genetici significa che non possono essere previsti o prevenuti sulla base della storia familiare. I genitori di bambini con tumori ALK-positivi non possono prevenire la condizione nei futuri figli perché la mutazione si è verificata casualmente durante lo sviluppo del bambino colpito.

Ciò che può fare la differenza è il rilevamento precoce attraverso la consapevolezza dei sintomi e una tempestiva valutazione medica. Le persone che sperimentano sintomi respiratori persistenti come tosse cronica, dolore toracico, mancanza di respiro o tosse con sangue dovrebbero cercare attenzione medica tempestivamente. Gli individui più giovani che potrebbero non considerarsi a rischio di malattie gravi non dovrebbero ignorare questi sintomi semplicemente perché sono giovani o non hanno mai fumato. Il modello demografico insolito del cancro ai polmoni ALK-positivo significa che medici e pazienti devono mantenere la consapevolezza che il cancro ai polmoni può colpire individui più giovani che non hanno mai fumato.

Per il cancro ai polmoni in particolare, lo screening con scansioni TC a bassa dose è stato raccomandato per alcuni gruppi ad alto rischio, anche se le attuali linee guida si concentrano principalmente su fumatori anziani e forti piuttosto che sulla popolazione più giovane e non fumatrice in cui il cancro ai polmoni ALK-positivo è più comune. I ricercatori continuano a esplorare se gli approcci di screening dovrebbero essere ampliati o modificati per rilevare i tumori polmonari ALK-positivi più precocemente.

Mantenere la salute generale attraverso una nutrizione equilibrata, attività fisica regolare, sonno adeguato e gestione dello stress supporta la capacità del sistema immunitario di identificare ed eliminare le cellule anomale prima che diventino cancerose. Sebbene questi fattori di stile di vita non siano stati dimostrati per prevenire specificamente i tumori ALK-positivi, contribuiscono alla prevenzione generale del cancro e al benessere complessivo.

Fisiopatologia

Comprendere come le mutazioni ALK causano il cancro richiede l’esame di ciò che accade a livello molecolare quando si verificano questi cambiamenti genetici. Il gene ALK normalmente codifica un recettore tirosin chinasi, che è un tipo di proteina che si trova sulla superficie delle cellule e aiuta a trasmettere segnali dall’esterno della cellula al suo interno.^[5] In condizioni sane, questo recettore diventa attivo solo quando molecole specifiche chiamate ligandi si legano alla sua porzione esterna, causando l’accoppiamento del recettore con un altro recettore simile in un processo chiamato dimerizzazione.

Quando i recettori si accoppiano, aggiungono gruppi fosfato a posizioni specifiche su se stessi in un processo chiamato fosforilazione. Questa fosforilazione agisce come premere un interruttore che accende il recettore. Il recettore attivato trasferisce quindi gruppi fosfato ad altre proteine all’interno della cellula, avviando una cascata di segnali che dicono alla cellula quando crescere, dividersi o svolgere altre funzioni. Normalmente, quando il ligando attivante è assente, altre proteine chiamate fosfatasi rimuovono i gruppi fosfato, riportando il recettore allo stato “spento” e fermando la segnalazione.

Nei tumori ALK-positivi, i riarrangiamenti genetici, le mutazioni o le amplificazioni interrompono questo attento sistema di controllo. Quando il gene ALK si fonde con un altro gene, la proteina di fusione risultante non richiede più il segnale del ligando esterno per diventare attiva.^[16] Il gene partner con cui ALK si è fuso contiene spesso regioni che naturalmente causano l’aggregazione delle proteine. Questo significa che la proteina di fusione è costantemente accoppiata con altre proteine di fusione, mantenendola permanentemente nella posizione “accesa” attraverso quella che i medici chiamano attivazione costitutiva.

Allo stesso modo, quando le mutazioni cambiano specifici elementi costitutivi nella proteina ALK, queste alterazioni possono bloccare la proteina nel suo stato attivo senza bisogno del normale segnale di attivazione. L’amplificazione genica produce quantità eccessive di proteina ALK normale o mutata, sopraffacendo i meccanismi di controllo della cellula. In tutti questi scenari, il risultato è lo stesso: segnalazione continua che dice alle cellule di crescere e dividersi senza i normali freni che prevengono la crescita eccessiva.

La segnalazione ALK aberrante colpisce molteplici processi cellulari contemporaneamente. La via PI3K-AKT-mTOR, quando costantemente attiva, promuove la sopravvivenza cellulare e previene la morte cellulare programmata chiamata apoptosi che normalmente elimina le cellule danneggiate o non necessarie.^[5] Questo significa che le cellule tumorali con mutazioni ALK attive possono sopravvivere quando dovrebbero morire, accumulando più danni genetici nel tempo. La cascata di segnalazione MAPK guida la divisione cellulare, causando alle cellule di moltiplicarsi molto più velocemente del normale. La via JAK-STAT influisce sull’espressione genica, cambiando quali geni sono accesi o spenti in modi che promuovono lo sviluppo del cancro.

Altre vie attivate dalla segnalazione ALK aberrante includono la via sonic hedgehog, che svolge ruoli nella differenziazione cellulare e nella formazione dei tessuti, e varie altre cascate che influenzano la trasformazione cellulare, la crescita e la resistenza ai segnali di morte cellulare. L’attivazione simultanea di tutte queste vie crea un ambiente cellulare che favorisce fortemente la crescita incontrollata e lo sviluppo del cancro.

A livello tissutale, questi cambiamenti molecolari si traducono in una formazione tumorale visibile. Le cellule con mutazioni ALK attivate si dividono rapidamente, creando masse di cellule anomale che formano tumori. Nel cancro ai polmoni, questi tumori si sviluppano tipicamente nel tessuto che riveste le vie aeree e crescono gradualmente più grandi, bloccando potenzialmente le vie aeree, invadendo i vasi sanguigni e diffondendosi ai linfonodi. Da lì, le cellule tumorali possono viaggiare attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico verso organi distanti inclusi cervello, ossa e fegato, stabilendo nuovi siti tumorali in un processo chiamato metastasi.

Nei tumori del sangue come il linfoma anaplastico a grandi cellule, i linfociti T anomali si accumulano nei linfonodi, causandone il gonfiore. Queste cellule possono circolare attraverso il sangue e i sistemi linfatici, diffondendosi in tutto il corpo e infiltrandosi in vari organi inclusi pelle, fegato, milza e midollo osseo. Le particolari caratteristiche biologiche dei linfomi ALK-positivi, incluso il loro modello di crescita aggressivo e la tendenza a diffondersi, riflettono i potenti effetti di promozione della crescita dell’attivazione costitutiva di ALK.

Anche la risposta del sistema immunitario ai tumori ALK-positivi svolge un ruolo nella progressione della malattia. Ricerche recenti suggeriscono che i tumori alterati da ALK possono creare un ambiente che li aiuta a eludere il rilevamento e la distruzione immunitaria. Il microambiente tumorale—l’area circostante le cellule tumorali inclusi vasi sanguigni, cellule immunitarie e tessuti di supporto—viene alterato in modi che possono proteggere le cellule tumorali dall’attacco immunitario. Questa evasione immunitaria contribuisce alla crescita e alla diffusione del tumore, anche se gli scienziati stanno ancora lavorando per comprendere pienamente questi meccanismi.