Il gene BRAF svolge un ruolo cruciale nel controllare come le cellule crescono e si dividono nel nostro corpo. Quando si verificano mutazioni in questo gene, le cellule possono crescere in modo incontrollato, portando potenzialmente a vari tipi di cancro. Comprendere le mutazioni del gene BRAF è diventato sempre più importante nella medicina moderna, poiché questi cambiamenti influenzano le scelte terapeutiche e i risultati per molti pazienti oncologici.

Cos’è il Gene BRAF e Come Funziona?

Il gene BRAF fornisce le istruzioni per produrre una proteina che agisce come un messaggero all’interno delle nostre cellule. Questa proteina fa parte di una via di comunicazione conosciuta come via RAS/MAPK, che è essenzialmente una catena di segnali che dice alle cellule quando crescere, dividersi, maturare, muoversi o persino autodistruggersi. Pensatela come un sistema di controllo che mantiene sotto controllo il comportamento cellulare, assicurando che le cellule crescano e si dividano solo quando necessario.^[1]

Questa via di segnalazione è essenziale per il normale sviluppo prima della nascita e continua a svolgere un ruolo vitale per tutta la vita. La proteina BRAF aiuta specificatamente a trasmettere segnali chimici dall’esterno della cellula al suo nucleo, dove vengono prese decisioni importanti sul comportamento cellulare. Quando tutto funziona correttamente, questo sistema mantiene un equilibrio attento che mantiene i nostri tessuti sani e funzionanti normalmente.^[1]

Il gene BRAF appartiene a una classe di geni chiamati oncogeni. Sebbene questo termine possa sembrare allarmante, significa semplicemente che quando questi geni subiscono mutazioni, hanno il potenziale di far diventare cancerose le cellule normali. Nel loro stato normale, non mutato, gli oncogeni svolgono funzioni importanti nella regolazione della crescita e della divisione cellulare.^[1]

Quanto Sono Comuni le Mutazioni BRAF?

Le mutazioni BRAF si verificano a tassi diversi a seconda del tipo di cancro. Nel cancro del colon-retto, circa il 10-15 percento dei casi coinvolge mutazioni BRAF. Queste mutazioni sono più comuni nei tumori localizzati nella parte destra del colon rispetto a quelli sul lato sinistro o nel retto.^[3][7]

Il melanoma, un tipo grave di cancro della pelle, mostra un tasso molto più alto di mutazioni BRAF. Circa il 35 percento dei melanomi presenta questi cambiamenti genetici, e in alcuni studi, le stime suggeriscono che approssimativamente il 50 percento delle persone con melanoma avanzato ha mutazioni BRAF V600.^[3][8]

Nel cancro del polmone, specificamente nel cancro del polmone non a piccole cellule, le mutazioni BRAF sono relativamente rare. Si verificano in circa il 3-5 percento di tutti i casi e si trovano quasi esclusivamente in un sottotipo chiamato adenocarcinoma, che inizia nelle aree esterne dei polmoni.^[10][11]

Il cancro della tiroide mostra tassi notevolmente elevati di mutazioni BRAF, con più del 50 percento dei carcinomi papillari della tiroide che presentano questi cambiamenti genetici. Questo rende le mutazioni BRAF particolarmente rilevanti per comprendere e trattare certi tumori tiroidei.^[3]

Comprendere le Mutazioni BRAF

La mutazione BRAF più comune è chiamata V600E, che è classificata come mutazione di classe I. Questa designazione si riferisce a un cambiamento specifico nel gene in cui l’amminoacido valina in posizione 600 è sostituito dall’acido glutammico. In termini più semplici, un singolo elemento costitutivo nella struttura della proteina viene scambiato con uno diverso, cambiando fondamentalmente il comportamento della proteina.^[1][3]

La mutazione V600E fa sì che la proteina BRAF diventi anormalmente attiva tutto il tempo. Invece di inviare segnali solo quando appropriato, la proteina mutata dice continuamente alle cellule di crescere e dividersi, indipendentemente dal fatto che il corpo abbia bisogno di nuove cellule. Questa segnalazione incontrollata interrompe la via RAS/MAPK attentamente regolata in tutto il corpo, interferendo con lo sviluppo e la funzione normale di molti organi e tessuti.^[1]

Mentre la V600E è la mutazione più comune, le mutazioni BRAF sono ora classificate in tre diverse classi in base alle loro caratteristiche biologiche. Le mutazioni di classe I includono la V600E e si comportano in un modo specifico. Le classi II e III, che sono mutazioni non-V600, funzionano in modo diverso e hanno implicazioni diverse per il trattamento. Questo sistema di classificazione aiuta i medici a prevedere quanto bene potrebbero funzionare certe terapie.^[2][10]

Cosa Causa le Mutazioni BRAF?

Le mutazioni BRAF nel cancro si verificano come mutazioni somatiche, il che significa che accadono durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditate. Questi cambiamenti genetici si sviluppano in cellule non riproduttive, apparendo in cellule che diventeranno parte di tessuti come pelle, colon o polmoni. La mutazione è acquisita, non presente dalla nascita.^[3]

In condizioni come il nevo melanocitico congenito gigante, la mutazione V600E si verifica durante lo sviluppo embrionale in cellule destinate a diventare melanociti, che sono cellule della pelle produttrici di pigmento. Questa mutazione precoce porta a una proliferazione cellulare non regolata, risultando in ampie chiazze di pelle scuramente pigmentata che sono presenti dalla nascita. Mutazioni aggiuntive che si verificano dopo la nascita nelle cellule all’interno di queste chiazze possono portare allo sviluppo del melanoma.^[1]

Lo sviluppo delle mutazioni BRAF rappresenta un passo nella formazione del cancro. Le mutazioni geniche possono indurre alterazione cellulare e trasformazione maligna, con la mutazione BRAF che si verifica precocemente nello sviluppo del cancro. Una volta presente, la mutazione segnala a certe cellule di crescere in modo incontrollato, contribuendo alla formazione e alla progressione del tumore.^[2][7]

Fattori di Rischio e Condizioni Associate

Le mutazioni BRAF nel cancro del colon-retto sono associate a diverse caratteristiche distinte. Si verificano più frequentemente nelle donne, nelle persone di età avanzata e nei tumori con caratteristiche specifiche. Le mutazioni sono più comuni nei tumori localizzati nel colon prossimale (lato destro), nei tumori T4 (che sono cresciuti attraverso la parete intestinale), nei tumori scarsamente differenziati e nei tumori con sistemi di riparazione dei mismatch difettosi.^[9]

I pazienti con cancro del colon-retto mutato BRAF tipicamente affrontano una prognosi sfavorevole e spesso non rispondono bene alla terapia standard. La sopravvivenza mediana per questi pazienti è di circa 12 mesi, che è notevolmente più breve rispetto ai pazienti senza mutazioni BRAF. Questa prospettiva difficile sottolinea perché sono necessarie nuove terapie che mirano specificamente alle mutazioni BRAF.^[9]

Nel melanoma, le mutazioni BRAF non sono necessariamente collegate a tipici modelli di esposizione al sole. Alcuni pazienti con melanoma BRAF-positivo riferiscono di essere stati educati sulla sicurezza solare, applicando regolarmente la protezione solare, non utilizzando mai lettini abbronzanti e eseguendo controlli regolari della pelle, eppure sviluppano comunque melanoma con mutazioni BRAF. Questo suggerisce che fattori oltre la semplice esposizione al sole potrebbero contribuire allo sviluppo della mutazione BRAF nel melanoma.^[12]

Alcune condizioni ereditarie possono essere causate da mutazioni BRAF. La sindrome cardio-facio-cutanea, che colpisce il cuore, le caratteristiche del viso, la pelle e i capelli, è più comunemente causata da mutazioni BRAF. Almeno 49 diverse mutazioni BRAF sono state identificate nelle persone con questo disturbo. La sindrome di Noonan con multiple lentiggini può anche derivare da mutazioni del gene BRAF.^[1]

Come le Mutazioni BRAF Influenzano il Corpo

Quando si verifica una mutazione BRAF, cambia fondamentalmente il funzionamento della proteina. La mutazione V600E più comune porta alla produzione di una proteina BRAF anormalmente attiva. Questa attivazione costante interrompe la regolazione della proliferazione cellulare, che è il processo delle cellule che si moltiplicano e aumentano di numero.^[1]

La mutazione V600E causa un’attività costitutiva della chinasi BRAF, il che significa che l’enzima è sempre attivo. Questo porta alla fosforilazione continua delle chinasi MEK ed ERK, che sono altre proteine nella via di segnalazione. Il risultato è una segnalazione sostenuta della via MAPK che non si spegne mai, dicendo costantemente alle cellule di crescere e dividersi indipendentemente da ciò di cui il corpo ha bisogno.^[9]

Nel nevo melanocitico congenito gigante, la regolazione interrotta consente ai primi melanociti di proliferare in modo incontrollato durante lo sviluppo, creando ampie chiazze di pelle scuramente pigmentata visibili alla nascita. La crescita cellulare non regolata non si ferma ai confini appropriati, portando a una crescita eccessiva di cellule pigmentate in aree specifiche.^[1]

Nella malattia di Erdheim-Chester, la mutazione BRAF V600E colpisce le cellule del sistema immunitario chiamate istiociti. La proteina BRAF anormalmente attiva consente a questi istiociti di crescere e dividersi in modo incontrollato, portando al loro accumulo anormale in vari tessuti in tutto il corpo. Questo accumulo colpisce comunemente le ossa, causando ispessimento e dolore, ma può anche influenzare il cervello, gli occhi, i polmoni, il fegato, i reni e altri organi.^[1]

La segnalazione alterata nella sindrome cardio-facio-cutanea interferisce con lo sviluppo normale di molti organi e tessuti. Poiché la via RAS/MAPK è essenziale per lo sviluppo corretto prima della nascita, i cambiamenti genetici che attivano anormalmente la via in tutto il corpo possono risultare in caratteristiche distintive che colpiscono molteplici sistemi corporei.^[1]

Test per le Mutazioni BRAF

Tutti i pazienti con cancro del colon-retto in stadio IV o metastatico dovrebbero sottoporsi al test del biomarcatore BRAF. Questo test aiuta a determinare quali trattamenti potrebbero funzionare meglio per ogni singolo paziente. Il test è anche importante nei casi di melanoma e cancro del polmone per guidare le decisioni terapeutiche.^[3]

Il metodo di test raccomandato utilizza un campione di biopsia di cellule tumorali, che può essere prelevato dal tumore primario o da metastasi che si sono diffuse ad altre parti del corpo come i linfonodi, il fegato o il peritoneo. In laboratorio, le cellule tumorali vengono trattate per isolare il DNA tumorale, che viene poi studiato per le mutazioni BRAF.^[3]

Il BRAF può anche essere testato attraverso un campione di sangue esaminando il DNA tumorale circolante (ctDNA), che è il DNA rilasciato dalle cellule tumorali nel flusso sanguigno. Questo approccio è chiamato biopsia liquida e offre un’opzione di test meno invasiva. Gli esami del sangue possono talvolta rilevare mutazioni BRAF senza richiedere una biopsia tissutale.^[3]

Il BRAF può essere testato individualmente o come parte di un pannello multi-genico utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS), una tecnologia che può esaminare molti geni simultaneamente. Il test della mutazione BRAF può anche essere chiamato analisi della mutazione BRAF o sequenziamento del gene BRAF. Il processo di test è lo stesso indipendentemente dalla terminologia.^[3]

I risultati del test sono tipicamente riportati come “BRAF wild-type” o “BRAF WT”, il che significa che non è stata trovata nessuna mutazione BRAF nel cancro, o come BRAF mutante positivo, indicando che è presente una mutazione. Il tipo specifico di mutazione, come la V600E, è solitamente identificato nel referto. Questi risultati aiutano i medici a comprendere sia la prognosi che quali trattamenti potrebbero essere efficaci.^[3]

Implicazioni Terapeutiche delle Mutazioni BRAF

Nel melanoma, esistono due principali approcci terapeutici per i pazienti con mutazioni BRAF V600: combinazioni di terapia mirata e combinazioni di immunoterapia. Uno studio di riferimento chiamato DREAMseq ha confrontato questi approcci e ha trovato importanti differenze nei risultati. Più pazienti trattati prima con la combinazione di immunoterapia di ipilimumab e nivolumab erano vivi a due anni rispetto a quelli trattati prima con terapia mirata (72 percento contro 52 percento).^[8]

La terapia mirata per il melanoma mutato BRAF tipicamente coinvolge la combinazione di un inibitore BRAF con un inibitore MEK. MEK è un’altra proteina che lavora insieme a BRAF nella via di segnalazione. Le combinazioni comuni includono dabrafenib con trametinib, che vengono assunti come pillole. Questi farmaci bloccano specificamente l’attività delle proteine BRAF mutate e delle proteine MEK.^[8]

Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per i pazienti con melanoma con mutazioni BRAF che ricevono terapia mirata combinata ha raggiunto il 34 percento nei pazienti naive al trattamento. Quando questi stessi pazienti hanno ricevuto il blocco del checkpoint immunitario di prima linea con ipilimumab più nivolumab, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è stato del 60 percento. Questi farmaci immunoterapici sono somministrati per via endovenosa e funzionano bloccando proteine che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il cancro.^[16]

Nel cancro del colon-retto, la monoterapia con inibitore BRAF ha mostrato un’efficacia limitata, a differenza del melanoma. Le strategie di combinazione che bloccano non solo la chinasi BRAF mutata ma anche altre vie alternative hanno dimostrato un’attività migliorata. Il cancro del colon-retto con mutazioni BRAF può essere trattato con terapia mirata che combina inibitori BRAF più inibitori MEK.^[3][9]

Per il cancro del polmone con mutazioni BRAF, in particolare la mutazione V600E, la FDA ha approvato alcuni farmaci mirati. Gli approcci terapeutici possono differire a seconda che la mutazione sia V600 (classe I) o non-V600 (classi II e III), poiché questi diversi tipi di mutazione hanno caratteristiche biologiche distinte che influenzano il beneficio terapeutico.^[10]

I meccanismi di resistenza all’inibizione di BRAF e MEK rimangono un problema importante nel trattamento dei pazienti con terapie mirate. Non tutti i pazienti rispondono al trattamento, e quelli che rispondono potrebbero eventualmente sviluppare resistenza quando le cellule tumorali trovano modi per aggirare le vie bloccate. Questa sfida continua guida la ricerca verso nuovi approcci combinati e strategie terapeutiche.^[16]

Gli effetti collaterali differiscono significativamente tra terapie mirate e immunoterapie. Le terapie mirate prendono specificamente di mira le cellule tumorali, generalmente causando effetti collaterali diversi dalle immunoterapie, che funzionano potenziando la capacità del sistema immunitario di combattere il cancro. Una considerazione chiave nella scelta del trattamento iniziale riguarda la valutazione di questi diversi profili di effetti collaterali rispetto ai potenziali benefici.^[8]

Significato Clinico e Prognosi

Lo stato della mutazione BRAF fornisce importanti informazioni prognostiche. Nel cancro del colon-retto, la presenza di una mutazione BRAF è associata a caratteristiche cliniche e patologiche distinte e generalmente indica una prognosi più sfavorevole. I pazienti con cancro del colon-retto mutato BRAF affrontano sfide particolari, poiché questi tumori sono spesso più aggressivi e meno reattivi ai trattamenti standard.^[9]

I biomarcatori predittivi negativi possono influenzare i risultati nei tumori mutati BRAF. Livelli elevati di lattato deidrogenasi, alti numeri di siti di malattia metastatica degli organi e metastasi cerebrali rappresentano fattori associati a risultati peggiori. Queste caratteristiche aiutano i medici a valutare la prognosi individuale del paziente e a prendere decisioni terapeutiche.^[16]

La sopravvivenza a lungo termine può essere raggiunta nei pazienti con melanoma con mutazioni BRAF, in particolare quelli che ricevono terapia mirata o immunoterapia appropriata. Tuttavia, non è ancora chiaro se raggiungere la sopravvivenza a lungo termine sia equivalente a raggiungere una vera guarigione per il melanoma metastatico. Il follow-up continuo e la ricerca continuano a chiarire se i pazienti possano essere considerati guariti o richiedano un monitoraggio permanente.^[16]

Le esperienze dei pazienti illustrano l’importanza di conoscere precocemente lo stato BRAF. Per alcuni pazienti con melanoma, apprendere di essere BRAF positivi ha rappresentato il loro primo raggio di speranza, poiché significava che erano disponibili trattamenti mirati specifici. Il test precoce ha permesso a questi pazienti di procedere rapidamente con piani di trattamento appropriati piuttosto che ritardare mentre si determinava l’approccio migliore.^[12][13]

La scoperta delle mutazioni BRAF e lo sviluppo di trattamenti che mirano a questi cambiamenti rappresenta un progresso significativo nella cura del cancro. Ciò che una volta era considerata una diagnosi universalmente fatale quando il cancro si diffondeva si è trasformato in una situazione in cui la sopravvivenza a lungo termine e potenzialmente la guarigione sono raggiungibili per alcuni pazienti. Questa trasformazione è avvenuta relativamente di recente, con molte terapie mirate e immunoterapie approvate solo nell’ultimo decennio.^[8][12]