La malattia di Niemann-Pick è un gruppo di condizioni rare ereditarie che influenzano il modo in cui il corpo scompone i grassi all’interno delle cellule, portando a un accumulo dannoso che può danneggiare il cervello, i nervi, il fegato, la milza e altri organi nel tempo.

Comprendere la Malattia di Niemann-Pick

La malattia di Niemann-Pick si riferisce a un insieme di condizioni genetiche rare che interferiscono con la capacità del corpo di elaborare e utilizzare certi tipi di grassi, inclusi il colesterolo (una sostanza cerosa presente in tutte le cellule) e i lipidi (materiali grassi come oli e cere). Quando questi grassi non possono essere scomposti correttamente, si accumulano all’interno delle cellule, in particolare in strutture chiamate lisosomi, che sono piccoli compartimenti all’interno delle cellule responsabili della scomposizione e del riciclaggio di varie sostanze.^[1]

Questo accumulo di grassi causa il malfunzionamento delle cellule e alla fine la loro morte. Man mano che sempre più cellule vengono colpite, gli organi in cui risiedono queste cellule iniziano a cedere. La malattia può colpire diverse parti del corpo, inclusi il cervello, i nervi, il fegato, la milza, il midollo osseo e talvolta i polmoni. La progressione e la gravità dei sintomi dipendono dal tipo di malattia di Niemann-Pick che una persona ha e dalla velocità con cui avviene l’accumulo di grassi.^[1]

Esistono tre tipi principali di malattia di Niemann-Pick, denominati A, B e C. I tipi A e B sono causati da problemi con un enzima chiamato sfingomielinasi acida, che normalmente scompone una sostanza grassa chiamata sfingomielina che esiste in ogni cellula del corpo. Il tipo C, invece, deriva da difetti nelle proteine che aiutano a trasportare il colesterolo e altri grassi all’interno delle cellule. Sebbene tutti e tre i tipi coinvolgano l’accumulo di grassi, differiscono significativamente nei loro sintomi, nell’età di insorgenza e nella gravità.^[2]

Quanto è Comune la Malattia di Niemann-Pick?

La malattia di Niemann-Pick è estremamente rara, colpendo un piccolo numero di persone in tutto il mondo. Si stima che il tipo C colpisca circa un bambino ogni 100.000, rendendola eccezionalmente rara.^[10] La malattia è stata segnalata in tutti i continenti, inclusi Nord America, Sud America, Europa, Africa, Asia e Australia, indicando che colpisce persone di tutte le etnie e località geografiche.^[4]

Tuttavia, alcune popolazioni mostrano un’incidenza più elevata di tipi specifici. Il tipo A e il tipo B sono più comuni tra le persone di discendenza ebraica ashkenazita (ebrei dell’Europa orientale). Il tipo C appare più frequentemente tra i portoricani di discendenza spagnola. Esiste anche una variante chiamata tipo C1, che è stata osservata solo nelle persone di origine franco-canadese che vivono nella contea di Yarmouth, Nuova Scozia, suggerendo che i fattori genetici e l’origine ancestrale giocano un ruolo nel determinare chi sviluppa la malattia.^[6]

I professionisti medici ritengono che il numero effettivo di persone colpite dalla malattia di Niemann-Pick potrebbe essere più alto di quanto riportato. Molti casi potrebbero non essere diagnosticati o essere diagnosticati erroneamente come altre condizioni perché i sintomi possono essere simili ad altre malattie e perché la consapevolezza di questa condizione rara è limitata tra gli operatori sanitari. Solo circa 500 pazienti con tipo C sono stati identificati in tutto il mondo, anche se il numero reale è probabilmente maggiore.^[17]

Quali Sono le Cause della Malattia di Niemann-Pick?

La malattia di Niemann-Pick è causata da mutazioni genetiche, che sono cambiamenti nelle istruzioni del DNA che dicono al corpo come produrre determinate proteine o enzimi. Queste mutazioni vengono ereditate dai genitori in quello che gli scienziati chiamano un modello autosomico recessivo. Questo significa che un bambino deve ereditare due copie del gene mutato—una da ciascun genitore—perché la malattia si sviluppi.^[3]

Per i tipi A e B, le mutazioni si verificano in un gene chiamato SMPD1. Questo gene fornisce istruzioni per produrre l’enzima sfingomielinasi acida, che è responsabile della scomposizione della sfingomielina in componenti più piccoli. Quando entrambe le copie di questo gene sono difettose, il corpo non può produrre abbastanza di questo enzima, o l’enzima non funziona correttamente. Di conseguenza, la sfingomielina si accumula nelle cellule, in particolare in cellule immunitarie specializzate chiamate macrofagi, che poi si depositano in vari organi in tutto il corpo.^[2]

Il tipo C è diverso—è causato da mutazioni nei geni NPC1 o NPC2. Questi geni forniscono istruzioni per produrre proteine che aiutano a trasportare il colesterolo e altri lipidi all’interno delle cellule, in particolare spostandoli fuori dai lisosomi dove vengono elaborati. Quando queste proteine non funzionano correttamente, il colesterolo e altri grassi rimangono intrappolati all’interno dei lisosomi, causando il loro accumulo a livelli tossici. Questo tipo di difetto significa che il tipo C è ora considerato una malattia separata dai tipi A e B, anche se condividono il nome Niemann-Pick.^[3]

Chi è a Rischio?

Il principale fattore di rischio per la malattia di Niemann-Pick è avere genitori che entrambi portano un gene mutato per la condizione. Poiché la malattia segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva, i bambini sono a rischio solo quando entrambi i genitori trasmettono un gene difettoso. Se solo un genitore è un portatore, i loro figli non svilupperanno la malattia, anche se potrebbero diventare portatori loro stessi.^[3]

Alcuni gruppi etnici e geografici affrontano rischi più elevati per tipi specifici della malattia. Le famiglie di discendenza ebraica ashkenazita hanno un rischio notevolmente più elevato per i tipi A e B. In queste comunità, la frequenza dei portatori è più alta rispetto alla popolazione generale, aumentando la probabilità che due portatori abbiano figli insieme. Allo stesso modo, i portoricani di origini spagnole hanno un rischio elevato per il tipo C, e i franco-canadesi della Nuova Scozia affrontano un rischio aumentato per la variante C1.^[6]

La storia familiare è un altro importante fattore di rischio. Se una famiglia ha già avuto un figlio con la malattia di Niemann-Pick, i genitori sono confermati portatori, e ogni figlio successivo ha lo stesso 25% di rischio di ereditare la condizione. Le famiglie con una storia di morti infantili inspiegabili, ritardi nello sviluppo o problemi neurologici nei bambini potrebbero avere anche casi non diagnosticati di malattia di Niemann-Pick nel loro albero genealogico, mettendo a potenziale rischio i bambini attuali e futuri.^[2]

Riconoscere i Sintomi

I sintomi della malattia di Niemann-Pick variano ampiamente a seconda del tipo e della gravità della condizione. In generale, i sintomi riguardano il progressivo peggioramento della funzione nervosa e cerebrale, così come l’ingrossamento e la disfunzione degli organi dove i grassi si accumulano.^[1]

Il tipo A, la forma più grave, appare tipicamente nei primi mesi di vita. I neonati possono mostrare segni di debolezza progressiva, difficoltà di alimentazione e mancato aumento di peso o crescita adeguata. Intorno ai tre-sei mesi di età, l’addome diventa notevolmente gonfio a causa dell’ingrossamento del fegato e della milza. Anche i linfonodi possono gonfiarsi. Questi bambini subiscono un danno cerebrale profondo, perdendo le tappe dello sviluppo che potrebbero aver raggiunto brevemente. Nella maggior parte dei casi, tragicamente, i bambini con tipo A raramente sopravvivono oltre i 18 mesi di età.^[1]

Il tipo B si sviluppa solitamente più tardi, spesso apparendo negli anni pre-adolescenziali, anche se i sintomi potrebbero non diventare evidenti per diversi anni dopo la nascita. I bambini con tipo B possono sperimentare una mancanza di controllo muscolare durante i movimenti volontari, nota come atassia, che rende la camminata instabile e la coordinazione difficile. Possono sviluppare neuropatia periferica, che è un danno ai nervi al di fuori del cervello e del midollo spinale, causando formicolio, intorpidimento o debolezza nelle mani e nei piedi. Il fegato e la milza si ingrossano, e possono svilupparsi problemi polmonari, a volte richiedendo ossigeno supplementare. A differenza del tipo A, il cervello è generalmente meno colpito nel tipo B, consentendo una migliore sopravvivenza e qualità della vita.^[12]

Il tipo C può apparire a qualsiasi età, dall’infanzia all’età adulta, con sintomi molto variabili. Nei neonati, può manifestarsi inizialmente come ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) o una milza ingrossata. I bambini in età scolare spesso sviluppano prima problemi neurologici, inclusa difficoltà nell’apprendimento, goffaggine, problemi di equilibrio e camminata, e difficoltà con le abilità motorie fini come la scrittura. Un segno molto caratteristico è la paralisi sopranucleare verticale dello sguardo, che significa difficoltà a muovere gli occhi su e giù. Nel tempo, il linguaggio diventa confuso, la deglutizione diventa difficile, e contrazioni muscolari involontarie chiamate distonia possono causare posture anomale.^[2]

Molte persone con la malattia di Niemann-Pick sperimentano anche problemi di vista, perdita dell’udito e aumentata sensibilità al tatto. I disturbi del sonno sono comuni, con alcuni pazienti che sperimentano inversione del sonno—essere svegli di notte e assonnati durante il giorno. Alcuni individui sviluppano un sintomo insolito chiamato cataplessia gelastica, dove perdono improvvisamente il tono muscolare e possono collassare quando ridono. Anche problemi di salute mentale, tra cui depressione, paranoia, allucinazioni e problemi comportamentali, possono verificarsi, in particolare nei pazienti più anziani con tipo C.^[1][3]

Durante un esame oculistico, i medici possono osservare cambiamenti specifici. In alcuni casi, c’è un offuscamento della cornea (la parte anteriore trasparente dell’occhio). Un reperto caratteristico chiamato “alone rosso ciliegia” può svilupparsi intorno al centro della retina (il tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell’occhio). Questi reperti oculari possono fornire importanti indizi per la diagnosi.^[12]

La Malattia di Niemann-Pick Può Essere Prevenuta?

Attualmente, non c’è modo di prevenire la malattia di Niemann-Pick una volta che un bambino ha ereditato le mutazioni genetiche da entrambi i genitori. La malattia inizia prima della nascita, poiché i difetti genetici sono presenti fin dal concepimento. Tuttavia, ci sono strategie che le famiglie a rischio possono utilizzare per prendere decisioni informate sull’avere figli.^[3]

La consulenza genetica è una risorsa importante per le famiglie con una storia di malattia di Niemann-Pick o per individui provenienti da gruppi etnici ad alto rischio. I consulenti genetici possono spiegare i modelli di ereditarietà, valutare il rischio di avere un figlio affetto e discutere le opzioni di test. Il test del portatore, che utilizza l’analisi del DNA di un campione di sangue, può determinare se qualcuno porta una mutazione per la malattia di Niemann-Pick, anche se non hanno sintomi.^[7]

Per le coppie che sono entrambe portatrici, sono disponibili opzioni di test prenatale durante la gravidanza. L’amniocentesi comporta il prelievo di un campione del liquido che circonda il bambino nell’utero, mentre il prelievo dei villi coriali preleva un piccolo pezzo della placenta. Entrambe le procedure possono determinare se il bambino in sviluppo ha ereditato le mutazioni genetiche per la malattia di Niemann-Pick. Questi test consentono ai genitori di prendere decisioni informate sulla gravidanza e di prepararsi medicalmente ed emotivamente se il bambino è affetto.^[6]

Sfortunatamente, non ci sono cambiamenti nello stile di vita, modifiche dietetiche o integratori che possano prevenire la malattia o fermare l’accumulo di grassi nelle cellule una volta che i difetti genetici sono presenti. Limitare l’assunzione di grassi nella dieta non previene l’accumulo perché il problema risiede in come le cellule del corpo elaborano i grassi internamente, non nella quantità di grassi consumati.^[12]

Come la Malattia Colpisce il Corpo

Comprendere cosa succede all’interno del corpo aiuta a spiegare perché la malattia di Niemann-Pick causa sintomi così diversi. A livello cellulare, la malattia interrompe i normali processi metabolici—le reazioni chimiche che mantengono le cellule vive e funzionanti.^[2]

Nei tipi A e B, l’enzima sfingomielinasi acida mancante o malfunzionante significa che la sfingomielina non può essere scomposta nei suoi componenti: ceramide e fosfocolina. Invece, la sfingomielina e i lipidi correlati iniziano ad accumularsi all’interno dei lisosomi delle cellule. I macrofagi, che sono cellule immunitarie che normalmente ripuliscono i detriti cellulari, si riempiono di queste sostanze grasse. Questi macrofagi “carichi di lipidi” si depositano in tutto il corpo, in particolare nel fegato, nella milza, nei polmoni e nel midollo osseo.^[2]

Quando il fegato e la milza si riempiono di queste cellule anomale, si ingrossano significativamente, una condizione chiamata epato-splenomegalia. Questo ingrossamento può causare gonfiore e dolore dell’addome, e può ridurre l’appetito. La milza ingrossata può intrappolare e distruggere prematuramente le piastrine del sangue, portando a trombocitopenia—un basso numero di piastrine che aumenta il rischio di sanguinamento ed ecchimosi. Nel midollo osseo, i depositi di grasso possono interferire con la normale produzione di cellule del sangue, causando citopenie, che significa bassi livelli di vari tipi di cellule del sangue.^[2]

Quando i depositi di grasso si accumulano nei polmoni, causano malattia polmonare interstiziale, dove il tessuto tra gli alveoli si infiamma e si cicatrizza. Questo rende più difficile il passaggio dell’ossigeno dai polmoni nel flusso sanguigno, causando mancanza di respiro e richiedendo ad alcuni pazienti di usare ossigeno supplementare. Il danno polmonare rende anche i pazienti più suscettibili a infezioni respiratorie ripetute e polmonite.^[2]

Il cervello è particolarmente vulnerabile agli effetti dell’accumulo di lipidi. Nel tipo C, il colesterolo e i lipidi complessi chiamati gangliosidi si accumulano nelle cellule cerebrali, colpendo in particolare il cervelletto (che controlla l’equilibrio e la coordinazione), i gangli della base (che regolano il movimento) e la corteccia cerebrale (che governa il pensiero e la memoria). Uno studio di ricerca ha scoperto che i metaboliti tossici che si accumulano nel tipo C includono non solo colesterolo e sfingomielina ma anche gangliosidi specifici come GM2 e GM3, così come altri lipidi complessi.^[8]

Nel cervelletto, questo accumulo causa atassia—la perdita di movimento fluido e coordinato. Il danno ai gangli della base produce distonia, dove i muscoli si contraggono involontariamente, creando posture contorte e movimenti ripetitivi. Quando la parte superiore del tronco cerebrale è colpita, causa la caratteristica difficoltà con i movimenti oculari verticali. Man mano che la malattia si diffonde per coinvolgere più parti del cervello, inclusa la corteccia cerebrale, causa una perdita progressiva delle capacità intellettuali, portando alla demenza, e può scatenare convulsioni.^[3]

Anche il tessuto osseo può essere colpito. La malattia può causare cavità del midollo osseo ingrossate, assottigliamento dello strato esterno dell’osso (l’osso corticale) e una deformità specifica dell’osso dell’anca chiamata coxa vara, dove l’angolo tra l’articolazione dell’anca e l’osso della coscia è ridotto, influenzando la capacità di camminare.^[3]

L’accumulo di grassi scatena problemi di metabolismo energetico nelle cellule cerebrali. Gli studi hanno dimostrato che le cellule colpite faticano a produrre quantità adeguate di adenosina trifosfato (ATP), che è la principale valuta energetica che alimenta le attività cellulari. Senza energia sufficiente, le cellule cerebrali, in particolare quelle nel cervelletto, non possono funzionare correttamente e alla fine muoiono. Questa crisi energetica contribuisce in modo significativo al declino neurologico progressivo osservato nei pazienti.^[9]