La malattia di Gaucher tipo III è una patologia ereditaria rara che colpisce diversi sistemi del corpo, incluso il cervello. Sebbene le persone con questa forma della malattia affrontino sfide significative, comprendere la condizione ed esplorare le opzioni terapeutiche disponibili può aiutare i pazienti e le famiglie a orientarsi meglio nel loro percorso.

Comprendere la Malattia di Gaucher Tipo III

La malattia di Gaucher tipo III, conosciuta anche come malattia di Gaucher neuronpatica cronica, è una malattia da accumulo lisosomiale, il che significa che alcune sostanze grasse si accumulano all’interno delle cellule perché l’organismo non riesce a scomporle correttamente. In questa condizione, il corpo non produce abbastanza di un enzima chiamato glucocerebrosidasi, responsabile della degradazione di sostanze grasse chimiche. Quando questo enzima è assente o non funziona sufficientemente bene, sostanze grasse chiamate glucocerebrosidi si accumulano nelle cellule di tutto il corpo, in particolare nel fegato, nella milza, nel midollo osseo e nel sistema nervoso.^[1]

Questo accumulo di sostanze grasse porta le cellule a gonfiarsi e a non funzionare correttamente. Le cellule colpite, spesso chiamate cellule di Gaucher, possono essere trovate in molte aree del corpo. Ciò che rende il tipo III diverso dalle altre forme della malattia di Gaucher è che colpisce non solo gli organi e le ossa ma anche il cervello e il sistema nervoso. L’impatto sul cervello lo distingue dal tipo 1, che non comporta problemi neurologici, e dal tipo 2, che ha un decorso più precoce e più grave.^[4]

La malattia è causata da mutazioni nel gene GBA, situato sul cromosoma 1. Questo gene fornisce le istruzioni per produrre l’enzima glucocerebrosidasi. Gli scienziati hanno identificato fino a 50 diverse mutazioni legate alla malattia di Gaucher tipo III. La mutazione più comune associata a questo tipo è chiamata L444P (ora indicata come L483P), che tipicamente causa prima problemi agli organi e alle ossa, con sintomi neurologici che compaiono più tardi nel decorso della malattia.^[1]

Quanto è Comune la Malattia di Gaucher Tipo III

La malattia di Gaucher nel suo complesso è rara, colpendo circa 1 persona su 60.000-100.000 nella popolazione generale. Tra tutte le persone con malattia di Gaucher, il tipo III rappresenta circa il 5% dei casi. Questo lo rende meno comune del tipo 1 nei paesi occidentali, ma interessantemente, il tipo III potrebbe effettivamente essere la forma più comune di malattia di Gaucher nel mondo.^[2]

La distribuzione geografica della malattia di Gaucher tipo III è piuttosto specifica. È più diffusa in alcune regioni del mondo, tra cui il Medio Oriente, l’India, la Cina, l’area del Pacifico, l’Europa settentrionale, l’Egitto, il Giappone, la Corea, Taiwan, l’Africa e la Svezia. Negli Stati Uniti, il tipo III è raro, con circa il 95% dei pazienti americani che presenta invece il tipo 1. L’incidenza annuale complessiva della malattia di Gaucher è stimata in circa 1 su 60.000, con una prevalenza di circa 1 su 100.000.^[4][12]

Ciò che rende lo studio del tipo III particolarmente interessante per i ricercatori è la variazione nel modo in cui la malattia si manifesta nelle diverse popolazioni. I sintomi e le caratteristiche osservati nei pazienti provenienti dall’Egitto, dalla Cina e dalla Svezia possono essere così diversi che potrebbero non sembrare nemmeno la stessa malattia. Questa variazione rende difficile per i medici prevedere esattamente come la malattia progredirà in ciascun singolo paziente.^[1]

Cosa Causa la Malattia di Gaucher Tipo III

La malattia di Gaucher tipo III è una patologia genetica ereditaria che si trasmette dai genitori ai figli. La condizione segue quello che i medici chiamano un modello di ereditarietà autosomica recessiva. Ciò significa che una persona deve ricevere due copie del gene GBA mutato—una da ciascun genitore biologico—per sviluppare la malattia. Le persone che hanno solo una copia mutata sono chiamate portatrici. I portatori tipicamente non mostrano sintomi della malattia ma possono trasmettere il gene mutato ai loro figli.^[2]

La mutazione genetica influisce sulla produzione di glucocerebrosidasi, l’enzima che scompone il glucocerebroside. Quando il corpo non può produrre abbastanza di questo enzima, o quando l’enzima non funziona correttamente, il glucocerebroside si accumula all’interno delle cellule. Questi depositi grassi colpiscono principalmente le cellule nel sistema reticoloendoteliale, che include i tessuti del fegato, della milza e del midollo osseo. Tuttavia, nel tipo III, l’accumulo colpisce anche il sistema nervoso centrale, compreso il cervello.^[12]

I ricercatori credono che altri geni e variazioni etniche possano anche influenzare quanto gravi diventano i sintomi e quando compaiono per la prima volta. Questo spiega perché due fratelli con le stesse mutazioni genetiche potrebbero sperimentare livelli molto diversi di gravità della malattia. Alcuni pazienti possono avere sintomi in rapida progressione che compaiono nell’infanzia, mentre altri potrebbero sperimentare pochi effetti per decenni.^[1]

Fattori di Rischio per Sviluppare il Tipo III

Il principale fattore di rischio per sviluppare la malattia di Gaucher tipo III è avere genitori che entrambi portano una mutazione nel gene GBA. Quando entrambi i genitori sono portatori, c’è una probabilità del 25% ad ogni gravidanza che il loro bambino erediti entrambi i geni mutati e sviluppi la malattia. C’è una probabilità del 50% che il bambino sia un portatore come i genitori, e una probabilità del 25% che il bambino erediti due geni normali.^[2]

Anche il background geografico ed etnico giocano un ruolo nel rischio. Le persone provenienti da determinate regioni dove il tipo III è più comune, come l’Europa settentrionale, parti dell’Asia, il Medio Oriente e l’Africa, potrebbero avere una maggiore probabilità di essere portatrici delle mutazioni genetiche associate a questa forma della malattia. A differenza della malattia di Gaucher tipo 1, che è particolarmente comune tra le persone di origine ebraica ashkenazita, il tipo III non mostra lo stesso forte raggruppamento etnico nelle popolazioni occidentali ma è più diffuso in altre parti del mondo.^[4]

La storia familiare è fondamentale. Se una famiglia ha già un figlio con malattia di Gaucher tipo III, o se c’è una storia nota della condizione nella famiglia, la consulenza genetica può aiutare i genitori a comprendere il loro rischio di avere un figlio affetto. Lo screening prenatale e i test genetici sono disponibili per le famiglie con un rischio noto, sebbene questi test non possano sempre prevedere quanto grave sarà la malattia.^[1]

Sintomi e Come Influenzano i Pazienti

I sintomi della malattia di Gaucher tipo III sono estremamente variabili, il che significa che differiscono notevolmente da una persona all’altra. I sintomi neurologici compaiono tipicamente nell’infanzia o nell’adolescenza, il che è più tardi rispetto al tipo 2 ma prima rispetto a quando la maggior parte delle persone sviluppa sintomi del tipo 1. L’età in cui i sintomi compaiono per la prima volta e quanto rapidamente la malattia progredisce possono variare significativamente tra gli individui.^[2]

Una delle caratteristiche più costanti del tipo III sono i problemi con il movimento degli occhi. Quasi tutti i pazienti con questa forma della malattia sviluppano una paralisi sopranucleare dello sguardo orizzontale, il che significa che hanno difficoltà a muovere gli occhi lateralmente. Questo può influenzare la loro capacità di seguire oggetti e spostare lo sguardo. Alcuni pazienti possono avere questo come unico sintomo neurologico, mentre altri sviluppano un coinvolgimento neurologico più esteso.^[2][7]

I sintomi neurologici nelle forme più gravi possono includere crisi epilettiche, che possono essere progressive e difficili da controllare. I pazienti possono sperimentare problemi di coordinazione e movimento, noti come atassia cerebellare, che influenzano il loro equilibrio e la capacità di eseguire movimenti fluidi e controllati. Alcuni individui sviluppano tremori, e possono emergere problemi cognitivi come difficoltà con la memoria e l’elaborazione di nuove informazioni. Nei casi gravi, i pazienti possono sperimentare spasticità, il che significa che i loro muscoli diventano rigidi e i loro movimenti scattosi, e alcuni possono sviluppare demenza.^[2][7]

Oltre al sistema nervoso, il tipo III causa molti degli stessi problemi agli organi e alle ossa riscontrati nella malattia di Gaucher tipo 1. La milza e il fegato diventano ingrossati, una condizione chiamata epato-splenomegalia. Questo ingrossamento può causare il gonfiore dell’addome e diventare scomodo o doloroso. I pazienti spesso sperimentano affaticamento, che può essere profondo e influenzare la loro capacità di svolgere attività quotidiane. La crescita può essere rallentata, e la pubertà può essere ritardata nei giovani con la condizione.^[2]

I problemi ossei sono comuni e possono essere particolarmente fastidiosi. I pazienti possono sviluppare osteopenia, una condizione in cui le ossa diventano meno dense e più deboli del normale. Questo può portare a dolore osseo, fratture patologiche (rotture che si verificano senza lesioni significative) e compressione vertebrale. Alcuni pazienti sperimentano infarti ossei, dove parti dell’osso muoiono a causa della mancanza di apporto di sangue, o osteonecrosi asettica, una condizione dolorosa che colpisce le articolazioni.^[2]

Anche i disturbi del sangue sono frequenti. La milza ingrossata può intrappolare e distruggere le cellule del sangue, portando a trombocitopenia (basso numero di piastrine), che causa facili lividi e problemi di sanguinamento. Molti pazienti sviluppano anemia (basso numero di globuli rossi), che contribuisce all’affaticamento e alla debolezza. Meno comunemente, i pazienti possono avere bassi livelli di globuli bianchi. Malattie polmonari e problemi respiratori possono verificarsi, sebbene siano meno comuni. Il coinvolgimento di cuore e reni è raro ma possibile.^[2][4]

L’impatto di questi sintomi sulla vita quotidiana può essere sostanziale. Le difficoltà con i movimenti oculari e l’atassia possono rendere difficile camminare in sicurezza, guidare o usare i mezzi pubblici. I problemi cognitivi e le difficoltà di memoria possono interferire con le prestazioni scolastiche o lavorative. L’affaticamento, il dolore osseo e la mobilità ridotta limitano ciò che i pazienti possono fare socialmente e con le loro famiglie. Nel tempo, molte persone con tipo III sperimentano un calo dell’indipendenza, e alcuni diventano incapaci di lavorare o frequentare regolarmente la scuola.^[7]

Prevenzione e Diagnosi Precoce

Poiché la malattia di Gaucher tipo III è una condizione genetica ereditaria, non può essere prevenuta nel senso tradizionale attraverso cambiamenti nello stile di vita o vaccinazioni. Tuttavia, le famiglie che sanno di essere a rischio possono adottare misure per comprendere la loro situazione e prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare. La consulenza genetica è una risorsa importante per le famiglie con una storia di malattia di Gaucher o per gli individui che sanno di essere portatori della mutazione del gene GBA.^[2]

Per le coppie che sono entrambe portatrici, sono disponibili opzioni di test prenatali. Il prelievo dei villi coriali e l’amniocentesi sono procedure che possono testare un feto per la malattia di Gaucher durante la gravidanza. Questi test possono misurare i livelli di enzimi e identificare le mutazioni genetiche. Tuttavia, è importante capire che anche quando i test mostrano che un bambino ha le mutazioni genetiche per la malattia di Gaucher, è molto difficile prevedere quanto grave sarà la malattia o esattamente quali sintomi sperimenterà il bambino. La consulenza genetica può aiutare le famiglie a comprendere i benefici, i limiti e i rischi dei test prenatali.^[10]

La diagnosi precoce dei sintomi è fondamentale per gestire efficacemente la malattia. I bambini che hanno una storia familiare di malattia di Gaucher dovrebbero essere monitorati attentamente, anche se non mostrano sintomi alla nascita. Controlli regolari con un operatore sanitario che comprende la malattia di Gaucher possono aiutare a identificare i primi segni di ingrossamento degli organi, problemi di conta del sangue o preoccupazioni relative allo sviluppo. Prima viene riconosciuta la malattia, prima può iniziare il trattamento per prevenire alcune complicazioni.^[2]

Alcune regioni e ospedali hanno iniziato a includere la malattia di Gaucher nei programmi di screening neonatale, sebbene non faccia ancora parte dello screening universale nella maggior parte dei luoghi. Quando i neonati vengono sottoposti a screening, i medici possono identificare i bambini con bassi livelli di enzimi prima che compaiano i sintomi. Questo crea una nuova categoria di pazienti presintomatici che possono essere monitorati attentamente dalla nascita. Tuttavia, la decisione se trattare un bambino presintomatico è complessa perché non tutti i bambini con le mutazioni genetiche svilupperanno una malattia grave.^[16]

Come Cambia il Corpo nella Malattia di Gaucher Tipo III

Comprendere i cambiamenti fisici e biochimici che avvengono nella malattia di Gaucher tipo III aiuta a spiegare perché i pazienti sperimentano i loro sintomi. A livello cellulare, la carenza dell’enzima glucocerebrosidasi significa che il glucocerebroside non può essere scomposto correttamente. Questa sostanza grassa si accumula all’interno di compartimenti specializzati all’interno delle cellule chiamati lisosomi. Man mano che sempre più materiale grasso si accumula, le cellule si gonfiano e diventano disfunzionali.^[2]

Le cellule più visibilmente colpite sono i macrofagi, che sono globuli bianchi che normalmente aiutano a ripulire i detriti cellulari e combattere le infezioni. Quando questi macrofagi si riempiono di glucocerebroside, si trasformano in quelle che i medici chiamano cellule di Gaucher. Queste cellule gonfie possono essere viste al microscopio e hanno un aspetto caratteristico che aiuta i medici a diagnosticare la malattia. Le cellule di Gaucher si accumulano particolarmente nel midollo osseo, nel fegato e nella milza, ma possono essere trovate in tutto il corpo.^[12]

Nella milza, l’accumulo di cellule di Gaucher causa l’ingrossamento drammatico dell’organo. Una milza normale pesa circa 150 grammi, ma nella malattia di Gaucher può crescere fino a pesare diversi chilogrammi. Questo ingrossamento massiccio comprime altri organi nell’addome e può causare disagio. La milza ingrossata diventa anche iperattiva, intrappolando e distruggendo le cellule del sangue che dovrebbero circolare nel flusso sanguigno. Questo processo, chiamato ipersplenismo, porta a bassi livelli di piastrine, globuli rossi e talvolta globuli bianchi.^[5]

Anche il fegato si ingrossa man mano che le cellule di Gaucher lo infiltrano. L’ingrossamento del fegato può influenzare quanto bene l’organo svolge le sue numerose funzioni, tra cui l’elaborazione dei nutrienti, la produzione di proteine e il filtraggio delle tossine. In alcuni pazienti, l’infiltrazione epatica cronica può portare a cicatrici, sebbene l’insufficienza epatica grave sia rara nel tipo III.^[2]

Il coinvolgimento osseo nella malattia di Gaucher è complesso e si verifica attraverso diversi meccanismi. Le cellule di Gaucher infiltrano il midollo osseo, spostando le normali cellule del midollo osseo e interferendo con la produzione di cellule del sangue. La presenza di queste cellule anormali innesca cambiamenti nel rimodellamento osseo, il processo normale attraverso il quale l’osso vecchio viene scomposto e nuovo osso viene formato. Nella malattia di Gaucher, la rottura ossea avviene più velocemente della formazione ossea, portando all’osteopenia e alle ossa indebolite. L’apporto di sangue alle ossa può essere compromesso, portando a crisi ossee—episodi di dolore grave causati da infarti ossei.^[2]

Ciò che rende il tipo III distintivo è il coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Nel cervello, la fonte di glucocerebroside è diversa—non proviene dalle membrane delle cellule del sangue ma da sostanze chiamate gangliosidi. I ricercatori credono che nel tipo III non ci sia abbastanza enzima glucocerebrosidasi per scomporre efficacemente questo glucocerebroside derivato dal cervello. L’accumulo di sostanze grasse nei neuroni e in altre cellule cerebrali porta a danni neurologici.^[1]

Le aree del cervello più colpite nel tipo III includono il tronco cerebrale, che controlla funzioni di base come la frequenza cardiaca e la respirazione; i gangli della base, che sono coinvolti nel controllo del movimento; e il cervelletto, che coordina l’equilibrio e i movimenti fluidi. Il danno a queste aree spiega perché i pazienti sviluppano problemi con i movimenti oculari, la coordinazione, l’equilibrio e talvolta crisi epilettiche. La natura progressiva del coinvolgimento neurologico significa che questi sintomi possono peggiorare nel tempo man mano che si accumula più danno.^[12]

Gli esami del sangue nei pazienti con malattia di Gaucher mostrano spesso livelli elevati di alcuni biomarcatori. Questi includono la chitotriosidasi, un enzima prodotto dai macrofagi attivati; l’enzima di conversione dell’angiotensina; la ferritina, una proteina di deposito del ferro; e la fosfatasi acida resistente al tartrato. Questi marcatori possono essere misurati per aiutare con la diagnosi e per monitorare quanto bene sta funzionando il trattamento, sebbene non misurino direttamente il coinvolgimento neurologico.^[12]