La malattia di Dent è un raro disturbo genetico renale che colpisce quasi esclusivamente i maschi, causando un danno progressivo alle strutture renali chiamate tubuli prossimali, spesso portando alla formazione di calcoli renali e infine all’insufficienza renale in età adulta.

Che cos’è la malattia di Dent

La malattia di Dent è un disturbo renale cronico che inizia con problemi nelle strutture chiamate tubuli prossimali, che sono i piccoli tubi nei reni responsabili del riassorbimento di nutrienti e minerali nel flusso sanguigno dopo che sono stati filtrati. Quando questi tubuli non funzionano correttamente, sostanze importanti fuoriescono nelle urine invece di essere trattenute per l’uso da parte dell’organismo. Questo porta a una cascata di problemi che peggiorano nel tempo, minacciando infine la funzione renale stessa.^[1]

La malattia è presente dalla nascita perché è causata da cambiamenti genetici, ma i sintomi di solito compaiono durante l’infanzia. Tuttavia, molte persone rimangono non diagnosticate fino all’età adulta, specialmente se i loro sintomi sono lievi o rilevati solo per caso durante esami di routine. La caratteristica principale che appare in praticamente tutti i pazienti è la presenza di piccole molecole proteiche nelle urine, nota come proteinuria a basso peso molecolare. Inoltre, gli individui colpiti hanno tipicamente troppo calcio nelle urine, una condizione chiamata ipercalciuria, che può portare a depositi di calcio nei reni e calcoli renali ricorrenti.^[3]

Poiché la malattia colpisce principalmente i maschi ed è collegata ai cromosomi sessuali, è considerata un disturbo legato al cromosoma X. Questo schema di ereditarietà spiega perché le donne possono portare la mutazione genetica con pochi o nessun sintomo, mentre i loro figli che ereditano la mutazione sviluppano la malattia completa. Il numero reale di individui colpiti potrebbe essere superiore a quanto riportato, poiché la malattia può passare inosservata quando i sintomi sono lievi o quando le sue caratteristiche vengono scambiate per altre condizioni renali.^[1]

Epidemiologia

La malattia di Dent è classificata come una condizione rara. Circa 250 famiglie colpite sono state documentate nella letteratura medica, sebbene i ricercatori ritengano che il numero reale potrebbe essere più alto a causa della sottodiagnosi. Molti casi non vengono identificati perché le persone possono avere solo segni e sintomi lievi che non richiedono indagini mediche. Inoltre, le caratteristiche della malattia di Dent si sovrappongono a quelle di altri disturbi renali, il che può portare a diagnosi errate o mancate del tutto.^[1]

Tra i tipi di malattia di Dent, la malattia di Dent di tipo 1 è più comune della malattia di Dent di tipo 2. In particolare, le mutazioni nel gene CLCN5 (che causano il tipo 1) rappresentano circa il 60 percento di tutti i casi di malattia di Dent, mentre le mutazioni nel gene OCRL (che causano il tipo 2) rappresentano circa il 15 percento dei casi. Nel restante 25 percento dei casi, la causa genetica rimane sconosciuta, suggerendo che potrebbero esistere sottotipi aggiuntivi o geni correlati.^[1]

La malattia si manifesta quasi esclusivamente nei maschi a causa del suo schema di ereditarietà legato al cromosoma X. I maschi hanno solo un cromosoma X, quindi una singola copia mutata del gene è sufficiente per causare la malattia. Le femmine hanno due cromosomi X, quindi avrebbero bisogno di mutazioni in entrambe le copie per sviluppare la condizione completa, il che è estremamente improbabile. Tuttavia, alcune portatrici femmine sperimentano sintomi lievi come l’eccesso di calcio nelle urine e, raramente, calcoli renali o proteinuria moderata a causa dell’inattivazione casuale del cromosoma X.^[2]

Cause

La malattia di Dent è un disturbo genetico, il che significa che è causata da cambiamenti in geni specifici che vengono trasmessi attraverso le famiglie. La malattia deriva da mutazioni nel gene CLCN5 o nel gene OCRL, entrambi situati sul cromosoma X. Questi geni forniscono istruzioni per la produzione di proteine essenziali per la normale funzione renale, in particolare nei tubuli prossimali dove avviene la maggior parte del riassorbimento delle sostanze filtrate.^[1]

Il gene CLCN5 produce una proteina che agisce come scambiatore di ioni cloruro e idrogeno. Questa proteina, chiamata ClC-5, è un membro di una famiglia di canali e trasportatori che aiutano a controllare il movimento degli ioni cloruro attraverso le membrane cellulari. Nei tubuli prossimali del rene, ClC-5 svolge un ruolo critico nell’aiutare le cellule a recuperare proteine, minerali e altri materiali preziosi dal fluido filtrato. Quando le mutazioni interrompono il gene CLCN5, il processo di riassorbimento fallisce, causando la dispersione di queste sostanze nelle urine invece di essere restituite al flusso sanguigno.^[4]

Il gene OCRL codifica un enzima chiamato fosfatidilinositolo bisfosfato 5-fosfatasi, che è coinvolto nell’elaborazione di alcuni grassi nelle membrane cellulari. Questo enzima è attivo in tutto il corpo, non solo nei reni. Le mutazioni nel gene OCRL causano la malattia di Dent di tipo 2 e sono anche responsabili di una condizione correlata chiamata sindrome di Lowe, che ha sintomi più gravi che colpiscono gli occhi e il cervello. Gli scienziati stanno ancora cercando di capire perché le mutazioni OCRL colpiscono principalmente i reni nella malattia di Dent di tipo 2, dato che l’enzima è prodotto in molti tessuti.^[1]

La ricerca suggerisce che quando uno di questi geni è mutato, la capacità dei tubuli prossimali di riassorbire le sostanze filtrate è interrotta. Questo porta alle caratteristiche tipiche della malattia di Dent, tra cui la perdita di proteine e calcio nelle urine, la formazione di calcoli renali e il declino progressivo della funzione renale nel tempo.^[5]

Fattori di rischio

Il fattore di rischio principale per la malattia di Dent è avere una storia familiare della condizione. Poiché la malattia di Dent è ereditata secondo un modello recessivo legato al cromosoma X, i maschi hanno molte più probabilità di sviluppare la malattia rispetto alle femmine. Se una donna è portatrice di una mutazione nel gene CLCN5 o OCRL, ciascuno dei suoi figli maschi ha una probabilità del 50 percento di ereditare la mutazione e sviluppare la malattia. Allo stesso modo, ciascuna delle sue figlie ha una probabilità del 50 percento di ereditare la mutazione e diventare portatrice.^[7]

I maschi che hanno la malattia trasmetteranno il gene mutato a tutte le loro figlie, rendendole portatrici, ma non lo trasmetteranno ai loro figli maschi perché i padri trasmettono il cromosoma Y, non il cromosoma X, alla prole maschile. Questo schema significa che la malattia appare tipicamente nei maschi attraverso le generazioni, spesso saltando una generazione se passa attraverso femmine portatrici che non mostrano sintomi.^[10]

In alcuni casi, la malattia di Dent può verificarsi come una mutazione de novo, il che significa che appare per la prima volta in una famiglia senza alcuna storia precedente del disturbo. Queste mutazioni spontanee si verificano casualmente durante la formazione delle cellule riproduttive o all’inizio dello sviluppo e non sono ereditate da nessuno dei genitori.^[7]

Le portatrici femmine della mutazione sono generalmente asintomatiche o hanno sintomi molto lievi. Tuttavia, a causa di un fenomeno chiamato inattivazione del cromosoma X, in cui uno dei due cromosomi X nelle cellule femminili viene spento casualmente, alcune portatrici femmine possono manifestare caratteristiche lievi della malattia. Queste possono includere l’eccesso di calcio nelle urine e occasionalmente calcoli renali o proteinuria lieve. È raro che le portatrici femmine sviluppino malattie renali croniche, anche se è stato documentato in alcuni casi.^[2]

Sintomi

I sintomi della malattia di Dent variano ampiamente da persona a persona, anche all’interno della stessa famiglia. Alcune persone sono colpite solo lievemente e potrebbero non sviluppare sintomi evidenti fino all’età adulta, mentre altre sperimentano problemi significativi a partire dall’infanzia. Il riscontro più coerente in tutti i maschi colpiti è la presenza di piccole proteine nelle urine, una condizione nota come proteinuria a basso peso molecolare. Questa caratteristica è presente nel 100 percento dei casi, ma di solito non causa sintomi ed è rilevata solo attraverso test delle urine specializzati.^[7]

Un’altra caratteristica distintiva della malattia di Dent è l’ipercalciuria, che significa che quantità eccessive di calcio vengono espulse nelle urine. Questo si verifica in oltre il 95 percento degli individui colpiti. L’ipercalciuria può portare alla formazione di depositi di calcio nei reni, una condizione chiamata nefrocalcinosi, così come calcoli renali ricorrenti, noti come nefrolitiasi. I pazienti con eccesso di calcio nelle urine possono sperimentare un aumento del volume urinario e sete eccessiva mentre il loro corpo cerca di diluire ed eliminare gli alti livelli di calcio.^[5]

I calcoli renali sono una complicazione comune e spesso dolorosa della malattia di Dent. I calcoli possono causare episodi di dolore intenso, noto come colica renale, che è tipicamente avvertito nella schiena, nei fianchi e nella parte inferiore dell’addome e può irradiarsi verso l’inguine. Il dolore spesso arriva a ondate, aumentando nel corso di diversi minuti e poi diminuendo in un ciclo ripetitivo. I calcoli renali possono anche causare sangue nelle urine, una condizione chiamata ematuria, che a volte può essere visibile ad occhio nudo ma più spesso viene rilevata solo al microscopio.^[6]

Alcuni individui con la malattia di Dent sviluppano una forma più grave di disfunzione del tubulo prossimale nota come sindrome di Fanconi. Questa sindrome comporta la perdita di molteplici sostanze nelle urine, tra cui aminoacidi, glucosio, fosfato, potassio e bicarbonato. Quando i livelli di fosfato nel sangue diventano troppo bassi, può portare a una condizione ossea chiamata rachitismo nei bambini o osteomalacia negli adulti. Il rachitismo causa ammorbidimento e indebolimento delle ossa, che può provocare dolore osseo, gambe arcuate e difficoltà a camminare. Nei bambini piccoli, il rachitismo grave può ritardare la deambulazione, causare l’interruzione dell’uso di un arto o portare al pianto quando il bambino viene sollevato.^[5]

Il danno renale progressivo causato dalla malattia di Dent porta spesso alla malattia renale cronica e infine alla malattia renale allo stadio terminale (ESRD), una condizione potenzialmente letale in cui i reni non sono più in grado di filtrare i prodotti di scarto e i liquidi in eccesso dal corpo. Tra il 30 e l’80 percento dei maschi colpiti sviluppano ESRD, tipicamente tra i 30 e i 50 anni, anche se alcune persone non raggiungono questa fase fino ai sessant’anni o più tardi. In alcuni casi, la funzione renale rimane stabile per tutta la vita.^[2]

La malattia di Dent di tipo 2, causata da mutazioni nel gene OCRL, può essere associata a sintomi aggiuntivi oltre ai problemi renali. Questi possono includere lieve disabilità intellettiva, riduzione del tono muscolare nota come ipotonia e opacizzazione del cristallino dell’occhio chiamata cataratta. Tuttavia, le cataratte nella malattia di Dent di tipo 2 sono generalmente subcliniche, il che significa che non compromettono la vista e sono rilevate solo durante un esame oculistico. Gli individui colpiti possono anche avere livelli elevati di alcuni enzimi muscolari nel sangue, come la creatina fosfochinasi e la lattato deidrogenasi, anche senza sintomi muscolari evidenti.^[1]

La restrizione della crescita e la bassa statura sono osservate anche in alcuni pazienti con la malattia di Dent. In alcuni casi, il trattamento con ormone della crescita umano è stato utilizzato per affrontare il deficit di crescita senza influire negativamente sulla funzione renale.^[2]

Prevenzione

Poiché la malattia di Dent è una condizione genetica, non può essere prevenuta nel senso tradizionale. Tuttavia, se c’è una storia familiare nota della malattia, la consulenza genetica può aiutare i futuri genitori a comprendere il rischio di trasmettere la mutazione ai loro figli. Quando una madre è una portatrice nota della mutazione CLCN5 o OCRL, ciascuno dei suoi figli ha una probabilità del 50 percento di ereditare il gene. I figli maschi che ereditano la mutazione svilupperanno la malattia, mentre le figlie femmine che la ereditano diventeranno portatrici.^[7]

Per le famiglie con una storia nota di malattia di Dent, i test genetici molecolari possono confermare se è presente una mutazione. Le parenti femmine di maschi colpiti possono scegliere di sottoporsi a test per determinare se sono portatrici. Queste informazioni possono essere preziose per la pianificazione familiare e per il monitoraggio di eventuali sintomi lievi che possono svilupparsi nelle portatrici femmine.^[2]

Sebbene la malattia sottostante non possa essere prevenuta, è possibile adottare misure per ridurre il rischio di complicazioni e rallentare la progressione del danno renale. Le modifiche dello stile di vita svolgono un ruolo importante nella gestione della malattia. Mantenere una buona idratazione è essenziale, poiché bere molta acqua aiuta a diluire l’urina e ridurre la concentrazione di calcio, rendendo meno probabile la formazione di calcoli renali. È anche raccomandata una dieta a basso contenuto di sale perché il sale in eccesso nella dieta può aumentare l’escrezione di calcio nelle urine.^[7]

I pazienti con la malattia di Dent dovrebbero essere cauti riguardo ai farmaci che possono danneggiare i reni. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l’ibuprofene, il naprossene e l’aspirina dovrebbero essere evitati quando possibile, poiché questi farmaci possono compromettere la funzione renale. Anche alcuni antibiotici possono essere dannosi per i reni, quindi è importante che i pazienti informino i loro operatori sanitari della loro diagnosi prima di iniziare qualsiasi nuovo farmaco. Allo stesso modo, i mezzi di contrasto utilizzati nei test di imaging diagnostico come TAC, risonanze magnetiche e angiografie possono essere tossici per i reni, e dovrebbero essere considerati metodi di imaging alternativi quando possibile.^[7]

Per le persone con diagnosi di malattia di Dent, il monitoraggio regolare è cruciale. Test annuali delle urine per misurare i livelli di proteine e calcio, insieme a esami del sangue periodici per valutare la funzione renale, possono aiutare a rilevare precocemente il peggioramento del danno renale. L’identificazione precoce del declino della funzione renale consente un intervento tempestivo e aggiustamenti delle strategie di trattamento.^[2]

Fisiopatologia

Per comprendere come la malattia di Dent altera la normale funzione renale, è utile sapere come funzionano i reni sani. Ogni rene contiene circa un milione di piccole unità filtranti chiamate nefroni. Ogni nefrone consiste in un filtro chiamato glomerulo e un lungo tubo chiamato tubulo. Il sangue viene continuamente filtrato attraverso il glomerulo, che rimuove l’acqua in eccesso, i prodotti di scarto e le piccole molecole mantenendo le cellule del sangue e le proteine grandi nel flusso sanguigno. Questo processo di filtrazione produce un fluido chiamato urina primaria.^[3]

I tubuli, in particolare la porzione prossimale più vicina al glomerulo, sono responsabili del riassorbimento delle sostanze preziose dall’urina primaria nel flusso sanguigno. Queste sostanze includono acqua, elettroliti come sodio, potassio, calcio e fosfato, così come glucosio, aminoacidi e piccole proteine. I tubuli regolano anche l’equilibrio acido-base del corpo. Questo processo di riassorbimento assicura che il corpo trattenga i nutrienti e i minerali di cui ha bisogno mentre espelle i prodotti di scarto e le sostanze in eccesso nell’urina finale.^[3]

Nella malattia di Dent, le mutazioni nel gene CLCN5 o OCRL alterano la normale funzione dei tubuli prossimali. Il gene CLCN5 produce una proteina chiamata ClC-5, che è uno scambiatore di ioni cloruro e idrogeno situato nelle membrane delle cellule dei tubuli prossimali. Questa proteina è essenziale per creare l’ambiente appropriato all’interno dei compartimenti cellulari chiamati endosomi, che vengono utilizzati per trasportare ed elaborare le sostanze da riassorbire. Quando ClC-5 è assente o malfunzionante, gli endosomi non possono funzionare correttamente e il riassorbimento di proteine, calcio, fosfato e altre sostanze è compromesso.^[5]

Il gene OCRL produce un enzima che elabora grassi specifici nelle membrane cellulari. Questo enzima è coinvolto nel controllo della forma e del movimento delle strutture cellulari, comprese quelle coinvolte nel processo di riassorbimento. Quando l’enzima OCRL è difettoso, altera il normale traffico di materiali all’interno delle cellule, portando a problemi simili con il riassorbimento nei tubuli prossimali.^[1]

Il fallimento dei tubuli prossimali nel riassorbire piccole proteine si traduce in proteinuria a basso peso molecolare, la caratteristica distintiva della malattia di Dent. Allo stesso modo, l’incapacità di riassorbire il calcio porta all’ipercalciuria. Quando il calcio in eccesso rimane nelle urine, può cristallizzare e formare depositi di calcio nel tessuto renale, causando nefrocalcinosi, o aggregarsi per formare calcoli renali.^[5]

Nel tempo, la presenza cronica di alti livelli di calcio nelle urine, la formazione di calcoli e depositi di calcio, e lo stress continuo sui reni portano a un danno renale progressivo. Il tessuto renale diventa cicatrizzato e la capacità filtrante dei reni diminuisce gradualmente, portando infine alla malattia renale cronica e, in molti casi, alla malattia renale allo stadio terminale.^[2]

In alcuni pazienti, la disfunzione dei tubuli prossimali è più estesa, portando a una perdita generalizzata di molteplici sostanze nelle urine. Questa condizione, chiamata sindrome di Fanconi, si traduce in bassi livelli ematici di fosfato, necessari per la salute delle ossa. I bassi livelli di fosfato causano rachitismo o osteomalacia, disturbi ossei caratterizzati da ossa molli e deboli che possono diventare deformate o dolorose.^[5]

Rimane poco chiaro perché le mutazioni nel gene OCRL, che produce una proteina attiva in tutto il corpo, colpiscono principalmente i reni nella malattia di Dent di tipo 2. Le stesse mutazioni geniche possono anche causare la sindrome di Lowe, una condizione più grave che colpisce gli occhi, il cervello e i reni. I ricercatori ritengono che possa esserci un continuum di gravità della malattia a seconda della mutazione specifica e di quanto gravemente influenzi la funzione dell’enzima OCRL.^[5]