Malattia di Dent – Diagnostica – Panoramica delle informazioni e delle ricerche cliniche

La diagnostica della malattia di Dent inizia con semplici esami delle urine ma richiede analisi di laboratorio specializzate per confermare la diagnosi. La maggior parte dei ragazzi con questo raro disturbo renale non mostra sintomi visibili nella prima infanzia, rendendo facile non individuarlo a meno che i medici non cerchino specificamente anomalie di proteine e calcio nelle urine. Comprendere quando e come richiedere gli accertamenti può fare una differenza significativa nella gestione di questa condizione e nella protezione della salute renale per gli anni a venire.

Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica

I medici dovrebbero considerare di effettuare test per la malattia di Dent quando i ragazzi giovani mostrano determinati segnali d’allarme nelle urine o sviluppano problemi renali inaspettati. Poiché questa condizione colpisce quasi esclusivamente i maschi e spesso inizia silenziosamente nell’infanzia, sapere quando richiedere la diagnostica è essenziale per una diagnosi precoce.^[1]

I test sono particolarmente importanti quando i controlli di routine rivelano proteine nelle urine di un ragazzo giovane. Questo riscontro, specialmente quando combinato con alti livelli di calcio nelle urine, dovrebbe indurre a ulteriori indagini. A volte la malattia viene scoperta accidentalmente durante esami medici non correlati, come quando un’ecografia trova depositi di calcio nei reni durante una scansione addominale per altri motivi.^[3]

I giovani raramente sviluppano calcoli renali, quindi quando si verificano nei ragazzi o negli uomini giovani, i medici devono indagare sulla causa sottostante. Scoprire di cosa è fatto il calcolo rappresenta il primo passo per capire cosa sta succedendo. Nella malattia di Dent, questi calcoli derivano da troppo calcio nelle urine, il che crea un modello distintivo che aiuta i medici a fare la diagnosi.^[12]

La storia familiare gioca un ruolo cruciale nel decidere chi dovrebbe sottoporsi ai test. Quando un membro maschio della famiglia è stato diagnosticato con la malattia di Dent, altri ragazzi nella famiglia dovrebbero essere valutati anche se appaiono sani. Questo perché la condizione segue un modello recessivo legato al cromosoma X, il che significa che passa dalle madri ai figli. Una madre portatrice del cambiamento genetico spesso non ha sintomi, ma ha il 50 percento di probabilità di trasmettere la condizione a ciascuno dei suoi figli maschi.^[7]

Alcuni pazienti sviluppano sintomi che indicano chiaramente la necessità di test diagnostici. I ragazzi con rachitismo (ammorbidimento e indebolimento delle ossa) nonostante assumano abbastanza vitamina D nella dieta dovrebbero essere valutati. Il rachitismo nella malattia di Dent può causare dolore osseo, difficoltà a camminare o ritardo nel camminare nei bambini piccoli. Un bambino piccolo potrebbe smettere di usare un arto, mostrare apparente debolezza muscolare o piangere quando viene sollevato a causa di ossa dolorose.^[12]

⚠️ Importante

Molti ragazzi con la malattia di Dent sotto i dieci anni non mostrano alcun sintomo esteriore, anche se hanno già anomalie di proteine e calcio nelle urine. Questi segni precoci vengono solitamente scoperti solo attraverso test di laboratorio, motivo per cui i medici raccomandano lo screening dei ragazzi con una storia familiare della condizione o problemi renali inspiegabili.

I sintomi correlati ai calcoli renali dovrebbero indurre a una valutazione immediata. I calcoli renali causano un tipo particolare di dolore chiamato colica renale, che si avverte alla schiena e ai fianchi e può spostarsi verso l’inguine. Questo dolore tipicamente arriva a ondate, aumentando nell’arco di diversi minuti e poi diminuendo in un modello ripetitivo. I calcoli possono anche causare la comparsa di sangue nelle urine, che può essere visibile a occhio nudo o rilevato solo attraverso esami delle urine.^[12]

Metodi Diagnostici Classici

La pietra angolare della diagnosi della malattia di Dent coinvolge l’esame delle urine alla ricerca di anomalie specifiche. Il riscontro più importante è la proteinuria a basso peso molecolare, che si riferisce alla presenza di piccole molecole proteiche nelle urine. Questo si verifica nel 100 percento dei pazienti con la malattia di Dent e rappresenta la caratteristica singola più costante della condizione. Tuttavia, i test delle urine di routine eseguiti nella maggior parte delle cliniche potrebbero non rilevare questo tipo di proteina, motivo per cui è necessaria un’analisi di laboratorio specializzata.^[7]

L’analisi standard delle urine può rilevare la presenza generale di proteine, ma identificare le proteine a basso peso molecolare richiede test più sofisticati. I laboratori possono misurare proteine specifiche come la beta-2 microglobulina o la proteina legante il retinolo nelle urine. Quando queste proteine appaiono a livelli almeno cinque volte superiori al limite superiore della norma, i medici considerano probabile la diagnosi di malattia di Dent. Non sono noti casi di malattia di Dent mancati utilizzando questo approccio di screening.^[7]

Misurare i livelli di calcio nelle urine rappresenta un altro passo diagnostico critico. I medici testano per l’ipercalciuria, che significa eccessiva escrezione di calcio nelle urine. Nei maschi affetti, i livelli di calcio tipicamente superano i 300 milligrammi al giorno o più di 4 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno, anche se i livelli di calcio nel sangue rimangono normali. Questa combinazione di alto calcio urinario con calcio ematico normale aiuta a distinguere la malattia di Dent da altre condizioni.^[4]

Il modello di proteine trovate nelle urine può essere identificato attraverso test di laboratorio su un campione di urina. Insieme ai riscontri di calcio eccessivo, questi risultati indicano fortemente una diagnosi di malattia di Dent. La combinazione distintiva di piccole proteine e alto calcio nelle urine, specialmente in un paziente maschio giovane, crea un quadro diagnostico riconoscibile.^[12]

I medici stabiliscono una diagnosi quando sono soddisfatti tre criteri specifici. Primo, deve esserci proteinuria a basso peso molecolare. Secondo, deve esserci ipercalciuria (calcio eccessivo nelle urine). Terzo, almeno uno dei seguenti deve essere presente: calcificazioni renali, calcoli renali, sangue nelle urine, bassi livelli di fosfato nel sangue, malattia renale cronica o evidenza di ereditarietà recessiva legata al cromosoma X nella famiglia.^[2]

Gli studi di imaging aiutano i medici a vedere cosa sta succedendo all’interno dei reni. Le ecografie possono rivelare la nefrocalcinosi, che si riferisce ai depositi di calcio che si formano nel tessuto renale stesso. Questi depositi appaiono come punti luminosi nelle immagini ecografiche. È raro trovare calcio depositato nei reni dei giovani durante scansioni di routine, quindi quando appare questo riscontro, è essenziale un’ulteriore indagine.^[12]

Quando i calcoli renali si sviluppano e vengono espulsi, analizzare la loro composizione fornisce informazioni diagnostiche preziose. I calcoli nella malattia di Dent sono fatti principalmente di calcio. Sapere cosa contiene il calcolo aiuta i medici a comprendere il problema sottostante e conferma che l’eccessiva escrezione di calcio è responsabile della formazione dei calcoli.^[12]

Altri test delle urine possono rivelare altre sostanze che vengono perse in modo anomalo. Queste possono includere aminoacidi, fosfato, glucosio, potassio e acido urico. Quando più sostanze appaiono insieme nelle urine, questo modello più ampio è chiamato sindrome di Fanconi, che rappresenta una forma più grave di disfunzione del tubulo prossimale. I tubuli prossimali sono le sezioni dei tubuli renali più vicine alle unità filtranti, e normalmente recuperano sostanze preziose dal fluido filtrato prima che diventi urina.^[3]

Gli esami del sangue integrano l’analisi delle urine misurando varie sostanze nel flusso sanguigno. I medici controllano bassi livelli di fosfato (ipofosfatemia), che possono contribuire a problemi ossei come il rachitismo. Possono anche misurare la funzione renale usando test che mostrano quanto bene i reni filtrano i prodotti di scarto. I livelli ematici di vitamina D e ormone paratiroideo aiutano i medici a capire se si sta sviluppando una malattia ossea.^[5]

Nei pazienti con malattia di Dent tipo 2, esami del sangue specifici mostrano livelli elevati di enzimi muscolari. Quasi tutti i pazienti con questa forma della malattia hanno livelli di creatinfosfochinasi (CPK) e lattato deidrogenasi (LDH) al di sopra dell’intervallo normale. Questi aumenti enzimatici aiutano a distinguere la malattia di Dent tipo 2 dal tipo 1, anche se entrambi i tipi condividono gli stessi problemi renali.^[13]

Gli esami oculistici possono rivelare anomalie del cristallino in alcuni pazienti con malattia di Dent tipo 2. Questi pazienti possono sviluppare la cataratta, che significa opacizzazione del cristallino dell’occhio. Tuttavia, le cataratte sono solitamente descritte come subcliniche perché non compromettono significativamente la vista. Quando presenti insieme ai sintomi renali, le anomalie del cristallino favoriscono la diagnosi di malattia di Dent tipo 2 rispetto al tipo 1.^[1]

Il test genetico fornisce la conferma definitiva della diagnosi di malattia di Dent. Questo test cerca cambiamenti, chiamati mutazioni o varianti patogene, in geni specifici. Le mutazioni nel gene CLCN5 causano la malattia di Dent tipo 1, mentre le mutazioni nel gene OCRL causano la malattia di Dent tipo 2. Il test genetico molecolare è generalmente raccomandato perché stabilisce in modo conclusivo la diagnosi e aiuta a prevedere quali caratteristiche potrebbero svilupparsi.^[7]

Il gene CLCN5, situato sul cromosoma X, fornisce istruzioni per produrre una proteina che agisce come scambiatore di cloruro e idrogeno nelle cellule renali. Questa proteina, chiamata ClC-5, svolge un ruolo critico nell’aiutare i tubuli prossimali a recuperare proteine e minerali dal fluido filtrato. Quando il gene è danneggiato, la proteina non può funzionare correttamente, portando alla caratteristica perdita di proteine e calcio nelle urine.^[5]

Il gene OCRL, anch’esso situato sul cromosoma X, produce un enzima chiamato fosfatidilinositolo bifosfato 5-fosfatasi. Come il prodotto del gene CLCN5, questo enzima è essenziale per la normale funzione del tubulo prossimale. Le mutazioni in OCRL possono causare la malattia di Dent tipo 2 o una condizione più grave chiamata sindrome di Lowe, a seconda di dove nel gene si verifica la mutazione e quanto gravemente colpisce l’enzima.^[5]

Il test genetico diventa particolarmente importante perché altre cause genetiche di calcificazioni renali e malattia renale cronica possono apparire simili alla malattia di Dent. Circa il 60 percento di tutti i casi di malattia di Dent deriva da mutazioni CLCN5, mentre il 15 percento proviene da mutazioni OCRL. Nel restante 25 percento dei casi, la causa genetica rimane sconosciuta, suggerendo che esistono sottotipi aggiuntivi della malattia di Dent che non sono ancora stati identificati.^[7]

Testare i membri femminili della famiglia può fornire importanti informazioni diagnostiche, anche se raramente sviluppano sintomi significativi. A causa di un processo biologico chiamato inattivazione casuale del cromosoma X, alcune donne che portano una copia del gene mutato possono mostrare segni lievi come proteine nelle urine o alto calcio urinario. Alcune donne portatrici sviluppano calcoli renali. Testare queste donne attraverso lo screening genetico familiare può aiutare i medici a tracciare il modello di ereditarietà e identificare quali ragazzi nella famiglia sono a rischio.^[2]

⚠️ Importante

La malattia di Dent è spesso confusa con altre condizioni che causano sintomi simili. Altre malattie possono produrre proteine nelle urine, alto calcio urinario, calcoli renali o sindrome di Fanconi. Il test genetico aiuta i medici a distinguere la malattia di Dent da queste altre condizioni e conferma la diagnosi specifica, che guida le decisioni terapeutiche e aiuta le famiglie a capire cosa aspettarsi.

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando i ricercatori progettano studi clinici per la malattia di Dent, stabiliscono criteri diagnostici specifici che i pazienti devono soddisfare per partecipare. Questi criteri assicurano che tutti i partecipanti abbiano veramente la condizione studiata e consentono ai ricercatori di misurare se i trattamenti sperimentali producono benefici significativi. Comprendere questi requisiti aiuta i pazienti e le famiglie a sapere se potrebbero qualificarsi per gli studi di ricerca.^[2]

Gli studi clinici tipicamente richiedono la conferma attraverso test genetici che mostrano una variante patogena nei geni CLCN5 o OCRL. Questa conferma molecolare rimuove qualsiasi incertezza diagnostica e garantisce che i ricercatori stiano studiando pazienti con vera malattia di Dent piuttosto che condizioni simili. Gli studi possono specificare che stanno accettando solo pazienti con malattia di tipo 1, solo tipo 2, o entrambi i tipi, a seconda di ciò che i ricercatori mirano a studiare.^[2]

I ricercatori misurano attentamente la funzione renale basale prima di arruolare i pazienti negli studi. Tipicamente usano più test per valutare quanto bene stanno funzionando i reni. Gli esami del sangue misurano sostanze come la creatinina, che aumenta quando la funzione renale declina. Queste misurazioni stabiliscono il punto di partenza di ciascun paziente, consentendo ai ricercatori di determinare se un trattamento rallenta la progressione del danno renale nel tempo.^[2]

Quantificare la quantità di proteine perse nelle urine rappresenta un requisito standard per l’arruolamento negli studi. I ricercatori raccolgono campioni di urina delle 24 ore per misurare esattamente quanta proteina a basso peso molecolare un paziente escreta ogni giorno. Questa misurazione precisa serve come base per il confronto. Se un trattamento funziona, i ricercatori si aspettano di vedere i livelli di proteine diminuire durante il periodo di studio.^[2]

L’escrezione urinaria di calcio deve essere documentata anche attraverso la raccolta delle urine delle 24 ore. Questa misurazione stabilisce la gravità dell’ipercalciuria all’inizio dello studio. I trattamenti che affrontano con successo i meccanismi sottostanti della malattia dovrebbero ridurre la perdita di calcio nelle urine, potenzialmente rallentando la formazione di calcoli renali e depositi di calcio.^[5]

Gli studi di imaging forniscono prove visive del danno renale e aiutano a determinare l’idoneità allo studio. Le ecografie documentano la presenza e l’estensione della nefrocalcinosi. Alcuni studi possono richiedere che i pazienti abbiano depositi di calcio visibili nei loro reni, mentre altri accettano pazienti senza questa caratteristica. I ricercatori fotografano o salvano immagini per confrontare l’aspetto dei reni prima e dopo il trattamento.^[3]

Gli studi clinici possono stabilire requisiti di età basati sulla storia naturale della malattia. Poiché la funzione renale tipicamente rimane stabile durante l’infanzia e inizia a declinare solo nell’età adulta, alcuni studi si concentrano specificamente su pazienti adulti che stanno sperimentando un danno renale progressivo. Altri studi potrebbero mirare a intervenire precocemente nell’infanzia prima che si verifichi un danno significativo, selezionando solo partecipanti più giovani.^[2]

Gli esami del sangue che misurano i marcatori della salute ossea possono essere richiesti per l’arruolamento negli studi, specialmente in studi che esaminano trattamenti per il rachitismo o l’osteomalacia. I ricercatori controllano i livelli di vitamina D, i livelli di fosfato e i marcatori di formazione e riassorbimento osseo. Queste misurazioni aiutano a identificare i pazienti che hanno complicazioni ossee e consentono ai ricercatori di monitorare se i trattamenti migliorano la salute ossea.^[2]

I criteri di esclusione definiscono condizioni che impedirebbero a qualcuno di unirsi a uno studio. I pazienti che sono già progrediti a insufficienza renale terminale che richiede dialisi sono spesso esclusi perché la malattia è avanzata oltre il punto in cui la maggior parte dei trattamenti sperimentali potrebbe aiutare. Allo stesso modo, i pazienti con altre condizioni mediche significative potrebbero essere esclusi se tali condizioni potessero interferire con la misurazione degli effetti del trattamento.^[2]

La documentazione della gravità della malattia attraverso scale standardizzate può essere richiesta. I ricercatori usano sistemi stabiliti per classificare la malattia renale cronica in stadi basati su quanta funzione renale rimane. Gli studi potrebbero accettare solo pazienti entro un intervallo specifico di stadi della malattia, garantendo che il gruppo studiato sia relativamente omogeneo in termini di progressione della malattia.^[2]

Alcuni studi richiedono ai pazienti di sottoporsi a test più specializzati non eseguiti di routine nella pratica clinica. Questi potrebbero includere misurazioni dettagliate di come funzionano i tubuli prossimali, tecniche di imaging specializzate per valutare la struttura renale o biopsie tissutali per esaminare le cellule renali al microscopio. Sebbene non facciano parte della diagnosi standard, questi test aiutano i ricercatori a comprendere i meccanismi della malattia e gli effetti del trattamento a un livello più profondo.^[2]

Il monitoraggio regolare durante lo studio segue protocolli specifici. I pazienti arruolati negli studi tipicamente si sottopongono a ripetute raccolte di urina, esami del sangue e studi di imaging a intervalli programmati. Questo monitoraggio intensivo consente ai ricercatori di rilevare anche piccoli cambiamenti nella funzione renale, nell’escrezione di proteine, nei livelli di calcio e in altre misurazioni chiave. La frequenza e il tipo di monitoraggio dipendono da ciò che lo studio è progettato per valutare.^[2]

Prognosi e Tasso di Sopravvivenza

Prognosi

La prospettiva per gli individui con la malattia di Dent varia considerevolmente da persona a persona, anche all’interno della stessa famiglia. Alcuni pazienti mantengono una funzione renale normale per tutta la loro vita, sperimentando solo sintomi lievi. Altri sviluppano un danno renale progressivo che porta a complicazioni gravi. La gravità della malattia differisce così tanto che prevedere i risultati per ogni singolo paziente rimane difficile.^[12]

I ragazzi giovani con la malattia di Dent spesso non mostrano sintomi durante la prima infanzia, anche se i test di laboratorio rivelano anomalie di proteine e calcio nelle loro urine. Questi segni precoci sono solitamente asintomatici, il che significa che non causano disagio o problemi evidenti. Tuttavia, la malattia tipicamente peggiora nel tempo man mano che la funzione renale gradualmente declina. Questa progressione avviene lentamente, spesso impiegando decenni per raggiungere livelli gravi.^[1]

Lo sviluppo di calcoli renali può influenzare significativamente la prognosi. I calcoli che causano ostruzioni nel sistema urinario peggiorano la funzione renale più rapidamente di quanto altrimenti accadrebbe. I pazienti che sviluppano calcoli frequenti o nefrocalcinosi grave (depositi di calcio in tutto il tessuto renale) tendono a sperimentare un declino più rapido della funzione renale rispetto a quelli senza queste complicazioni.^[12]

I fattori che influenzano la progressione della malattia includono la specifica mutazione genetica coinvolta, la gravità della perdita di calcio nelle urine, l’entità della perdita di proteine e se si sviluppano complicazioni come rachitismo o calcoli renali. Non esiste una forte correlazione tra il tipo di mutazione genetica e la gravità della malattia, il che significa che anche le persone con lo stesso cambiamento genetico possono sperimentare decorsi della malattia molto diversi. Questa imprevedibilità rende difficile consigliare le famiglie sui risultati attesi.^[5]

Le donne portatrici di mutazioni della malattia di Dent raramente sviluppano malattia renale cronica. A causa di avere due cromosomi X (uno normale e uno con la mutazione), la maggior parte delle donne portatrici non sperimenta sintomi o solo manifestazioni molto lievi. Alcune mostrano proteine o calcio nelle urine, e alcune sviluppano calcoli renali, ma la progressione a insufficienza renale è estremamente rara nelle femmine.^[2]

I pazienti con malattia di Dent tipo 2 possono affrontare sfide aggiuntive oltre ai problemi renali. Una porzione significativa sviluppa una lieve compromissione intellettiva, che può influenzare l’apprendimento e il funzionamento quotidiano. Il ritardo della crescita si verifica in alcuni pazienti, con un’altezza media che scende al di sotto degli intervalli normali. Queste caratteristiche extra-renali generalmente rimangono lievi rispetto a ciò che si verifica nella condizione correlata chiamata sindrome di Lowe, ma influenzano comunque la qualità della vita.^[13]

La prognosi vitale, che significa la sopravvivenza complessiva, è buona per la maggior parte dei pazienti con la malattia di Dent. La condizione stessa non minaccia direttamente la vita nell’infanzia o nella giovane età adulta. Tuttavia, man mano che la funzione renale declina nel corso di molti anni, possono svilupparsi complicazioni. Una volta che i pazienti raggiungono l’insufficienza renale terminale, richiedono trattamenti salvavita come la dialisi o il trapianto di rene per sopravvivere.^[5]

Tasso di sopravvivenza

Tra il 30 e l’80 percento dei maschi con la malattia di Dent progredisce verso la malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiede dialisi o trapianto. Questo ampio intervallo riflette la significativa variabilità nella gravità della malattia tra gli individui affetti. La progressione tipicamente si verifica tra la terza e la quinta decade di vita, il che significa che la maggior parte dei pazienti sviluppa insufficienza renale tra i 30 e i 50 anni.^[2]

In alcuni casi, l’insufficienza renale si sviluppa molto più tardi dell’intervallo di età tipico. Alcuni uomini con la malattia di Dent non raggiungono la malattia renale allo stadio terminale fino ai sessant’anni o oltre. Un numero minore non progredisce mai verso l’insufficienza renale completa, mantenendo una funzione renale adeguata per tutta la durata di una vita normale. Questa variabilità significa che mentre molti pazienti alla fine avranno bisogno di terapia sostitutiva renale, non è inevitabile per tutti.^[2]

Uno studio che ha esaminato 25 pazienti con la malattia di Dent ha scoperto che 9 su 15 uomini e uno su 10 donne avevano sviluppato malattia renale allo stadio terminale entro i 47 anni. Questi dati illustrano sia la predominanza maschile della malattia grave sia la gamma di risultati all’interno di un gruppo di pazienti. Dimostra anche che anche tra i maschi con la condizione, non tutti progrediscono verso l’insufficienza renale entro la mezza età.^[4]

L’insufficienza renale a esordio infantile rimane molto rara nella malattia di Dent. Quasi tutti i bambini con la condizione mantengono una funzione renale adeguata per tutta la loro giovinezza. Questa prognosi favorevole durante l’infanzia significa che la maggior parte dei giovani pazienti può partecipare normalmente a scuola e alle attività. La natura graduale del declino renale dà alle famiglie il tempo di prepararsi per le sfide future e prendere decisioni informate sulla cura.^[12]

Per i pazienti che progrediscono verso la malattia renale allo stadio terminale, le moderne terapie sostitutive renali forniscono un trattamento salvavita efficace. La dialisi rimuove i prodotti di scarto e il fluido in eccesso dal sangue quando i reni non possono più svolgere queste funzioni. Il trapianto di rene offre un’altra opzione, potenzialmente ripristinando una funzione renale quasi normale. Molti pazienti con la malattia di Dent che ricevono trapianti stanno bene, anche se il difetto genetico sottostante rimane presente in altri tessuti del corpo.^[2]