La malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce è una forma genetica rara di Alzheimer che colpisce le persone molto prima dell’età tipica di 65 anni, a volte già tra i 30 e i 40 anni. Comprendere questa condizione aiuta le famiglie a riconoscere i sintomi precocemente e ad accedere al supporto necessario durante un percorso inaspettato e impegnativo.

Epidemiologia

La malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce, chiamata anche EOFAD (dall’inglese Early Onset Familial Alzheimer’s Disease), rappresenta una piccola frazione di tutti i casi di Alzheimer. Meno del 5% della malattia di Alzheimer complessivamente è causata da una singola mutazione genetica che si trasmette nelle famiglie.^[1] Quando si considerano specificatamente le persone che sviluppano l’Alzheimer prima dei 65 anni—definito come Alzheimer a esordio precoce—solo circa il 5-10% di questi casi è collegato a mutazioni genetiche ereditarie.^[2]

Circa 110 ogni 100.000 adulti tra i 30 e i 64 anni hanno l’Alzheimer a esordio giovanile.^[5] Questo significa che, sebbene l’Alzheimer che colpisce persone più giovani sia poco comune, all’interno di quel gruppo solo una frazione ha la forma familiare causata da specifiche mutazioni genetiche. Infatti, solo poche centinaia di persone in tutto il mondo sono note per essere portatrici dei geni che causano l’EOFAD.^[12]

La malattia non fa distinzioni di genere. Colpisce uomini e donne in egual misura.^[12] Quando qualcuno ha una mutazione in uno dei geni dell’EOFAD, ciascuno dei suoi figli affronta una probabilità del 50% di ereditare quella stessa mutazione.^[1] Questo crea un pattern in cui più membri della famiglia attraverso diverse generazioni possono sviluppare sintomi a età simili.

Nelle famiglie colpite dall’EOFAD, le persone di solito mostrano sintomi ben prima dei 65 anni. I sintomi possono iniziare già tra i 30 e i 40 anni, anche se la maggior parte delle persone con Alzheimer a esordio precoce nota i primi cambiamenti tra i 45 e i 64 anni.^[1][8] Questo è sorprendentemente diverso dall’Alzheimer tipico, che colpisce in modo preponderante persone di 65 anni e oltre.

Cause

La causa principale della malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce risiede in cambiamenti di geni specifici. Ad oggi, gli scienziati hanno identificato 230 mutazioni in tre geni particolari che causano l’EOFAD.^[3] Questi tre geni sono la Presenilina 1 (PS1 o PSEN1) sul cromosoma 14, la Presenilina 2 (PS2 o PSEN2) sul cromosoma 1, e la Proteina precursore dell’amiloide (APP) sul cromosoma 21.^[1][2]

Quando si verifica una mutazione in uno qualsiasi di questi tre geni, viene interrotta una via comune nel cervello. Nello specifico, le mutazioni influenzano il modo in cui il corpo produce e scompone un frammento proteico chiamato peptide beta-amiloide. Queste mutazioni portano a una produzione eccessiva di questo frammento proteico tossico nel cervello.^[3][6]

Il peptide beta-amiloide ha una tendenza dannosa ad aggregarsi. Quando ne viene prodotto troppo, si accumula nel cervello e forma depositi appiccicosi chiamati placche amiloidi. Queste placche sono uno dei segni distintivi della malattia di Alzheimer.^[6] L’accumulo di questi grumi tossici sembra danneggiare le cellule nervose nel cervello, portando infine alla loro morte.

Tra i tre geni, le mutazioni in PSEN1 sono la causa più comune della malattia di Alzheimer familiare.^[12] Il modello di ereditarietà per l’EOFAD è chiamato autosomico dominante. Questo termine significa che se un genitore è portatore di una di queste mutazioni, ogni figlio ha una probabilità del 50% (1 su 2) di ereditarla.^[1] Se un figlio eredita la mutazione, svilupperà probabilmente la malattia di Alzheimer prima dei 65 anni.^[5]

A differenza di alcune condizioni genetiche che richiedono mutazioni da entrambi i genitori, l’EOFAD richiede solo l’ereditarietà di una copia di un gene mutato per causare la malattia.^[12] La malattia non salta generazioni—segue un chiaro pattern familiare dove gli individui colpiti hanno spesso genitori, zii, zie o nonni che hanno anche sviluppato l’Alzheimer a esordio precoce.^[12]

Fattori di Rischio

Il principale fattore di rischio per la malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce è avere una storia familiare della condizione. Se hai un genitore o un nonno con Alzheimer a esordio giovanile causato da una mutazione genetica, il tuo rischio di sviluppare la malattia aumenta significativamente.^[5] Tuttavia, avere una storia familiare non garantisce che svilupperai la malattia—dipende dal fatto che tu abbia ereditato o meno la specifica mutazione.

Circa il 60% di tutti i casi di Alzheimer a esordio precoce ha una storia familiare positiva, il che significa che la persona ha parenti che hanno anche avuto l’Alzheimer. Di questi, il 13% è ereditato in modo autosomico dominante—ovvero è causato da uno dei tre geni noti dell’EOFAD.^[2] Questo lascia una grande porzione di casi a esordio precoce dove la causa non è chiaramente genetica o dove i ricercatori non hanno ancora identificato i geni specifici coinvolti.

Le persone che hanno una mutazione nota nei geni PSEN1, PSEN2 o APP sono a rischio estremamente elevato—quasi certamente—di sviluppare l’Alzheimer a esordio precoce se vivono abbastanza a lungo.^[12] Per questi individui, la questione non è se svilupperanno i sintomi, ma quando.

Esiste anche una connessione tra l’Alzheimer a esordio precoce e la sindrome di Down. Le persone con sindrome di Down nascono con una copia extra del cromosoma 21, che contiene il gene APP. Questo significa che hanno tre copie del gene APP invece delle solite due. La produzione extra di peptide beta-amiloide può spiegare perché le persone con sindrome di Down hanno un rischio aumentato di sviluppare la malattia di Alzheimer.^[6] Tuttavia, questo tipo di Alzheimer non è ereditario e rappresenta meno dell’1% di tutti i casi di Alzheimer.

Per la maggior parte delle persone con Alzheimer a esordio precoce, la causa non è correlata a un singolo gene, e i ricercatori non comprendono pienamente perché alcune persone sviluppino la malattia a un’età più giovane rispetto ad altre.^[5] Alcuni potenziali fattori di rischio che sono stati studiati includono traumi cranici, condizioni di salute cardiovascolare come ipertensione e diabete, e livelli più bassi di istruzione o stimolazione mentale, anche se questi sono più comunemente associati all’Alzheimer a esordio tardivo piuttosto che alla forma familiare.^[17]

Sintomi

I sintomi della malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce rispecchiano quelli dell’Alzheimer tipico, ma appaiono a un’età molto più giovane. La malattia causa un declino progressivo delle capacità mentali, il che significa che i sintomi peggiorano gradualmente nel tempo man mano che la malattia danneggia una porzione maggiore del cervello.^[8]

La perdita di memoria è il sintomo più comune e riconoscibile. All’inizio, le persone possono avere difficoltà a ricordare eventi recenti o i nomi di persone e cose. Questo è diverso dal perdere occasionalmente le chiavi—è un’incapacità persistente e crescente di ricordare informazioni importanti.^[2][8] Man mano che la malattia progredisce, i problemi di memoria diventano più gravi e possono influenzare anche i ricordi a lungo termine.

Le difficoltà linguistiche, chiamate afasia, sono comuni. Le persone possono faticare a trovare la parola giusta quando parlano o scrivono. Potrebbero comunicare meno di quanto facevano prima o usare le parole sbagliate quando cercano di esprimersi.^[2][8] Seguire le conversazioni può anche diventare impegnativo.

L’Alzheimer a esordio precoce influenza la capacità di una persona di pensare chiaramente e risolvere problemi. Compiti che prima erano facili, come seguire una ricetta o gestire le finanze, possono diventare confusi e difficili. Le persone possono impiegare un tempo insolitamente lungo per prendere decisioni o sembrare confuse su cosa fare dopo, anche quando hanno istruzioni.^[2][8]

La confusione riguardo al tempo e al luogo è un altro sintomo. Le persone con EOFAD possono dimenticare dove si trovano o come ci sono arrivate, anche in ambienti familiari come la propria casa.^[2] Questo disorientamento spaziale può essere spaventoso sia per la persona che lo sperimenta sia per i loro cari.

I cambiamenti nel comportamento e nella personalità possono essere particolarmente angoscianti per le famiglie. Una persona con Alzheimer a esordio precoce potrebbe diventare più sospettosa degli altri, anche di persone che conosce da anni. Può sperimentare sbalzi d’umore, sentirsi più aggressiva o impulsiva del solito, o mostrare maggiore agitazione.^[2][8] Alcune persone si ritirano dal lavoro o dalle attività sociali che un tempo apprezzavano.

Possono apparire anche sintomi fisici. Problemi di vista, problemi di equilibrio e difficoltà con la coordinazione sono possibili. Le persone possono urtare i mobili più spesso o avere difficoltà con movimenti delicati delle mani come allacciarsi le scarpe o digitare.^[2][8] Altri sintomi riportati includono allucinazioni, convulsioni, diminuzione del tono muscolare e problemi di movimento simili al morbo di Parkinson.^[2]

Nelle fasi avanzate della malattia, i sintomi diventano più gravi. Le persone possono perdere completamente la capacità di comunicare, smettere di riconoscere i loro cari e richiedere aiuto con tutte le attività di base come mangiare, lavarsi e vestirsi.^[2] Alla fine, gli individui con malattia di Alzheimer richiedono assistenza totale.

È importante notare che riconoscere i sintomi in sé stessi può essere difficile, specialmente nelle fasi iniziali. I cari sono spesso i primi a notare cambiamenti sottili che la persona che li sperimenta non riesce a vedere.^[8] Se tu o qualcuno di cui ti fidi nota uno qualsiasi di questi sintomi, è importante consultare un medico il prima possibile.

Prevenzione

Poiché la malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce è causata da specifiche mutazioni genetiche, attualmente non esiste alcun modo per prevenire la malattia nelle persone che portano queste mutazioni. Se una persona eredita una delle tre mutazioni geniche dell’EOFAD da un genitore, svilupperà quasi certamente la malattia se vive abbastanza a lungo.^[5]

Per le famiglie colpite dall’EOFAD, la consulenza genetica è una risorsa importante. Gli individui con una storia familiare di Alzheimer a esordio precoce dovrebbero considerare la consulenza genetica per valutare il loro rischio e discutere se il test genetico è giusto per loro.^[17] Il test genetico può rilevare mutazioni nei geni PS1, PS2 e APP.^[1] Sapere se si è portatori di una mutazione permette di prendere decisioni informate sul proprio futuro, inclusa la pianificazione familiare, le scelte di carriera e la pianificazione legale e finanziaria.

Tuttavia, decidere se sottoporsi a test genetici è profondamente personale. Alcune persone vogliono conoscere il loro stato genetico per poter pianificare in anticipo, mentre altre preferiscono non sapere. La consulenza genetica aiuta gli individui a comprendere le implicazioni del test, incluse le conseguenze emotive, sociali e pratiche del sapere—o non sapere—il proprio rischio genetico.

Sebbene non esista prevenzione per coloro che hanno mutazioni dell’EOFAD, i ricercatori stanno lavorando per comprendere meglio come i fattori di stile di vita e ambientali possano influenzare quando iniziano i sintomi o quanto rapidamente progredisce la malattia. Alcuni studi suggeriscono che mantenere la salute cardiovascolare, rimanere mentalmente e socialmente impegnati ed evitare traumi cranici possano giocare un ruolo nella salute del cervello, anche se questi fattori sono meno chiari nell’Alzheimer familiare rispetto ai casi sporadici.^[17]

Fisiopatologia

La fisiopatologia della malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce coinvolge cambiamenti complessi nel modo in cui il cervello funziona a livello cellulare. Al suo nucleo, la malattia è causata dall’accumulo anomalo di proteine nel cervello, specificamente il peptide beta-amiloide e una proteina chiamata tau.^[8]

Il cervello contiene miliardi di cellule nervose chiamate neuroni, che ci permettono di pensare, imparare, ricordare e pianificare. I neuroni comunicano tra loro inviando segnali elettrici e chimici avanti e indietro. Quando i geni per PS1, PS2 o APP sono mutati, vengono prodotte grandi quantità di peptide beta-amiloide.^[3][6] Questo frammento proteico tossico si aggrega per formare depositi appiccicosi chiamati placche amiloidi tra i neuroni nel cervello.

Allo stesso tempo, le proteine tau all’interno dei neuroni si attorcigliano insieme per formare grovigli simili a fibre. Sia le placche fuori dalle cellule sia i grovigli dentro le cellule impediscono ai neuroni di funzionare correttamente. Bloccano la capacità dei neuroni di inviare segnali tra loro.^[8] Nel tempo, questo accumulo di placche e grovigli causa la morte dei neuroni.

La morte dei neuroni inizia in un’area del cervello e poi si diffonde ad altre aree. Man mano che sempre più cellule cerebrali vengono distrutte, il cervello inizia a restringersi, un processo chiamato atrofia. Questo danno progressivo porta al peggioramento dei sintomi della malattia di Alzheimer—dalla perdita di memoria e confusione alla eventuale perdita di tutte le funzioni cognitive e fisiche.^[8]

Nell’EOFAD, le mutazioni nei geni PS1, PS2 e APP influenzano tutte la stessa via: come il corpo produce e processa il peptide beta-amiloide. Le mutazioni causano al corpo di produrre troppo di questo frammento tossico, o di produrre forme di esso che hanno maggiori probabilità di aggregarsi. Questa produzione e accumulo eccessivi di beta-amiloide si crede inneschi una reazione a catena che alla fine porta a danni cerebrali diffusi e ai sintomi della malattia di Alzheimer.^[3][6]