Malattia da inclusione dei microvilli – Diagnostica – Panoramica delle informazioni e delle ricerche cliniche

La malattia da inclusione dei microvilli è una condizione genetica rara che colpisce l’intestino e provoca una diarrea grave e potenzialmente letale che inizia nei primissimi giorni di vita, rendendo impossibile per i neonati colpiti assorbire i nutrienti e i liquidi essenziali dal cibo.

Introduzione: Quando Richiedere una Valutazione Diagnostica

La diagnosi della malattia da inclusione dei microvilli inizia con il riconoscimento del momento in cui un neonato o un lattante necessita di valutazione medica. I genitori e chi si prende cura del bambino dovrebbero cercare immediatamente assistenza medica se il loro bambino sviluppa una diarrea grave e acquosa nelle prime ore o giorni dopo la nascita. Questo tipo di diarrea è insolito perché non migliora nemmeno quando l’alimentazione viene completamente interrotta, il che rappresenta un segnale di allarme importante che indica che qualcosa di grave potrebbe colpire l’intestino.^[1]

In alcuni casi, i sintomi potrebbero non apparire immediatamente dopo la nascita ma possono svilupparsi quando il bambino ha circa due o quattro mesi di età. Questi casi a insorgenza tardiva possono presentarsi con sintomi un po’ meno gravi, anche se la diarrea rimane seria e persistente. La quantità di liquidi persi attraverso la diarrea nei neonati colpiti può essere enorme, raggiungendo talvolta volumi simili a quelli osservati nel colera. I bambini possono perdere fino al 30 percento del loro peso corporeo in sole 24 ore, portando a disidratazione pericolosa e problemi metabolici.^[4]

Qualsiasi lattante che mostri segni di mancata crescita, il che significa che non sta guadagnando peso come previsto, insieme a diarrea acquosa persistente e segni di disidratazione dovrebbe essere sottoposto a esami diagnostici. Poiché la malattia da inclusione dei microvilli è così rara e potenzialmente letale, la diagnosi precoce è fondamentale. La condizione richiede cure specializzate, idealmente presso centri medici con competenza nelle malattie intestinali rare e accesso a strumenti diagnostici avanzati.^[3]

⚠️ Importante

Poiché la malattia da inclusione dei microvilli può causare nei neonati la perdita di quantità così enormi di liquidi in modo così rapido, è essenziale un’attenzione medica immediata quando compare una diarrea grave nei neonati. Senza una pronta idratazione endovenosa e un supporto nutrizionale, la condizione può rapidamente diventare pericolosa per la vita a causa della grave disidratazione e degli squilibri metabolici.

Metodi Diagnostici Classici

Il processo diagnostico per la malattia da inclusione dei microvilli coinvolge molteplici passaggi, iniziando con una valutazione clinica iniziale e progredendo verso un’analisi tissutale specializzata. Il primo passo comporta tipicamente che i medici valutino il tipo di diarrea e determinino quali nutrienti il bambino non può assorbire. Questa valutazione iniziale aiuta i medici a comprendere la gravità del problema e a escludere altre cause più comuni di diarrea infantile.^[1]

Endoscopia e Raccolta di Biopsie

Quando i medici sospettano una diarrea congenita, cioè una condizione diarroica presente dalla nascita, devono esaminare direttamente il tessuto dell’intestino tenue. Per ottenere questo tessuto, eseguono una procedura chiamata endoscopia. Durante questa procedura, i medici utilizzano un piccolo tubo di visualizzazione flessibile che consente loro di guardare all’interno dell’intestino e raccogliere minuscoli campioni di tessuto chiamati biopsie. Questa procedura è essenziale perché la diagnosi definitiva della malattia da inclusione dei microvilli può essere fatta solo esaminando questi campioni di tessuto intestinale.^[1]

La procedura endoscopica richiede un’attenta pianificazione e preparazione, soprattutto quando viene eseguita su neonati molto piccoli che sono già medicalmente fragili. Poiché i pazienti con malattia da inclusione dei microvilli raramente si sottopongono a endoscopie ripetute dopo la loro diagnosi iniziale, ottenere campioni di tessuto adeguati durante la prima procedura è particolarmente importante.^[9]

Esame con Microscopia Ottica

Una volta raccolti i campioni di tessuto, vengono esaminati al microscopio normale, noto come microscopia ottica. Nella microscopia ottica, il tessuto intestinale dei bambini con malattia da inclusione dei microvilli mostra diverse caratteristiche distintive. I medici cercano un accumulo di materiale colorabile nella porzione superiore delle cellule intestinali immature. Questo materiale appare positivo quando viene colorato con una tecnica chiamata colorazione PAS, che sta per colorazione con acido periodico di Schiff.^[3]

Il tessuto mostra anche quella che i medici descrivono come una “banda atrofica”, indicando che i microvilli, le minuscole proiezioni simili a dita che normalmente ricoprono la superficie delle cellule intestinali, si sono consumati o non si sono sviluppati correttamente. Inoltre, c’è una linea intracellulare che si colora positivamente con PAS o con un marcatore chiamato CD10. Questa linea segna la presenza di strutture anomale all’interno delle cellule che contengono microvilli, che normalmente dovrebbero trovarsi sulla superficie esterna delle cellule.^[3]

L’aspetto della malattia da inclusione dei microvilli sotto microscopia ottica può sembrare in qualche modo simile a un’altra condizione chiamata celiachia. Tuttavia, la malattia da inclusione dei microvilli tipicamente manca dell’aumento del numero di alcune cellule immunitarie che caratterizzano la celiachia. Il tessuto mostra anche una colorazione positiva per un marcatore proteico chiamato antigene carcinoembrionario (CEA), che aiuta a distinguerla dalla celiachia.^[5]

Microscopia Elettronica: Il Gold Standard

La diagnosi definitiva della malattia da inclusione dei microvilli dipende dall’esame utilizzando un tipo speciale di microscopio chiamato microscopio elettronico. Questo microscopio estremamente potente può rivelare dettagli impossibili da vedere con la normale microscopia ottica. La microscopia elettronica è considerata il gold standard per diagnosticare questa condizione perché può identificare le anomalie cellulari distintive che definiscono la malattia.^[1]

Utilizzando la microscopia elettronica, i medici possono rilevare due caratteristiche principali che sono tipiche della malattia da inclusione dei microvilli. La prima è una perdita parziale o completa dei microvilli sulle cellule intestinali mature, chiamate enterociti. Negli intestini sani, questi microvilli ricoprono la superficie cellulare come una spazzola densa, motivo per cui questa area viene talvolta chiamata “orletto a spazzola”. Nella malattia da inclusione dei microvilli, questo orletto a spazzola è gravemente ridotto o completamente assente.^[3]

La seconda caratteristica distintiva visibile alla microscopia elettronica è la presenza di strutture estremamente caratteristiche chiamate corpi da inclusione dei microvilli all’interno del citoplasma degli enterociti maturi. Questi sono compartimenti anomali all’interno delle cellule che contengono microvilli rudimentali o completamente formati che dovrebbero trovarsi sulla superficie cellulare, non intrappolati all’interno. Questo reperto è così distintivo che ha dato alla malattia il suo nome.^[7]

Negli enterociti immaturi, la microscopia elettronica rivela anche un accumulo di numerosi granuli secretori nella porzione superiore delle cellule. Questi granuli sono un altro segno che il normale sviluppo e funzione delle cellule intestinali è stato interrotto.^[3]

Test Genetici

Il test genetico molecolare è diventato un componente essenziale del processo diagnostico per la malattia da inclusione dei microvilli. Dopo aver ottenuto i campioni di tessuto ed eseguito la microscopia, i medici condurranno test genetici per cercare mutazioni nei geni noti per causare questa condizione. Il gene principale associato alla malattia da inclusione dei microvilli si chiama MYO5B, che fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata miosina Vb. Questa proteina svolge un ruolo cruciale nel determinare la corretta organizzazione e posizionamento di vari componenti all’interno delle cellule intestinali.^[2]

Le mutazioni nel gene MYO5B che causano la malattia da inclusione dei microvilli comportano una diminuzione o una completa assenza della proteina miosina Vb funzionale. Nelle cellule intestinali, la mancanza di questa proteina interrompe la normale organizzazione cellulare, impedendo agli enterociti di formare correttamente i microvilli sulla loro superficie. Invece, questi microvilli rimangono intrappolati all’interno delle cellule, formando i caratteristici corpi da inclusione.^[2]

Oltre a MYO5B, le mutazioni in altri geni possono anche causare la malattia da inclusione dei microvilli o forme varianti della condizione. Questi includono mutazioni nel gene STX3 (sintaxina 3), nel gene STXBP2 (chiamato anche Munc18-2) e nel gene UNC45A. Alcuni casi coinvolgono varianti senza inclusioni di microvilli rilevabili ma con sintomi clinici simili. Identificare la specifica mutazione genetica è importante perché aiuta a confermare la diagnosi, fornisce informazioni sui modelli di ereditarietà per le famiglie e potrebbe eventualmente aiutare a guidare le decisioni terapeutiche.^[4]

Il test genetico consente anche la diagnosi prenatale nelle famiglie in cui la specifica mutazione è già stata identificata in un bambino affetto. Tuttavia, poiché la malattia da inclusione dei microvilli è così rara e tipicamente non causa sintomi prenatali specifici, la diagnosi prenatale è possibile solo quando le famiglie sanno già di essere portatrici delle mutazioni genetiche.^[4]

Distinzione da Altre Condizioni

Una parte importante del processo diagnostico comporta la distinzione della malattia da inclusione dei microvilli da altre condizioni rare che possono causare sintomi simili. La diagnosi differenziale include diverse altre enteropatie congenite rare che si presentano con diarrea grave e persistente nei lattanti. Queste includono l’enteropatia autoimmune, in cui il sistema immunitario attacca l’intestino; la diarrea congenita da cloruro e la diarrea congenita da sodio, che coinvolgono problemi nel modo in cui l’intestino gestisce il sale; e l’enteropatia congenita tufting, un altro disturbo genetico che colpisce il rivestimento intestinale.^[4]

I medici devono anche considerare altre condizioni che causano diarrea cronica nei lattanti, come la displasia epiteliale intestinale, la diarrea sindromica e l’enteropatia immunoinfiammatoria. Ciascuna di queste condizioni presenta caratteristiche distinte visibili alla biopsia e diverse cause genetiche. Una diagnosi accurata è cruciale perché la gestione e la prognosi possono differire significativamente tra queste condizioni.^[5]

Criteri Diagnostici per l’Arruolamento in Studi Clinici

Per i pazienti con malattia da inclusione dei microvilli che possono essere presi in considerazione per l’arruolamento in studi clinici che testano nuovi trattamenti, devono essere soddisfatti criteri diagnostici specifici. Gli studi clinici tipicamente richiedono la conferma della diagnosi attraverso molteplici metodi per garantire che i partecipanti abbiano veramente la condizione studiata e che i risultati dello studio siano significativi e accurati.

La maggior parte degli studi clinici per la malattia da inclusione dei microvilli richiede prove documentate dei reperti caratteristici alla microscopia elettronica che mostrano atrofia dei microvilli e la presenza di corpi da inclusione dei microvilli negli enterociti. Questa conferma istologica è considerata essenziale perché fornisce la prova più definitiva della malattia a livello cellulare.^[3]

Inoltre, gli studi clinici solitamente richiedono la conferma genetica attraverso test molecolari che mostrano mutazioni in uno dei geni noti per causare la malattia, più comunemente MYO5B. Avere sia l’evidenza microscopica che quella genetica rafforza la certezza diagnostica e aiuta i ricercatori a capire quali varianti genetiche rispondono a trattamenti specifici. Alcuni studi possono concentrarsi specificamente su pazienti con particolari mutazioni genetiche, rendendo i risultati dei test genetici un criterio chiave per l’arruolamento.^[4]

Gli studi clinici possono anche stabilire criteri specifici riguardo alla storia clinica e allo stato attuale del paziente. Questo potrebbe includere la documentazione di quando sono comparsi per la prima volta i sintomi, la gravità e la persistenza della diarrea, la dipendenza del paziente dalla nutrizione parenterale (alimentazione endovenosa) e l’assenza di altre condizioni che potrebbero spiegare i sintomi. I ricercatori che sviluppano trattamenti per la malattia da inclusione dei microvilli spesso utilizzano organoidi intestinali derivati dai pazienti, cioè miniature di intestino cresciute in laboratorio create dalle cellule staminali dei pazienti stessi, per studiare la malattia e testare potenziali terapie. I pazienti che partecipano a tali ricerche potrebbero dover sottoporsi a biopsie aggiuntive per fornire tessuto per la creazione di questi organoidi.^[9]

⚠️ Importante

Le famiglie che considerano la partecipazione a uno studio clinico dovrebbero capire che i requisiti diagnostici per gli studi possono essere più estesi di quelli necessari solo per l’assistenza clinica. Gli studi possono richiedere campioni di tessuto freschi, analisi genetiche dettagliate di geni specifici o la creazione di organoidi derivati dal paziente. Queste procedure aggiuntive sono condotte per far progredire la comprensione scientifica e sviluppare trattamenti migliori per tutti i pazienti con malattia da inclusione dei microvilli.

Per gli studi che testano farmaci che mirano a ridurre la diarrea o migliorare l’assorbimento dei nutrienti, sono tipicamente richieste misurazioni di base della produzione di feci, dello stato di idratazione, dei marcatori nutrizionali e dei parametri di crescita. Queste misurazioni di base consentono ai ricercatori di valutare accuratamente se il trattamento testato produce miglioramenti significativi. I pazienti potrebbero dover sottoporsi a monitoraggio regolare di esami del sangue, misurazioni del volume delle feci e valutazioni nutrizionali durante tutto il periodo dello studio.^[10]

Alcuni studi di ricerca, in particolare quelli che indagano nuovi trattamenti mirati alla causa principale della malattia da inclusione dei microvilli, possono richiedere l’evidenza dei difetti cellulari e molecolari specifici che caratterizzano la condizione. Questo potrebbe includere la dimostrazione di una localizzazione proteica anomala all’interno delle cellule intestinali, una polarità cellulare interrotta o difetti specifici nel trasporto degli elettroliti. Queste caratterizzazioni dettagliate aiutano i ricercatori a determinare quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarre beneficio da terapie mirate.^[9]

Prognosi e Tasso di Sopravvivenza

Prognosi

Le prospettive a lungo termine per i bambini con malattia da inclusione dei microvilli sono migliorate significativamente negli ultimi decenni, anche se la condizione rimane estremamente seria e altera la vita. Storicamente, la prognosi era molto sfavorevole, con circa il 50 percento dei bambini con malattia da inclusione dei microvilli che morivano prima di raggiungere i due anni di età. Questa prospettiva desolante era principalmente dovuta a complicazioni legate alla grave malnutrizione, episodi ripetuti di disidratazione pericolosa per la vita, scompenso metabolico e infezioni.^[9]

I progressi nella nutrizione parenterale, cioè la somministrazione di nutrienti direttamente nel flusso sanguigno attraverso l’alimentazione endovenosa, hanno trasformato la malattia da inclusione dei microvilli da una condizione quasi universalmente fatale in una malattia cronica gestibile, anche se impegnativa. Con un’appropriata nutrizione parenterale a lungo termine, molti bambini possono ora sopravvivere ben oltre l’infanzia e crescere fino all’adolescenza e all’età adulta. Tuttavia, la qualità della vita rimane significativamente compromessa, poiché i pazienti richiedono nutrizione endovenosa quotidiana e affrontano frequenti ospedalizzazioni per disidratazione e infezioni.^[9]

La prognosi varia in qualche modo tra la forma a insorgenza precoce, che si sviluppa entro ore o giorni dalla nascita, e la forma a insorgenza tardiva, che appare intorno ai tre o quattro mesi di età. La forma a insorgenza tardiva tende a essere un po’ meno grave, e alcuni pazienti con questa variante possono raggiungere un parziale assorbimento orale e potrebbero non richiedere nutrizione parenterale a tempo pieno. Gli individui con il tipo variante sopravvivono più frequentemente oltre l’infanzia.^[2]

Le complicazioni a lungo termine influenzano significativamente la prognosi e la qualità della vita. La dipendenza prolungata dalla nutrizione parenterale può portare a gravi problemi epatici, compresa la colestasi, una ridotta capacità di produrre e rilasciare bile, che può progredire verso una malattia epatica irreversibile nota come cirrosi. Altre potenziali complicazioni includono problemi renali, assottigliamento delle ossa chiamato osteoporosi, ritardi nello sviluppo e infezioni ricorrenti legate al catetere centrale utilizzato per l’alimentazione endovenosa. Queste complicazioni possono diventare pericolose per la vita e spesso determinano se un paziente dovrà considerare il trapianto intestinale.^[2]

Il trapianto intestinale offre la possibilità di autonomia intestinale, cioè la capacità di funzionare senza nutrizione parenterale, e rappresenta una potenziale cura per le manifestazioni intestinali della malattia da inclusione dei microvilli. Quando eseguito precocemente e con successo, il trapianto intestinale può migliorare drasticamente gli esiti e la qualità della vita. Tuttavia, il trapianto comporta i propri rischi significativi e richiede immunosoppressione per tutta la vita per prevenire il rigetto dell’organo trapiantato. Alcuni pazienti potrebbero richiedere sia il trapianto intestinale che quello epatico se la malattia epatica si è già sviluppata a causa della nutrizione parenterale a lungo termine.^[3]

I fattori che influenzano la prognosi includono il momento della diagnosi, l’accesso a cure specializzate presso centri esperti nella gestione di malattie intestinali rare, la specifica mutazione genetica coinvolta, lo sviluppo di complicazioni dalla nutrizione parenterale e l’accesso al trapianto intestinale quando necessario. I bambini che vengono diagnosticati tempestivamente e gestiti presso centri specializzati hanno generalmente esiti migliori rispetto a quelli la cui diagnosi è ritardata o che ricevono cure presso strutture senza esperienza in questa condizione rara.^[3]

I recenti progressi della ricerca offrono nuove speranze per migliorare la prognosi. Gli scienziati hanno creato con successo modelli di laboratorio della malattia utilizzando organoidi derivati dai pazienti e hanno identificato potenziali trattamenti che potrebbero affrontare le cause profonde della malattia da inclusione dei microvilli. Gli studi clinici stanno iniziando a testare farmaci che potrebbero ridurre la diarrea o persino ripristinare una certa funzione intestinale. Sebbene questi trattamenti siano ancora sperimentali, rappresentano le prime potenziali terapie che modificano la malattia oltre le cure di supporto e il trapianto.^[9]

Tasso di Sopravvivenza

Le statistiche specifiche sul tasso di sopravvivenza per la malattia da inclusione dei microvilli sono difficili da stabilire con precisione perché la condizione è così rara, con meno di 200 casi segnalati in Europa e solo poche centinaia di casi documentati in tutto il mondo. Inoltre, i tassi di sopravvivenza sono cambiati drasticamente nel tempo con il miglioramento della gestione medica, rendendo le statistiche più vecchie meno rilevanti per gli esiti attuali dei pazienti.^[4]

I dati storici indicavano che circa la metà dei bambini con malattia da inclusione dei microvilli moriva prima del loro secondo compleanno. Questi decessi tipicamente risultavano da complicazioni metaboliche, grave disidratazione, infezioni o insufficienza epatica legata alla dipendenza dalla nutrizione parenterale. Tuttavia, queste statistiche riflettono gli esiti di un’era precedente agli attuali progressi nel supporto nutrizionale e nelle cure specializzate.^[9]

I tassi di sopravvivenza moderni sono migliorati sostanzialmente con i progressi nella nutrizione parenterale e nelle cure specializzate presso centri esperti. I bambini che ricevono cure di supporto ottimali dalla diagnosi attraverso l’infanzia possono ora sopravvivere fino all’adolescenza e all’età adulta. Alcuni pazienti hanno vissuto per 20, 30 o persino 40 anni mentre dipendevano dalla nutrizione parenterale, dimostrando che la sopravvivenza a lungo termine è possibile con una gestione appropriata. Due sorelle con malattia da inclusione dei microvilli sono state documentate come aventi 36 e 28 anni, rappresentando le pazienti più anziane conosciute viventi con la condizione che non avevano richiesto trapianto intestinale.^[20]

Gli esiti di sopravvivenza sono generalmente migliori per i pazienti con la forma a insorgenza tardiva della malattia da inclusione dei microvilli rispetto a quelli con la forma a insorgenza precoce. La forma variante della malattia, che si presenta con diarrea più lieve e potrebbe non richiedere nutrizione parenterale a tempo pieno, ha una prognosi più favorevole, con molti individui affetti che vivono oltre l’infanzia.^[2]

Per i pazienti che si sottopongono a trapianto intestinale con successo, gli esiti di sopravvivenza dipendono da molteplici fattori tra cui il momento del trapianto, se è necessario anche il trapianto epatico, lo stato di salute generale del paziente al momento del trapianto e la qualità delle cure post-trapianto e della gestione dell’immunosoppressione. Il trapianto intestinale precoce che risulta in autonomia intestinale offre nuove speranze per una migliore sopravvivenza e qualità della vita.^[3]

È importante notare che mentre i progressi medici hanno reso la malattia da inclusione dei microvilli sopravvivibile, la condizione rimane tale da alterare la vita e richiede una gestione medica continua intensiva. La sopravvivenza a lungo termine dipende criticamente dall’accesso a cure specializzate, dalla prevenzione e gestione delle complicazioni e, per molti pazienti, dall’eventuale considerazione del trapianto intestinale. Le famiglie dovrebbero lavorare a stretto contatto con centri esperti che hanno esperienza nella gestione di questa condizione rara per ottimizzare gli esiti.^[3]