La malattia da accumulo di glicogeno di tipo I è una rara condizione ereditaria che impedisce al corpo di mantenere stabili i livelli di zucchero nel sangue, soprattutto durante il digiuno. Identificata per la prima volta quasi un secolo fa, questo disturbo colpisce il modo in cui il fegato e i reni processano lo zucchero immagazzinato, portando a serie sfide metaboliche che richiedono una gestione attenta per tutta la vita.

Comprendere la malattia da accumulo di glicogeno di tipo I

La malattia da accumulo di glicogeno di tipo I, conosciuta anche come malattia di Von Gierke, è un disturbo genetico che impedisce al corpo di trasformare correttamente il glicogeno (uno zucchero complesso immagazzinato nell’organismo) in glucosio. Questa condizione fu descritta per la prima volta dal dottor Edgar Von Gierke nel 1929, e rimane uno dei disturbi metabolici più significativi che colpiscono bambini e adulti.^[1]

La malattia si verifica a causa di problemi con enzimi specifici che normalmente aiutano a convertire il glicogeno in glucosio, che è la principale fonte di energia del corpo. Quando questi enzimi non funzionano correttamente, il glicogeno si accumula principalmente nel fegato e nei reni, causando l’ingrossamento di questi organi e portando a livelli pericolosamente bassi di zucchero nel sangue durante i periodi in cui una persona non ha mangiato.^[2]

Epidemiologia

La malattia da accumulo di glicogeno di tipo I è considerata una condizione rara. L’incidenza complessiva è di circa 1 caso ogni 100.000 individui in tutto il mondo. Questo significa che in una città di un milione di persone, ci si aspetterebbe che solo circa dieci individui abbiano questa condizione.^[2][4]

Tra i diversi tipi di malattia da accumulo di glicogeno, il tipo I è in realtà la forma più comune. All’interno del tipo I stesso, esistono due sottotipi principali: il tipo Ia rappresenta circa l’80 percento di tutti i casi, mentre il tipo Ib costituisce il restante 20 percento. Entrambi i sottotipi colpiscono maschi e femmine in egual misura, poiché la condizione viene ereditata con quello che i medici chiamano un modello autosomico recessivo, il che significa che non è legata ai cromosomi sessuali.^[2]

Cause

La malattia da accumulo di glicogeno di tipo I è causata da mutazioni in geni specifici che sono responsabili della produzione di enzimi necessari per scomporre il glicogeno. Queste mutazioni sono ereditate da entrambi i genitori, che sono tipicamente portatori sani della modifica genetica. Quando entrambi i genitori trasmettono il gene alterato al loro figlio, il bambino sviluppa la condizione.^[1]

Il tipo Ia deriva da mutazioni nel gene G6PC1, che normalmente produce un enzima chiamato glucosio-6-fosfatasi. Questo enzima svolge un ruolo cruciale nel passaggio finale della conversione del glicogeno immagazzinato in glucosio che può entrare nel flusso sanguigno. Quando questo enzima è carente o assente, la conversione non può avvenire in modo efficiente.^[2]

Il tipo Ib è causato da mutazioni nel gene SLC37A4, che produce una proteina di trasporto chiamata glucosio-6-fosfato traslocasi. Questa proteina sposta le molecole di glucosio-6-fosfato nella posizione corretta all’interno delle cellule dove possono essere convertite in glucosio. Anche se l’enzima glucosio-6-fosfatasi stesso può essere presente nel tipo Ib, le molecole di glucosio-6-fosfato non possono raggiungerlo, risultando in problemi metabolici simili.^[1]

Il modello di ereditarietà è autosomico recessivo, il che significa che entrambe le copie del gene in ogni cellula devono avere mutazioni perché la malattia si sviluppi. I genitori che portano ciascuno una copia mutata tipicamente non mostrano sintomi essi stessi, ma hanno una probabilità del 25 percento con ogni gravidanza di avere un figlio con la condizione.^[2]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per la malattia da accumulo di glicogeno di tipo I è avere genitori che entrambi portano una mutazione nel gene G6PC1 o SLC37A4. Poiché questa è una condizione genetica, la storia familiare è il fattore di rischio più significativo. Se i genitori hanno già avuto un figlio con la condizione, hanno una probabilità su quattro di avere un altro figlio affetto con ogni gravidanza successiva.^[4]

Alcune popolazioni etniche o geografiche possono avere tassi leggermente più alti di portatori di mutazioni specifiche, anche se la malattia da accumulo di glicogeno di tipo I può verificarsi in qualsiasi gruppo etnico. Le coppie con una storia familiare di disturbi metabolici o morti infantili inspiegabili possono avere un rischio maggiore di essere portatori.^[4]

A differenza di molte altre malattie, non ci sono fattori legati allo stile di vita, esposizioni ambientali o scelte comportamentali che aumentano il rischio di sviluppare questa condizione. È puramente genetica e presente dalla nascita, anche se i sintomi potrebbero non diventare evidenti immediatamente dopo il parto.^[1]

Sintomi

I sintomi della malattia da accumulo di glicogeno di tipo I iniziano tipicamente a comparire intorno ai tre o quattro mesi di età. Questa tempistica corrisponde a quando i bambini iniziano a dormire tutta la notte e a trascorrere periodi più lunghi tra le poppate, il che rivela l’incapacità del corpo di mantenere stabili i livelli di zucchero nel sangue durante il digiuno.^[1][2]

Il sintomo precoce più grave è il livello gravemente basso di zucchero nel sangue, o ipoglicemia, che si verifica quando i bambini trascorrono diverse ore senza mangiare. Il basso livello di zucchero nel sangue può causare convulsioni, che possono essere uno dei primi segnali che allertano i genitori e i medici di un problema. Altri sintomi di basso livello di zucchero nel sangue includono sudorazione eccessiva, tremori, irritabilità e fame estrema.^[2]

Man mano che i neonati affetti crescono, sviluppano spesso un aspetto caratteristico. Il loro addome può apparire gonfio o sporgente a causa di un fegato ingrossato. Le braccia e le gambe tendono a rimanere magre, e possono avere una crescita scarsa ed essere più bassi del previsto per la loro età. Il viso può sviluppare un aspetto rotondo, simile a quello di una bambola.^[2]

Altri sintomi comuni includono diarrea cronica e depositi di colesterolo sotto la pelle, che appaiono come piccole protuberanze giallastre chiamate xantomi. I bambini possono anche sperimentare un accumulo di acido lattico nel corpo, portando a affaticamento e respirazione rapida, così come alti livelli di acido urico nel sangue, che possono causare dolore alle articolazioni.^[2]

Quando i bambini con malattia da accumulo di glicogeno di tipo I raggiungono l’adolescenza e l’età adulta, possono svilupparsi complicazioni aggiuntive. La pubertà può essere ritardata. I giovani adulti possono sviluppare un assottigliamento delle ossa, una condizione chiamata osteoporosi, così come una forma di artrite causata dall’accumulo di cristalli di acido urico nelle articolazioni, nota come gotta. I reni possono danneggiarsi nel tempo, portando a malattia renale e pressione alta. Le femmine possono sviluppare ovaie anormali con cisti multiple.^[2]

Negli anni dell’adolescenza e dell’età adulta, c’è anche il rischio di sviluppare tumori non cancerosi nel fegato chiamati adenomi. Sebbene questi tumori siano solitamente benigni, occasionalmente hanno il potenziale di diventare cancerosi, richiedendo un monitoraggio regolare per tutta la vita.^[2]

Prevenzione

Poiché la malattia da accumulo di glicogeno di tipo I è una condizione genetica ereditaria, non può essere prevenuta nel senso tradizionale attraverso cambiamenti dello stile di vita, vaccinazioni o modifiche ambientali. Tuttavia, ci sono passi che le famiglie possono compiere per comprendere il loro rischio e prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare.^[4]

Test genetici e consulenza sono disponibili per le coppie che hanno una storia familiare di malattia da accumulo di glicogeno di tipo I o che hanno già avuto un figlio affetto. Il test del portatore può identificare se i genitori portano mutazioni nei geni G6PC1 o SLC37A4, il che può aiutarli a comprendere la probabilità di avere un figlio affetto. Se entrambi i genitori sono portatori, i consulenti genetici possono discutere opzioni includendo test prenatali durante la gravidanza.^[2]

Il test diagnostico prenatale è possibile attraverso procedure come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali, che possono determinare se un bambino in sviluppo ha ereditato la condizione. Queste informazioni permettono alle famiglie di prepararsi per le cure speciali di cui il loro bambino avrà bisogno dalla nascita e assicurano che team medici appropriati siano pronti al momento del parto.^[2]

Per le famiglie che già si prendono cura di un bambino con malattia da accumulo di glicogeno di tipo I, la prevenzione si concentra sull’evitare le complicazioni gravi della malattia. Questo significa prevenire episodi di grave basso livello di zucchero nel sangue attraverso una gestione dietetica attenta, monitoraggio dei tumori epatici attraverso imaging regolare, e osservazione dei segni di problemi renali. L’identificazione precoce e la gestione di queste complicazioni possono prevenire esiti più gravi.^[8]

Fisiopatologia

Per comprendere cosa va storto nella malattia da accumulo di glicogeno di tipo I, è utile sapere come il corpo gestisce normalmente l’energia. Quando mangiamo, i carboidrati dal cibo vengono scomposti in glucosio, che fornisce energia immediata alle cellule. Il corpo immagazzina il glucosio in eccesso nel fegato e nei muscoli come glicogeno, una complessa molecola ramificata composta da molte unità di glucosio collegate insieme. Durante i periodi tra i pasti o durante la notte quando non stiamo mangiando, il corpo scompone il glicogeno immagazzinato di nuovo in glucosio per mantenere stabili i livelli di zucchero nel sangue.^[4]

Il passaggio finale critico nel rilasciare glucosio dal fegato nel flusso sanguigno richiede l’enzima glucosio-6-fosfatasi. Questo enzima converte il glucosio-6-fosfato, che non può lasciare le cellule epatiche, in glucosio libero, che può entrare nel flusso sanguigno e viaggiare verso le cellule in tutto il corpo. Nella malattia da accumulo di glicogeno di tipo Ia, questo enzima è assente o non funziona correttamente. Nel tipo Ib, il trasportatore che sposta il glucosio-6-fosfato dove l’enzima può agire su di esso è difettoso.^[1]

Quando il glucosio-6-fosfato non può essere convertito in glucosio e rilasciato dal fegato, si verificano diversi problemi simultaneamente. Primo, i livelli di zucchero nel sangue scendono pericolosamente durante il digiuno perché il fegato non può rilasciare glucosio nel flusso sanguigno. Questo causa i sintomi dell’ipoglicemia, inclusi confusione, tremori e, nei casi gravi, convulsioni.^[1]

Secondo, poiché il glucosio-6-fosfato si accumula all’interno delle cellule epatiche ma non può essere convertito in glucosio, viene deviato in altre vie metaboliche. Parte viene riconvertito in glicogeno, causando un massiccio accumulo di glicogeno nel fegato. Questo fa sì che il fegato si ingrossi significativamente, a volte crescendo fino a diverse volte la sua dimensione normale. Il glicogeno immagazzinato si accumula anche nei reni, causando anche il loro ingrossamento.^[1]

Il glucosio-6-fosfato bloccato viene anche convertito in grassi, portando a livelli anormalmente alti di colesterolo e trigliceridi nel sangue, una condizione chiamata iperlipidemia. Inoltre, entra in una via metabolica che produce acido lattico, risultando in un accumulo di acido nel sangue noto come acidosi lattica. Alti livelli di acido lattico possono causare respirazione rapida, nausea e affaticamento.^[1]

L’interruzione metabolica colpisce anche i livelli di acido urico. L’acido urico, un prodotto di scarto che normalmente viene filtrato dai reni, si accumula a livelli anormalmente alti nel sangue. Nel tempo, i cristalli di acido urico possono depositarsi nelle articolazioni, causando gotta, e nei reni, contribuendo al danno renale e alla formazione di calcoli renali.^[2]

Nel tipo Ib specificamente, il trasportatore difettoso colpisce non solo il metabolismo epatico ma anche la funzione dei neutrofili, un tipo di globulo bianco critico per combattere le infezioni. I neutrofili si affidano allo stesso sistema di trasporto per mantenere il loro metabolismo energetico e la funzione normale. Quando questo trasportatore non funziona, la produzione di neutrofili nel midollo osseo è compromessa, e i neutrofili che vengono prodotti non funzionano correttamente. Questo porta a neutropenia cronica (basse conte di neutrofili) e maggiore suscettibilità alle infezioni batteriche.^[1]

Nel corso di molti anni, lo stress metabolico cronico e l’accumulo di glicogeno possono portare a complicazioni aggiuntive. Il fegato può sviluppare tumori non cancerosi chiamati adenomi, probabilmente a causa dello stress metabolico costante sulle cellule epatiche. I reni possono sviluppare danni progressivi, potenzialmente portando a insufficienza renale. Le ossa possono diventare sottili e deboli a causa di squilibri metabolici che influenzano il metabolismo del calcio e del fosforo.^[2]