La malattia acuta del trapianto contro l’ospite è una complicazione grave che può verificarsi dopo aver ricevuto cellule staminali donate durante un trapianto allogenico. Quando le cellule immunitarie del donatore scambiano il corpo del ricevente per qualcosa di estraneo, lanciano un attacco contro tessuti e organi sani, creando una condizione che colpisce migliaia di pazienti trapiantati in tutto il mondo ogni anno.
Comprendere la malattia acuta del trapianto contro l’ospite
La malattia acuta del trapianto contro l’ospite, comunemente abbreviata in GVHD acuta (dall’inglese Graft Versus Host Disease), si sviluppa quando le cellule immunitarie di un tessuto trapiantato riconoscono il corpo del ricevente come estraneo e iniziano ad attaccarne le cellule. Il termine “trapianto” si riferisce al tessuto trapiantato o donato, mentre “ospite” si riferisce ai tessuti propri del ricevente. Questa condizione rappresenta una delle sfide più significative che affrontano i pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, che è una procedura in cui le cellule staminali di un donatore vengono trapiantate nel corpo di un paziente.[1]
Tradizionalmente, i medici classificavano la GVHD acuta in base al momento in cui i sintomi apparivano dopo il trapianto. La definizione originale considerava acuta qualsiasi sintomo che si verificava entro i primi 100 giorni. Tuttavia, la comprensione medica si è evoluta e gli operatori sanitari ora riconoscono che il tempo da solo non racconta la storia completa. La classificazione moderna considera sia il momento che i sintomi specifici che i pazienti sperimentano. Ciò significa che la GVHD acuta può talvolta svilupparsi oltre il limite dei 100 giorni, in particolare nei pazienti che hanno ricevuto regimi di condizionamento meno intensivi o infusioni di linfociti del donatore.[1]
I National Institutes of Health hanno stabilito classificazioni aggiornate per catturare meglio la complessità di questa condizione. Queste includono la GVHD acuta classica, che si presenta entro 100 giorni con sintomi tipici, e la GVHD acuta persistente, ricorrente o a esordio tardivo, che mostra le stesse caratteristiche ma appare dopo la finestra dei 100 giorni. Alcuni pazienti possono persino sperimentare una sindrome di sovrapposizione, in cui caratteristiche sia della GVHD acuta che cronica compaiono insieme in qualsiasi momento dopo il trapianto.[1]
Epidemiologia
La GVHD acuta colpisce un numero sostanziale di riceventi di trapianto in tutto il mondo. L’incidenza di questa condizione varia considerevolmente a seconda di diversi fattori, tra cui il tipo di donatore, la vicinanza della compatibilità tissutale e i trattamenti preventivi utilizzati. Quando i pazienti ricevono cellule staminali da un fratello compatibile HLA, cioè un fratello o una sorella con marcatori tissutali molto simili, la GVHD acuta si sviluppa in circa il 9-50 percento dei casi. Quando il donatore non è correlato o non è così strettamente compatibile, i tassi aumentano ulteriormente.[5]
Le statistiche complessive suggeriscono che tra il 35 e il 50 percento dei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche svilupperà la GVHD acuta. Questa percentuale si traduce in circa 5.500 pazienti all’anno che sviluppano la condizione. Il rischio esatto per ogni singolo paziente dipende da molteplici variabili che i team sanitari considerano attentamente prima del trapianto.[4]
La GVHD acuta rimane una causa importante di morte e complicazioni gravi nel breve termine dopo il trapianto. Contribuisce direttamente o indirettamente alla mortalità ai punti di 100 giorni e un anno dopo il trapianto. La condizione comporta alti tassi sia di malattia che di morte, rendendola un importante problema di salute per i riceventi di trapianto. Inoltre, circa il 50 percento dei pazienti che sperimentano la GVHD acuta svilupperà successivamente manifestazioni di GVHD cronica più avanti nel loro percorso di recupero.[4][3]
Cause
La causa fondamentale della GVHD acuta risiede in un’interazione complessa tra il sistema immunitario del donatore e il corpo del ricevente. Quando un paziente riceve un trapianto allogenico, sta ricevendo cellule staminali ematopoietiche, che sono cellule del sangue immature che alla fine maturano e creano tutti i tipi di cellule del sangue, comprese quelle del sistema immunitario. Queste cellule del donatore portano informazioni genetiche che differiscono dalle cellule proprie del ricevente.[2]
Normalmente, le cellule del sangue nel sistema immunitario proteggono il corpo combattendo gli invasori come virus e batteri. Riconoscono quali cellule appartengono al corpo identificando un marcatore proteico chiamato antigeni leucocitari umani, o HLA. Questi marcatori funzionano come targhette che dicono alle cellule immunitarie “questa cellula appartiene qui”. Quando le cellule immunitarie del donatore entrano nel corpo del ricevente, possono riconoscere i marcatori HLA del ricevente come sconosciuti o minacciosi, anche quando i medici hanno abbinato attentamente il donatore e il ricevente il più strettamente possibile.[2]
Lo sviluppo della GVHD acuta segue un processo in tre fasi. La prima fase coinvolge il danno tissutale dal regime di condizionamento, che include la chemioterapia o la radioterapia che i pazienti ricevono prima del trapianto per preparare il loro corpo. Questo danno iniziale attiva le cellule presentanti l’antigene del ricevente attraverso molecole rilasciate da cellule danneggiate e morenti. La seconda fase, chiamata fase afferente, coinvolge l’attivazione e la moltiplicazione delle cellule T del donatore, che sono un tipo di cellula immunitaria. Nella fase effettrice finale, queste cellule immunitarie attivate causano danni ai tessuti del ricevente attraverso vari meccanismi, inclusa l’uccisione diretta delle cellule e il rilascio di molecole infiammatorie chiamate citochine.[5][11]
Fattori di rischio
Molteplici fattori possono aumentare la probabilità di un paziente di sviluppare GVHD acuta dopo il trapianto. Comprendere questi fattori di rischio aiuta i team medici a pianificare strategie preventive e aiuta i pazienti a sapere cosa aspettarsi. Uno dei fattori di rischio più significativi riguarda il grado di incompatibilità HLA tra donatore e ricevente. Quando il donatore e il ricevente hanno più differenze nei loro marcatori HLA, le cellule immunitarie del donatore hanno maggiori probabilità di riconoscere il corpo del ricevente come estraneo. I trapianti da donatori non compatibili o parzialmente compatibili comportano tassi più elevati di GVHD acuta rispetto a quelli da fratelli ben compatibili.[5][7]
L’età gioca un ruolo importante nel rischio di GVHD acuta. I pazienti più anziani tendono a sviluppare questa complicazione più frequentemente rispetto ai riceventi più giovani. La relazione tra il sesso del donatore e del ricevente è anche importante. Quando una donatrice fornisce cellule staminali a un ricevente maschio, in particolare se la donatrice è stata precedentemente incinta, il rischio di GVHD acuta aumenta. Questo si verifica perché la gravidanza può sensibilizzare il sistema immunitario del donatore a riconoscere le proteine specifiche maschili come minacce estranee.[7]
La precedente alloimmunizzazione del donatore, che significa che il sistema immunitario del donatore è stato esposto a tessuti estranei in passato, rappresenta un altro fattore di rischio. Anche la fonte delle cellule staminali influenza il rischio. Anche il tipo di regime di condizionamento è importante. I pazienti che ricevono irradiazione corporea totale come parte della loro preparazione per il trapianto affrontano tassi più elevati di GVHD acuta. La chemioterapia e la radioterapia causano danni ai tessuti che possono innescare i processi infiammatori che portano allo sviluppo della GVHD.[5][7]
Interessante notare che alcuni fattori possono ridurre il rischio di sviluppare GVHD acuta. L’uso della criopreservazione, o congelamento del midollo del donatore prima del trapianto, appare protettivo. L’uso di sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali tende a risultare in tassi di GVHD più bassi rispetto ad altre fonti. Inoltre, l’uso strategico di immunomodulatori, che sono farmaci che regolano l’attività del sistema immunitario, può ridurre l’incidenza della GVHD acuta.[5]
Sintomi
La GVHD acuta colpisce più comunemente tre aree principali del corpo: la pelle, il tratto gastrointestinale e il fegato. I sintomi possono variare da lieve disagio a complicazioni gravi e potenzialmente letali. Capire cosa cercare consente ai pazienti e ai caregiver di segnalare tempestivamente le preoccupazioni al team medico, il che è cruciale per un trattamento tempestivo.[3][4]
Il coinvolgimento della pelle rappresenta la manifestazione più comune della GVHD acuta. Il sintomo più caratteristico è un’eruzione cutanea o aree arrossate sulla pelle che molti pazienti descrivono come simili a una scottatura solare. Queste eruzioni cutanee iniziano tipicamente su aree specifiche: il collo, le spalle, le orecchie e in particolare sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi. Da questi punti di partenza, l’eruzione può diffondersi per coprire altre parti del corpo. La pelle colpita può essere dolorosa, pruriginosa o entrambe. Nei casi più gravi, la pelle può sviluppare vesciche o iniziare a sfaldarsi. Alcuni pazienti riferiscono che la pelle si sente tesa o a disagio.[2][9]
Quando la GVHD acuta colpisce il tratto gastrointestinale, i pazienti sperimentano una serie diversa di sintomi che possono avere un impatto significativo sulla vita quotidiana. I disturbi più comuni includono nausea, vomito e diarrea. La diarrea associata alla GVHD acuta gastrointestinale può essere piuttosto grave e può contenere sangue nei casi più seri. I pazienti spesso sperimentano dolore addominale crampiforme che va e viene. La perdita di appetito è comune e alcuni pazienti faticano a mantenere un’adeguata nutrizione e idratazione. La gravità può variare da lieve disagio gestibile a casa a sintomi gravi che richiedono il ricovero per fluidi endovenosi e supporto nutrizionale.[2][9]
Il coinvolgimento del fegato nella GVHD acuta si manifesta in modo diverso rispetto ai sintomi cutanei o gastrointestinali. Il segno più visibile è l’ittero, che è un ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi. Questo si verifica perché il fegato infiammato non può elaborare correttamente la bilirubina, un pigmento giallo prodotto quando i globuli rossi si degradano. Gli esami del sangue mostrano tipicamente livelli elevati di enzimi epatici e bilirubina. Alcuni pazienti notano che la loro urina diventa di colore più scuro. A differenza della GVHD cutanea o gastrointestinale, il coinvolgimento del fegato potrebbe non causare sintomi evidenti inizialmente e i cambiamenti potrebbero essere rilevati solo attraverso esami del sangue di routine.[2][9][4]
I sintomi della GVHD acuta si sviluppano tipicamente entro i primi tre mesi dopo il trapianto, spesso iniziando due o tre settimane dopo l’infusione delle cellule staminali. Tuttavia, i sintomi possono apparire più tardi, in particolare nei pazienti che hanno ricevuto regimi di condizionamento ad intensità ridotta. I pazienti possono sperimentare il coinvolgimento di un solo organo, due organi o tutti e tre gli organi bersaglio contemporaneamente. L’estensione e la gravità del coinvolgimento degli organi determina il grado della GVHD acuta, che varia dal grado 0 (nessuna GVHD) al grado IV (la forma più grave).[3][7]
Prevenzione
Poiché la GVHD acuta comporta rischi così significativi, tutti i pazienti sottoposti a trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche ricevono un trattamento preventivo, anche se queste misure non sempre riescono a prevenire la condizione. La pietra angolare della prevenzione coinvolge farmaci immunosoppressori che calmano o sopprimono le cellule immunitarie del donatore per ridurre la probabilità che attacchino i tessuti del ricevente.[3][10]
L’approccio di prevenzione standard combina la ciclosporina con un breve ciclo di metotrexato. La ciclosporina è un farmaco che sopprime l’attività delle cellule T ed è tipicamente continuata per sei mesi dopo il trapianto. Gli operatori sanitari monitorano attentamente i livelli ematici di ciclosporina per assicurarsi che rimangano nell’intervallo terapeutico, di solito sopra i 200 nanogrammi per millilitro. Il metotrexato viene somministrato in diverse dosi durante i primi giorni e settimane dopo il trapianto. Questa combinazione è diventata lo standard di riferimento perché riduce efficacemente i tassi di GVHD acuta senza eliminare completamente le risposte immunitarie benefiche.[10]
Molti centri trapianto sostituiscono il tacrolimus alla ciclosporina, in particolare quando il donatore non è correlato al ricevente. Gli studi suggeriscono che il tacrolimus può fornire un migliore controllo della GVHD acuta rispetto alla ciclosporina, anche se non migliora necessariamente i tassi di sopravvivenza complessivi. Alcuni protocolli aggiungono prednisone, un farmaco corticosteroideo, al regime preventivo. Sebbene l’aggiunta di prednisone riduca l’incidenza della GVHD acuta, non cambia la sopravvivenza complessiva e comporta una propria serie di potenziali effetti collaterali.[10]
Un’altra strategia di prevenzione coinvolge l’uso di globulina antitimocita, o ATG, prima del trapianto di cellule staminali. Questo farmaco riduce significativamente il rischio di sviluppare GVHD acuta grave (gradi III o IV) e diminuisce anche la probabilità che si sviluppi una GVHD cronica estesa successivamente. Tuttavia, l’ATG non altera i tassi di sopravvivenza complessivi, possibilmente perché aumenta il rischio di infezioni sopprimendo la funzione immunitaria più ampiamente.[10]
Altri farmaci studiati o utilizzati per la prevenzione della GVHD includono micofenolato mofetile, sirolimus, pentostatina, alemtuzumab e ciclofosfamide somministrata dopo il trapianto. Alcuni centri impiegano tecniche di deplezione delle cellule T, dove le cellule T del donatore vengono rimosse dal trapianto prima del trapianto. Sebbene questo approccio riduca i tassi di GVHD, non ha migliorato la sopravvivenza complessiva rispetto ai metodi di prevenzione standard e può aumentare il rischio di altre complicazioni come infezioni o recidiva della malattia.[10]
Una procedura specializzata chiamata fotoferesi extracorporea rappresenta un approccio preventivo innovativo. In questa procedura, i medici raccolgono i linfociti del paziente (un tipo di globulo bianco) e li mescolano con un farmaco chiamato 8-metossipsoralene. Quando queste cellule vengono esposte alla luce ultravioletta, diventano suscettibili alla morte cellulare programmata. Le cellule trattate vengono quindi restituite al paziente. Alcuni centri utilizzano questa procedura come parte del regime di condizionamento prima del trapianto, con risultati promettenti.[10]
Fisiopatologia
I processi biologici alla base della GVHD acuta coinvolgono una cascata di eventi che inizia anche prima che le cellule staminali del donatore vengano infuse e continua mentre il sistema immunitario trapiantato si stabilisce nel corpo del ricevente. Comprendere questi meccanismi aiuta a spiegare perché certi trattamenti funzionano e perché la condizione colpisce organi specifici.[1]
Il primo passo nella fisiopatologia coinvolge il danno tissutale dal regime di condizionamento. La chemioterapia o la radioterapia che i pazienti ricevono prima del trapianto serve l’importante scopo di fare spazio alle cellule del donatore e di sopprimere il sistema immunitario del ricevente in modo che non rifiuti il trapianto. Tuttavia, questo condizionamento danneggia anche i tessuti in tutto il corpo, in particolare le cellule a divisione rapida nella pelle, nel rivestimento intestinale e in altri organi. Le cellule danneggiate e morenti rilasciano molecole chiamate pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP) e pattern molecolari associati al danno (DAMP). Queste molecole agiscono come segnali di pericolo che attivano le cellule immunitarie rimanenti del ricevente.[5][11]
Nella seconda fase, chiamata fase afferente, i segnali di danno attivano le cellule presentanti l’antigene. Queste cellule specializzate mostrano frammenti delle proteine del ricevente alle cellule T del donatore che arrivano con le cellule staminali trapiantate. Quando le cellule T del donatore incontrano questi antigeni presentati e li riconoscono come estranei, vengono attivate. Una volta attivate, le cellule T del donatore si moltiplicano rapidamente, producendo grandi popolazioni di cellule pronte ad attaccare i tessuti del ricevente. Questo processo di riconoscimento e attivazione rappresenta il nucleo dell’incompatibilità immunologica che guida la GVHD acuta.[5]
La terza e ultima fase, nota come fase effettrice, è quando si verifica il danno tissutale effettivo. Le cellule T attivate del donatore utilizzano molteplici meccanismi per distruggere le cellule del ricevente. Alcune cellule T uccidono direttamente le cellule bersaglio rilasciando sostanze tossiche o innescando percorsi di morte cellulare programmata. Altre cellule T rilasciano citochine infiammatorie, che sono molecole di segnalazione che reclutano cellule immunitarie aggiuntive e amplificano la risposta infiammatoria. Le citochine chiave coinvolte nella GVHD acuta includono il fattore di necrosi tumorale alfa, l’interleuchina-1 e l’interferone gamma. Queste molecole creano un ambiente altamente infiammatorio che danneggia le cellule epiteliali, che sono le cellule che rivestono le superfici come la pelle e il tratto digestivo.[5][11]
Il corpo tenta di controbilanciare questa risposta immunitaria aggressiva attraverso meccanismi regolatori. Le cellule T regolatorie e certi tipi di cellule soppressorie cercano di smorzare la cascata infiammatoria, ma nella GVHD acuta, l’equilibrio si sposta verso l’attivazione immunitaria piuttosto che verso la regolazione. L’equilibrio disturbato tra attivazione immunitaria e tolleranza immunitaria, combinato con una capacità di riparazione tissutale compromessa, determina la gravità del danno clinico che i pazienti sperimentano.[11]
Gli organi bersaglio nella GVHD acuta condividono certe caratteristiche che li rendono vulnerabili a questo attacco immunitario. La pelle, il tratto gastrointestinale e il fegato contengono tutti tessuti epiteliali che sono regolarmente esposti ad antigeni estranei e quindi mantengono una sorveglianza immunitaria attiva. Questi organi subiscono anche un ricambio cellulare costante, rendendoli più suscettibili ai danni quando le cellule immunitarie attaccano. L’intestino, in particolare, ospita trilioni di batteri che possono contribuire all’infiammazione quando la barriera intestinale è compromessa dalla GVHD, potenzialmente peggiorando la condizione attraverso prodotti batterici che entrano nel flusso sanguigno.[3]
