La lipodistrofia generalizzata congenita è una condizione rara in cui il corpo perde quasi tutto il suo tessuto adiposo naturale dalla nascita o dalla prima infanzia, creando sfide serie che vanno ben oltre l’aspetto fisico e influenzano il modo in cui il corpo gestisce l’energia, gli zuccheri e la salute generale.

Epidemiologia

La lipodistrofia generalizzata congenita, nota anche come lipodistrofia congenita di Berardinelli-Seip, è una condizione estremamente rara che colpisce pochissime persone in tutto il mondo. La condizione ha una prevalenza stimata di circa 1 su 10 milioni di persone a livello globale, rendendola uno dei disturbi più rari conosciuti dalla medicina^[1][12].

Tra 300 e 500 persone con lipodistrofia generalizzata congenita sono state descritte nella letteratura medica in tutto il mondo^[1]. Sebbene la condizione sia stata segnalata in popolazioni di diversi continenti, alcune regioni sembrano avere concentrazioni più elevate di individui colpiti. Ad esempio, alcune aree del Libano e del Brasile hanno documentato più casi rispetto ad altre parti del mondo^[1]. Nello stato di Rio Grande do Norte in Brasile, i ricercatori hanno identificato uno dei più grandi gruppi di pazienti con questa condizione, con stime che suggeriscono oltre 100 individui colpiti solo in quella regione, indicando una prevalenza locale molto più alta rispetto alla media globale^[4].

La condizione non mostra una forte preferenza né per i maschi né per le femmine e può colpire persone di qualsiasi origine etnica. Poiché la condizione viene ereditata con un pattern autosomico recessivo, il che significa che entrambi i genitori devono essere portatori di una modificazione genetica affinché il loro bambino sviluppi la condizione, tende ad essere più comune nelle comunità dove il matrimonio tra parenti è più frequente^[5].

Cause

La lipodistrofia generalizzata congenita è causata da modificazioni, chiamate mutazioni, in geni specifici che svolgono ruoli essenziali nel modo in cui il corpo crea e immagazzina il grasso. A differenza delle condizioni che si sviluppano più avanti nella vita a causa di fattori legati allo stile di vita, questo disturbo è presente dalla nascita a causa di queste alterazioni genetiche ereditate^[1][2].

Sono stati identificati quattro geni principali che causano diversi tipi di lipodistrofia generalizzata congenita. Il tipo 1 è causato da mutazioni nel gene AGPAT2, che fornisce istruzioni per produrre un enzima cruciale per la costruzione dei trigliceridi, la principale forma di grasso immagazzinata nel corpo. Il tipo 2 deriva da mutazioni nel gene BSCL2, che produce una proteina chiamata seipina che aiuta a creare e organizzare le gocce di grasso all’interno delle cellule adipose. Il tipo 3 coinvolge mutazioni nel gene CAV1, che produce una proteina chiamata caveolina-1 che forma strutture speciali sulle membrane cellulari. Il tipo 4 è causato da mutazioni nel gene CAVIN1, che produce cavina-1, un’altra proteina importante per queste strutture di membrana chiamate caveole^[1][2][4].

Questi geni lavorano insieme in un processo complesso che permette alle cellule adipose di funzionare correttamente. Quando uno qualsiasi di questi geni contiene mutazioni, il corpo perde la sua capacità di creare tessuto adiposo normale o di immagazzinare il grasso nei posti giusti. L’enzima AGPAT2, ad esempio, esegue un passaggio chiave nella conversione dei grassi alimentari in una forma che può essere immagazzinata. La proteina seipina aiuta le piccole gocce di grasso a fondersi in gocce più grandi all’interno delle cellule adipose. Senza queste proteine che funzionano correttamente, le cellule adipose o non si sviluppano affatto o non possono immagazzinare il grasso in modo efficace^[4].

Poiché la lipodistrofia generalizzata congenita viene ereditata con un pattern autosomico recessivo, un bambino deve ricevere una copia mutata del gene da entrambi i genitori per sviluppare la condizione. I genitori che portano solo una copia mutata sono chiamati portatori e tipicamente non mostrano sintomi. Quando entrambi i genitori sono portatori, ciascuno dei loro figli ha una probabilità del 25 percento di ereditare la condizione^[5].

Fattori di rischio

Il fattore di rischio principale per sviluppare la lipodistrofia generalizzata congenita è avere genitori che sono entrambi portatori di mutazioni in uno dei geni associati alla condizione. Questo requisito genetico significa che la storia familiare svolge il ruolo più importante nel determinare il rischio^[5].

Le comunità dove i matrimoni tra parenti sono più comuni hanno un rischio più elevato di condizioni autosomiche recessive come la lipodistrofia generalizzata congenita. Questo si verifica perché i parenti hanno maggiori probabilità di portare le stesse mutazioni genetiche, aumentando la possibilità che entrambi i genitori trasmettano geni alterati ai loro figli. L’isolamento geografico o pratiche culturali che favoriscono il matrimonio all’interno di piccole comunità possono anche aumentare la prevalenza della condizione in determinate aree^[1].

Se un bambino in una famiglia viene diagnosticato con lipodistrofia generalizzata congenita, i fratelli hanno una maggiore probabilità di avere la condizione o di essere portatori della mutazione genetica. Le coppie che hanno un figlio colpito o che sanno di essere portatori possono beneficiare della consulenza genetica prima di avere altri figli. I test possono aiutare a identificare se altri membri della famiglia portano le mutazioni o se i bambini non ancora nati sono colpiti^[5].

A differenza di molte altre condizioni di salute, fattori legati allo stile di vita come dieta, esercizio fisico o esposizioni ambientali non causano la lipodistrofia generalizzata congenita né aumentano il rischio di svilupparla. La condizione è puramente genetica e determinata al momento del concepimento. Tuttavia, una volta che una persona ha la condizione, i fattori legati allo stile di vita diventano importanti nella gestione delle complicazioni di salute che si sviluppano a causa della mancanza di tessuto adiposo.

Sintomi

I segni e i sintomi della lipodistrofia generalizzata congenita diventano tipicamente evidenti dalla nascita o durante la prima infanzia e colpiscono molteplici sistemi in tutto il corpo. La caratteristica più visibile è l’assenza quasi completa di tessuto adiposo sotto la pelle, che conferisce agli individui colpiti un aspetto molto muscoloso anche se non hanno svolto esercizi o allenamenti speciali^[1][5].

I bambini con questa condizione hanno spesso caratteristiche fisiche distintive che possono aiutare con il riconoscimento precoce. Le loro vene appaiono molto prominenti perché non c’è uno strato di grasso ammortizzante sotto la pelle. Molti hanno ossa prominenti sopra gli occhi, chiamate arcate orbitali, insieme a mani e piedi grandi rispetto alle dimensioni complessive del corpo. È anche comune un ombelico prominente o un’ernia ombelicale. Alcuni individui colpiti sviluppano cisti ossee nelle ossa lunghe delle braccia e delle gambe dopo la pubertà^[1][5].

Nonostante abbiano quasi nessun grasso corporeo, i bambini con lipodistrofia generalizzata congenita hanno tipicamente un appetito molto grande. Spesso sperimentano una crescita accelerata durante l’infanzia e la prima infanzia, crescendo più velocemente rispetto agli altri bambini della loro età. Questa crescita rapida è correlata agli alti livelli di insulina che circolano nel loro sangue, che possono creare effetti simili all’ormone della crescita^[3][5].

Molte persone con la condizione sviluppano l’acanthosis nigricans, un cambiamento della pelle che causa aree del corpo, specialmente nelle pieghe e nelle pieghe cutanee come il collo, le ascelle e l’inguine, a diventare spesse, scure e vellutate. Questo cambiamento della pelle è correlato agli alti livelli di insulina nel flusso sanguigno^[1][7].

Le complicazioni metaboliche della lipodistrofia generalizzata congenita spesso iniziano nell’infanzia o nella prima infanzia, anche se potrebbero non essere diagnosticate fino a più tardi. La resistenza all’insulina è una delle caratteristiche più precoci e importanti. Questo significa che le cellule del corpo non possono rispondere correttamente all’insulina, un ormone che aiuta a regolare i livelli di zucchero nel sangue. Nel tempo, la resistenza all’insulina porta ad alti livelli di zucchero nel sangue e al diabete mellito, che può essere molto difficile da controllare e può richiedere dosi molto elevate di farmaci a base di insulina^[2][5].

Alti livelli di grassi chiamati trigliceridi circolano nel flusso sanguigno, una condizione chiamata ipertrigliceridemia. Questo può portare allo sviluppo di piccoli depositi gialli di grasso sotto la pelle chiamati xantomi eruttivi e può causare infiammazione del pancreas, chiamata pancreatite, che è una condizione dolorosa e potenzialmente pericolosa^[1].

Il fegato è particolarmente colpito perché, senza un tessuto adiposo normale per immagazzinare l’energia in eccesso, il grasso si accumula in modo anomalo nel fegato. Questa condizione, chiamata steatosi epatica o fegato grasso, può causare l’ingrossamento del fegato, noto come epatomegalia. Nel tempo, il fegato grasso può progredire verso danni epatici più gravi, tra cui cirrosi e insufficienza epatica^[1][4].

Possono anche svilupparsi problemi cardiaci, tra cui un tipo di malattia cardiaca chiamata cardiomiopatia ipertrofica, dove il muscolo cardiaco diventa anormalmente spesso. Questo può portare a insufficienza cardiaca e ritmi cardiaci irregolari chiamati aritmie, che nei casi gravi possono causare morte improvvisa^[1][5].

I diversi tipi di lipodistrofia generalizzata congenita hanno alcune caratteristiche uniche. Il tipo 2, causato da mutazioni BSCL2, è più probabile che sia associato a disabilità intellettiva lieve o moderata o difficoltà di apprendimento. Il tipo 4, causato da mutazioni CAVIN1, può includere debolezza muscolare, ritardo dello sviluppo, problemi articolari e anomalie del ritmo cardiaco particolarmente gravi^[1][5].

Prevenzione

Poiché la lipodistrofia generalizzata congenita è causata da mutazioni genetiche ereditate presenti dalla nascita, non c’è modo di prevenire lo sviluppo della condizione una volta che un bambino ha ereditato i geni alterati da entrambi i genitori. Tuttavia, diverse strategie possono aiutare le famiglie a comprendere il loro rischio e prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare.

La consulenza genetica è una risorsa importante per le famiglie con una storia di lipodistrofia generalizzata congenita o per le coppie che sanno di essere portatori di mutazioni in uno dei geni associati. Un consulente genetico può spiegare il pattern di ereditarietà, calcolare il rischio di avere un figlio colpito e discutere le opzioni disponibili. Per le coppie in cui entrambi i partner sono portatori confermati, ogni gravidanza ha una probabilità del 25 percento di risultare in un figlio colpito, una probabilità del 50 percento di produrre un figlio portatore e una probabilità del 25 percento di produrre un figlio che né ha la condizione né porta la mutazione^[5].

Il test prenatale può essere discusso con le famiglie che hanno una mutazione nota che causa la malattia. I test durante la gravidanza, come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali, possono determinare se un bambino non ancora nato ha ereditato le mutazioni. Queste informazioni permettono alle famiglie di prepararsi per le cure mediche di cui il loro bambino avrà bisogno o di considerare le loro opzioni^[5].

Nelle comunità dove la lipodistrofia generalizzata congenita è più comune, come alcune regioni del Brasile e del Libano, l’educazione sanitaria pubblica sull’ereditarietà genetica e i programmi di screening dei portatori possono aiutare a identificare le coppie a rischio prima che abbiano figli. Quando gli individui conoscono il loro stato di portatore, possono prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare con un’adeguata guida medica.

Sebbene prevenire la condizione stessa non sia possibile dopo il concepimento, la diagnosi precoce e l’intervento sono cruciali per prevenire o ritardare complicazioni gravi. Le famiglie con bambini colpiti beneficiano di stabilire cure con specialisti che comprendono la condizione, inclusi endocrinologi, cardiologi e specialisti del fegato. La gestione precoce e aggressiva delle complicazioni metaboliche come diabete, trigliceridi elevati e fegato grasso può migliorare significativamente la qualità della vita e gli esiti a lungo termine^[8][9].

Fisiopatologia

Comprendere cosa succede all’interno del corpo di qualcuno con lipodistrofia generalizzata congenita aiuta a spiegare perché si sviluppano così tanti sintomi e complicazioni diversi. Il problema fondamentale è che il corpo non può creare o mantenere tessuto adiposo normale, il che ha effetti diffusi sul metabolismo e sulla funzione degli organi.

Negli individui sani, il tessuto adiposo, chiamato anche tessuto adiposo, svolge molteplici funzioni essenziali. Immagazzina l’energia in eccesso dal cibo come grasso, fornisce ammortizzazione e isolamento e rilascia importanti ormoni e molecole di segnalazione che aiutano a regolare il metabolismo in tutto il corpo. Uno degli ormoni più importanti prodotti dal tessuto adiposo è la leptina, che aiuta a controllare l’appetito e comunica al cervello quanta energia immagazzinata ha a disposizione il corpo^[2].

Nella lipodistrofia generalizzata congenita, le mutazioni genetiche impediscono alle cellule adipose di svilupparsi correttamente o di immagazzinare il grasso in modo efficace. Quando il gene AGPAT2 è mutato nel tipo 1, l’enzima necessario per un passaggio essenziale nella produzione di grasso non funziona correttamente. Questo interrompe l’intero processo di costruzione dei trigliceridi e di incorporarli nelle gocce di deposito all’interno delle cellule adipose. La mutazione BSCL2 nel tipo 2 impedisce la corretta formazione e organizzazione delle gocce di grasso, che sono i veri compartimenti di deposito per il grasso all’interno delle cellule. Senza la proteina seipina, le piccole gocce di grasso non possono fondersi in strutture di deposito più grandi e più efficienti^[4].

Poiché il corpo non può immagazzinare il grasso nelle sue posizioni normali sotto la pelle e intorno agli organi, l’energia in eccesso dal cibo non ha dove andare. Invece di essere immagazzinato in modo sicuro nel tessuto adiposo, il grasso si accumula in luoghi dove non dovrebbe stare, in particolare nel fegato e nei muscoli scheletrici. Questo accumulo anomalo di grasso negli organi è chiamato deposizione ectopica di grasso^[1][2].

Quando il grasso si accumula nel fegato, interferisce con le normali funzioni dell’organo. Il fegato diventa ingrossato e infiammato e nel tempo questo può portare a cicatrici, cirrosi ed eventuale insufficienza epatica. L’accumulo di grasso nel tessuto muscolare interferisce con la capacità del muscolo di rispondere all’insulina, contribuendo alla grave resistenza all’insulina^[4].

L’assenza di tessuto adiposo normale significa che il corpo produce molto poca o nessuna leptina. Questa profonda carenza di leptina, chiamata ipoleptinemia, ha conseguenze importanti. Senza un’adeguata segnalazione della leptina, il cervello non riceve un normale feedback sulle riserve energetiche. Questo porta a sensazioni costanti di fame e un appetito vorace, causando agli individui colpiti di consumare grandi quantità di cibo. Le calorie extra peggiorano ulteriormente i problemi metabolici perché non possono essere immagazzinate correttamente e invece si accumulano come grasso nel fegato e nei muscoli^[2][17].

Il corpo cerca di superare la resistenza all’insulina producendo quantità sempre più grandi di insulina. Questi livelli di insulina estremamente alti hanno i loro effetti, tra cui promuovere l’accumulo di ancora più grasso in posizioni anomale, stimolare una crescita eccessiva e causare cambiamenti della pelle come l’acanthosis nigricans. Alla fine, anche quantità massicce di insulina non possono superare la resistenza e i livelli di zucchero nel sangue aumentano, portando al diabete^[2].

Gli alti livelli di trigliceridi nel flusso sanguigno derivano sia dalla produzione eccessiva di grassi da parte del fegato sia dall’incapacità di eliminare i grassi dal sangue in modo efficace. Questi alti livelli di trigliceridi aumentano il rischio di pancreatite, un’infiammazione potenzialmente pericolosa per la vita del pancreas che può verificarsi quando i livelli di trigliceridi diventano estremamente elevati^[1].

Il sistema cardiovascolare è colpito attraverso molteplici meccanismi. L’accumulo di grasso nel muscolo cardiaco può causare cardiomiopatia ipertrofica. Gli alti livelli di zucchero nel sangue e le anomalie lipidiche danneggiano i vasi sanguigni nel tempo, aumentando il rischio di aterosclerosi e malattie cardiovascolari. La pressione alta è comune e aggiunge ulteriore stress al cuore e ai vasi sanguigni^[3][5].

Anche i reni possono essere danneggiati nel tempo, in parte a causa degli effetti del diabete e della pressione alta. I livelli cronicamente elevati di zucchero nel sangue possono danneggiare i piccoli vasi sanguigni nei reni, portando a una condizione chiamata nefropatia diabetica, che compromette la funzione renale e può eventualmente portare a insufficienza renale che richiede dialisi^[8].

La comprensione di questi meccanismi sottostanti è stata cruciale per sviluppare strategie di trattamento. Il riconoscimento che la carenza di leptina svolge un ruolo centrale nelle complicazioni metaboliche ha portato allo sviluppo della terapia sostitutiva con leptina, che ha mostrato promesse nel migliorare il controllo metabolico negli individui colpiti^[2][9].