Il linfoma non-Hodgkin refrattario presenta sfide uniche quando la malattia non risponde al trattamento iniziale o ritorna dopo un periodo di miglioramento, ma i progressi della ricerca medica continuano ad ampliare la gamma di opzioni disponibili per i pazienti che affrontano questa difficile situazione.

Quando il trattamento non funziona come previsto

Per molte persone con diagnosi di linfoma non-Hodgkin, il percorso inizia con la speranza che i trattamenti standard eliminino le cellule tumorali. Tuttavia, non tutti i casi seguono lo stesso decorso. L’obiettivo principale nel trattamento del linfoma non-Hodgkin refrattario è controllare la malattia, gestire i sintomi e mantenere la migliore qualità di vita possibile. Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da diversi fattori, tra cui il tipo specifico di linfoma, l’entità dei trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e se il tumore è a crescita rapida o a sviluppo lento.^[1]

I team medici riconoscono che la situazione di ogni persona è unica. Quando il linfoma non risponde alla terapia iniziale o si ripresenta dopo il trattamento, i medici si affidano sia ad approcci consolidati che sono stati utilizzati con successo per anni, sia a terapie sperimentali più recenti che vengono testate negli studi clinici—studi di ricerca attentamente monitorati che valutano nuovi trattamenti promettenti. Questi studi clinici rappresentano un’importante fonte di speranza, offrendo accesso a terapie all’avanguardia che potrebbero non essere ancora ampiamente disponibili.^[2]

Comprendere la differenza tra i termini medici può aiutare i pazienti a orientarsi nella loro diagnosi. La parola refrattario descrive un linfoma che non risponde adeguatamente al trattamento, il che significa che le cellule tumorali continuano a crescere o non si riducono come previsto. Alcuni medici considerano il linfoma refrattario se la risposta al trattamento non dura molto a lungo. Questo è diverso dal linfoma recidivante, che si riferisce a una malattia che ritorna dopo un periodo di remissione—quando i test e le scansioni non mostrano evidenza di cancro per almeno sei mesi dopo il trattamento.^[1][8]

Approcci terapeutici consolidati per la malattia refrattaria

Quando il linfoma non-Hodgkin si dimostra resistente alla terapia iniziale, i medici ricorrono a diverse strategie terapeutiche consolidate. La scelta dipende dal fatto che il linfoma sia classificato come a basso grado (crescita lenta) o ad alto grado (crescita rapida), poiché queste categorie si comportano in modo molto diverso e richiedono approcci distinti.^[3]

Regimi chemioterapici per il linfoma resistente

Per i pazienti il cui linfoma ritorna o non risponde al trattamento di prima linea, sono disponibili diversi regimi chemioterapici di seconda linea. Questi trattamenti combinati utilizzano farmaci diversi da quelli provati inizialmente, spesso in dosi più intensive. I regimi comuni includono combinazioni note con le loro abbreviazioni: ICE (ifosfamide, carboplatino ed etoposide), DHAP (desametasone, cisplatino e citarabina) e terapia a base di gemcitabina. Ognuna di queste combinazioni agisce attaccando le cellule tumorali attraverso meccanismi diversi.^[4][11]

Un altro approccio abbina il farmaco chemioterapico bendamustina a rituximab, un anticorpo monoclonale—una proteina prodotta in laboratorio progettata per legarsi a specifici bersagli sulle cellule tumorali. Rituximab colpisce specificamente una proteina chiamata CD20 presente sulla superficie delle cellule B, che sono i linfociti colpiti nella maggior parte dei linfomi non-Hodgkin. Questa combinazione ha dimostrato efficacia nel controllare la malattia recidivante.^[4]

Quando il linfoma non migliora con la chemioterapia a dose standard, i medici possono raccomandare la chemioterapia ad alte dosi. Questo approccio intensivo utilizza dosi molto più forti di farmaci antitumorali. Tuttavia, queste dosi elevate possono danneggiare gravemente il midollo osseo—il tessuto spugnoso all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Questo danno interferisce con la capacità del corpo di produrre cellule del sangue sane, portando a gravi complicazioni tra cui stanchezza estrema, mancanza di respiro, maggiore vulnerabilità alle infezioni e sanguinamento o lividi eccessivi. Per superare questo problema, la chemioterapia ad alte dosi deve essere seguita da un trapianto di cellule staminali o di midollo osseo per sostituire il midollo osseo danneggiato.^[3][10]

Trapianto di cellule staminali

La chemioterapia ad alte dosi seguita dal trapianto di cellule staminali rappresenta un’opzione potenzialmente curativa per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B refrattario o recidivante, la forma aggressiva più comune di linfoma non-Hodgkin. Nella maggior parte dei casi, i pazienti si sottopongono a un trapianto autologo, in cui le proprie cellule staminali vengono raccolte prima dell’inizio della chemioterapia intensiva e poi restituite al loro corpo in seguito. Meno comunemente, i pazienti possono ricevere un trapianto allogenico utilizzando cellule staminali da un donatore.^[4][11]

Il processo di trapianto richiede un’attenta pianificazione e monitoraggio. Prima della chemioterapia ad alte dosi, le cellule staminali sane vengono rimosse dal sangue del paziente e congelate per la conservazione. Dopo che la chemioterapia intensiva ha distrutto sia le cellule tumorali che il midollo osseo, le cellule staminali conservate vengono scongelate e reinfuse nel flusso sanguigno del paziente. Nel tempo, queste cellule staminali viaggiano verso il midollo osseo e iniziano a produrre nuove cellule del sangue sane. Questo processo di recupero richiede diverse settimane, durante le quali i pazienti rimangono vulnerabili alle infezioni e richiedono una stretta supervisione medica, tipicamente in un centro trapianti specializzato.^[14]

Radioterapia per i casi refrattari

La radioterapia può svolgere un ruolo nel trattamento del linfoma non-Hodgkin refrattario, in particolare quando la malattia rimane confinata a un’area del corpo o quando tumori specifici causano sintomi. Questo trattamento utilizza raggi ad alta energia per danneggiare le cellule tumorali e impedire loro di crescere. Le sedute sono tipicamente brevi e vengono somministrate quotidianamente, dal lunedì al venerdì, di solito per non più di tre settimane. I pazienti non hanno bisogno di rimanere in ospedale tra gli appuntamenti.^[3][10]

Gli effetti collaterali della radioterapia variano a seconda di quale parte del corpo riceve il trattamento. Ad esempio, la radiazione alla gola può causare dolore e difficoltà a deglutire, mentre il trattamento alla testa può portare a perdita temporanea di capelli nell’area trattata. Gli effetti comuni includono arrossamento e dolore della pelle dove passa il fascio di radiazioni, stanchezza che può persistere per settimane e occasionalmente nausea. La maggior parte degli effetti collaterali migliora gradualmente una volta terminato il trattamento.^[3]

Monitoraggio attivo per il linfoma a basso grado

Quando il linfoma refrattario è a basso grado e non causa sintomi fastidiosi, i medici possono raccomandare un periodo di monitoraggio attivo, chiamato anche “vigile attesa”. Questo approccio riconosce che alcune persone con linfoma a crescita lenta possono vivere bene per molti anni senza trattamento. Durante il monitoraggio attivo, i pazienti partecipano a controlli regolari in cui i medici li esaminano e chiedono informazioni sui sintomi. Il trattamento inizia solo quando i sintomi si sviluppano o peggiorano. Questa strategia aiuta a evitare effetti collaterali non necessari del trattamento quando la malattia non sta causando problemi.^[3][8]

Terapie innovative in fase di sperimentazione negli studi clinici

Mentre i trattamenti convenzionali hanno migliorato i risultati per molti pazienti con linfoma non-Hodgkin refrattario, la ricerca continua a sviluppare e testare nuovi approcci. Gli studi clinici rappresentano la frontiera del trattamento del cancro, offrendo ai pazienti l’accesso a terapie che potrebbero diventare lo standard di cura di domani.^[2]

Terapia con cellule CAR-T: sfruttare il sistema immunitario

Uno dei progressi più promettenti nel trattamento del linfoma non-Hodgkin refrattario è la terapia con cellule CAR-T, una forma sofisticata di immunoterapia che aiuta il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Questo trattamento ha mostrato un potenziale notevole per ottenere remissioni durature nei pazienti il cui linfoma non ha risposto ad altre terapie.^[2][9]

La terapia con cellule CAR-T funziona modificando le cellule immunitarie del paziente stesso. Prima di tutto, i medici raccolgono le cellule T—un tipo di globuli bianchi che normalmente combattono le infezioni—dal sangue del paziente. Queste cellule vengono poi inviate a un laboratorio specializzato dove vengono geneticamente modificate per produrre recettori speciali sulla loro superficie chiamati recettori chimerici per l’antigene, o CAR. Questi recettori modificati consentono alle cellule T di riconoscere proteine specifiche sulle cellule del linfoma. Le cellule T modificate vengono coltivate in grandi quantità in laboratorio e poi reinfuse nel paziente, dove cercano e attaccano il cancro.^[4][11]

Diversi prodotti di terapia con cellule CAR-T hanno ricevuto l’approvazione per il trattamento del linfoma non-Hodgkin recidivante o refrattario. Questi includono axicabtagene ciloleucel (Yescarta), lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) e tisagenlecleucel (Kymriah). Queste terapie prendono di mira il CD19, una proteina presente sulla superficie delle cellule B e della maggior parte dei linfomi a cellule B. Gli studi clinici hanno dimostrato che la terapia con cellule CAR-T può fornire il potenziale per la guarigione in alcuni pazienti con linfomi aggressivi che hanno resistito ad altri trattamenti.^[4][11]

Tuttavia, la terapia con cellule CAR-T può causare effetti collaterali significativi. Il più grave è la sindrome da rilascio di citochine, che si verifica quando le cellule T modificate si moltiplicano rapidamente e rilasciano grandi quantità di proteine infiammatorie nel flusso sanguigno, causando potenzialmente febbre alta, pressione sanguigna bassa e difficoltà respiratorie. Un’altra preoccupazione sono gli effetti neurologici, che possono includere confusione, difficoltà nel parlare e, nei casi gravi, convulsioni. Queste complicazioni richiedono un attento monitoraggio in centri di trattamento specializzati esperti nella gestione della terapia con cellule CAR-T.^[2]

Terapie anticorpali mirate

Oltre alle cellule CAR-T, i ricercatori stanno sviluppando e testando numerosi altri trattamenti basati su anticorpi per il linfoma refrattario. Diversi farmaci mirati sono diventati disponibili per il trattamento di seconda linea, offrendo nuove opzioni quando le terapie iniziali falliscono. Questi includono polatuzumab vedotin-piiq (Polivy), tafasitamab-cxix (Monjuvi), epcoritamab-bysp (Epkinly) e glofitamab-gxbm (Columvi).^[4][11]

Questi agenti funzionano attraverso meccanismi diversi. Alcuni sono coniugati anticorpo-farmaco, che combinano un anticorpo monoclonale con un potente farmaco chemioterapico. La porzione anticorpale cerca proteine specifiche sulle cellule del linfoma, somministrando la chemioterapia collegata direttamente al cancro mentre risparmia alle cellule normali un’esposizione non necessaria al farmaco tossico. Altri sono anticorpi bispecifici che possono legarsi simultaneamente a proteine sia sulle cellule del linfoma che sulle cellule T, avvicinando le cellule immunitarie al cancro per facilitarne la distruzione.^[2][12]

Inibitori a piccole molecole e terapie orali

Un’altra categoria di trattamenti innovativi include farmaci orali che prendono di mira percorsi specifici che le cellule tumorali utilizzano per crescere e sopravvivere. Questi inibitori della tirosin-chinasi e altre piccole molecole possono essere assunti a casa sotto forma di pillole, offrendo un’alternativa più comoda alle terapie endovenose. Gli esempi includono lenalidomide combinata con rituximab, ibrutinib e altri farmaci che interferiscono con i segnali molecolari all’interno delle cellule del linfoma.^[2][9]

Lenalidomide (Revlimid) è un farmaco immunomodulatore che influenza il sistema immunitario e ha effetti diretti sulle cellule tumorali. Quando combinato con rituximab, ha mostrato attività contro alcuni tipi di linfoma recidivante. Ibrutinib e altri inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) bloccano un enzima specifico che aiuta le cellule del linfoma a sopravvivere e moltiplicarsi. Questi farmaci hanno dimostrato efficacia particolarmente in alcuni sottotipi di linfoma non-Hodgkin.^[2][4]

Selinexor (Xpovio) rappresenta ancora un altro meccanismo d’azione. Questo farmaco blocca una proteina che normalmente aiuta le cellule del linfoma a esportare proteine soppressori tumorali fuori dal nucleo cellulare. Mantenendo queste proteine protettive all’interno del nucleo dove dovrebbero stare, selinexor può innescare la morte delle cellule tumorali. Ha ricevuto l’approvazione per l’uso in alcuni linfomi recidivanti o refrattari.^[4]

Terapie con cellule natural killer ingegnerizzate

Oltre alle cellule T, i ricercatori stanno esplorando l’uso di cellule natural killer (NK) ingegnerizzate per trattare il linfoma refrattario. Le cellule NK rappresentano la prima linea di difesa del corpo contro il cancro, prendendo di mira e distruggendo naturalmente le cellule anormali. Negli studi clinici, gli scienziati stanno testando cellule NK che sono state modificate per essere ancora più efficaci nell’uccidere il cancro.^[7]

Uno di questi studi, noto come QUILT 3.092, sta testando un approccio combinato per pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivante o refrattario. Questo studio di Fase 1 valuta cellule NK ad alta affinità mirate a CD19 (CD19 t-haNK), che sono state ingegnerizzate per cercare specificamente le cellule del linfoma che portano la proteina CD19. Queste cellule vengono testate sia da sole che in combinazione con N-803, un farmaco che attiva sia le cellule NK che le cellule T per migliorare le loro capacità di combattere il cancro, più rituximab. Lo studio mira a reclutare fino a 20 partecipanti e si concentra principalmente sulla valutazione della sicurezza, anche se i ricercatori misureranno anche gli effetti antitumorali.^[7]

Per partecipare a questo studio, i pazienti devono avere 18 anni o più con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivante o refrattario che esprime sia le proteine CD19 che CD20 e persiste dopo almeno due tentativi di chemioterapia. I partecipanti dovrebbero aver precedentemente ricevuto rituximab o un altro anticorpo anti-CD20 ed essersi sottoposti a trapianto autologo o essere stati non idonei per questa procedura. Il trattamento prevede la ricezione di cellule CD19 t-haNK durante le prime quattro settimane, seguito da ulteriori settimane di trattamento con o senza N-803, per un totale di circa 15 settimane, con un follow-up della durata di un anno.^[7]

Inibitori dei checkpoint per sottotipi specifici

Per i pazienti con alcuni sottotipi di linfoma refrattario, in particolare il linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL), gli inibitori dei checkpoint immunitari rappresentano un’altra opzione di trattamento. Pembrolizumab (Keytruda) è un esempio di questa classe di farmaci. Questi medicinali funzionano bloccando le proteine che impediscono al sistema immunitario di attaccare le cellule tumorali. Rilasciando questo “freno” sul sistema immunitario, gli inibitori dei checkpoint consentono alle cellule T di riconoscere e distruggere le cellule del linfoma in modo più efficace.^[4][11]

Comprendere le fasi degli studi clinici

Quando si valuta la potenziale partecipazione agli studi clinici, è utile comprendere come vengono testati i nuovi trattamenti. Gli studi clinici progrediscono attraverso diverse fasi, ciascuna con obiettivi specifici. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza, determinando la dose appropriata e identificando gli effetti collaterali in un piccolo gruppo di pazienti. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento mostra efficacia contro la malattia continuando a monitorare la sicurezza in un gruppo più ampio. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con la terapia standard per determinare se offre risultati superiori, coinvolgendo centinaia o migliaia di partecipanti.^[2]

Molti studi clinici per il linfoma non-Hodgkin refrattario vengono condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. I criteri di idoneità variano in base allo studio, ma tipicamente considerano fattori come il tipo specifico e lo stadio del linfoma, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e la funzione degli organi. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team oncologico, che può aiutare a identificare gli studi appropriati e spiegare i potenziali benefici e rischi.^[2]

Metodi di trattamento più comuni

• Regimi chemioterapici
  • ICE: combinazione di ifosfamide, carboplatino ed etoposide
  • DHAP: combinazione di desametasone, cisplatino e citarabina
  • Terapia a base di gemcitabina
  • Bendamustina più rituximab
  • Chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali
• Anticorpi monoclonali mirati
  • Rituximab combinato con vari farmaci chemioterapici
  • Polatuzumab vedotin-piiq (Polivy): coniugato anticorpo-farmaco
  • Tafasitamab-cxix (Monjuvi): anticorpo anti-CD19
  • Epcoritamab-bysp (Epkinly): anticorpo bispecifico
  • Glofitamab-gxbm (Columvi): anticorpo bispecifico
• Immunoterapia con cellule CAR-T
  • Axicabtagene ciloleucel (Yescarta): cellule T ingegnerizzate mirate a CD19
  • Lisocabtagene maraleucel (Breyanzi): cellule T ingegnerizzate mirate a CD19
  • Tisagenlecleucel (Kymriah): cellule T ingegnerizzate mirate a CD19
• Inibitori a piccole molecole
  • Lenalidomide (Revlimid) più rituximab: combinazione immunomodulatrice
  • Ibrutinib: inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK)
  • Selinexor (Xpovio): inibitore dell’esportazione nucleare
• Trapianto di cellule staminali
  • Trapianto autologo: utilizzando le cellule staminali del paziente stesso
  • Trapianto allogenico: utilizzando cellule staminali da donatore
• Radioterapia
  • Radioterapia esterna per malattia localizzata o controllo dei sintomi
  • Sedute giornaliere brevi tipicamente della durata fino a tre settimane
• Inibitori dei checkpoint
  • Pembrolizumab (Keytruda) per il linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B
• Terapie cellulari sperimentali in fase di sperimentazione
  • Cellule natural killer (NK) ingegnerizzate mirate a CD19
  • Attivatori di cellule NK come N-803 in combinazione con altri trattamenti