Il linfoma della zona marginale è un tipo di tumore del sangue a crescita lenta che colpisce i globuli bianchi del sistema immunitario. Le decisioni terapeutiche dipendono dal sottotipo della malattia, dagli organi coinvolti e dalla presenza di sintomi, con approcci che vanno dall’attenta osservazione agli antibiotici, dalla chemioterapia all’immunoterapia, fino ai farmaci mirati attualmente in fase di studio negli studi clinici.

Come i medici affrontano il trattamento del linfoma della zona marginale

Quando una persona riceve la diagnosi di linfoma della zona marginale, il percorso verso il trattamento inizia con un’attenta valutazione di numerosi fattori. Poiché questa malattia cresce lentamente, i medici si concentrano sul controllo dei sintomi, sul rallentamento della progressione della malattia e sul miglioramento della qualità di vita, piuttosto che procedere immediatamente con terapie aggressive.^[1] Il piano di trattamento è altamente personalizzato e dipende da quale sottotipo di linfoma della zona marginale è presente, dove si è diffusa la malattia e dalle condizioni generali del paziente.

Le società mediche hanno stabilito trattamenti standard che si sono dimostrati efficaci nel corso di molti anni di esperienza clinica. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici, testando farmaci e approcci innovativi che un giorno potrebbero entrare a far parte delle cure di routine.^[7] Per molti pazienti, soprattutto quelli senza sintomi, il trattamento potrebbe non iniziare immediatamente. Invece, i medici possono raccomandare una strategia chiamata vigile attesa, in cui la malattia viene monitorata attentamente attraverso controlli regolari ed esami, e il trattamento inizia solo se si sviluppano sintomi o se la malattia progredisce.^[7]

I tre principali tipi di linfoma della zona marginale—extranodale (spesso chiamato linfoma MALT), nodale e splenico—richiedono ciascuno diverse considerazioni terapeutiche. Il linfoma della zona marginale extranodale si sviluppa più comunemente nello stomaco, ma può comparire nei polmoni, nella pelle, nella tiroide, nelle ghiandole salivari o vicino agli occhi.^[4] Il linfoma della zona marginale nodale colpisce i linfonodi e può diffondersi al midollo osseo, mentre il linfoma della zona marginale splenico coinvolge principalmente la milza, il sangue e il midollo osseo.^[2]

Trattamenti standard utilizzati nella pratica clinica

La caratteristica più distintiva del trattamento del linfoma della zona marginale è che alcuni sottotipi possono essere curati affrontando le infezioni sottostanti. Questo è particolarmente vero per il linfoma MALT gastrico, la forma più comune di linfoma della zona marginale extranodale. Molti casi di linfoma MALT gastrico sono collegati a un’infezione batterica chiamata Helicobacter pylori, o H. pylori, che vive nel rivestimento dello stomaco e causa infiammazione cronica.^[7] Quando questa infezione è presente, il trattamento iniziale prevede antibiotici combinati con farmaci chiamati inibitori della pompa protonica, che riducono la produzione di acido gastrico e aiutano a prevenire o guarire le ulcere.

Questo trattamento antibiotico dura tipicamente due settimane. In circa il 90 percento dei casi, il linfoma scompare dopo questo trattamento, anche se possono essere necessari diversi mesi perché il tumore si risolva completamente.^[7] Questa risposta notevole dimostra come l’eliminazione del fattore scatenante che stimola il sistema immunitario possa permettere al linfoma di regredire. Allo stesso modo, antibiotici come la doxiciclina hanno mostrato efficacia nel linfoma MALT che colpisce l’area intorno all’occhio, noto come linfoma annessiale oculare, che è stato associato a certe infezioni.^[7]

Se il linfoma non risponde alla terapia antibiotica, o se ritorna dopo il trattamento iniziale, i medici si rivolgono ad altre opzioni. Per il linfoma MALT non gastrico, il trattamento dipende fortemente da dove si trova la malattia e quanto si è diffusa. Quando il linfoma è confinato in un’area, può essere utilizzata la radioterapia per colpire e distruggere le cellule tumorali.^[7] Per alcune sedi come il polmone o la mammella, potrebbe essere considerata la chirurgia per rimuovere il tessuto colpito.

Quando la malattia è più diffusa, o quando i sintomi richiedono un intervento, i medici utilizzano tipicamente una combinazione di immunoterapia e chemioterapia. Il rituximab, venduto con il nome commerciale Rituxan, è un farmaco immunoterapico che colpisce una proteina chiamata CD20 presente sulla superficie dei linfociti B, il tipo di globulo bianco colpito dal linfoma della zona marginale.^[7] Il rituximab può essere somministrato da solo o combinato con farmaci chemioterapici per aumentarne l’efficacia.

I regimi chemioterapici comuni includono bendamustina più rituximab, o una combinazione nota come R-CHOP, che sta per rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.^[7] Questi trattamenti sono utilizzati anche per altri linfomi a crescita lenta, come il linfoma follicolare. La durata del trattamento varia a seconda dei farmaci specifici utilizzati e di quanto bene il paziente risponde, ma tipicamente comporta cicli multipli somministrati nell’arco di diversi mesi.

Per il linfoma della zona marginale nodale, che colpisce i linfonodi, e il linfoma della zona marginale splenico, che coinvolge principalmente la milza, gli approcci terapeutici differiscono leggermente. Poiché il linfoma della zona marginale nodale è spesso a crescita lenta, i medici possono adottare un approccio di sorveglianza attiva, monitorando il paziente senza trattamento immediato.^[7] Quando il trattamento diventa necessario, viene comunemente utilizzato rituximab da solo o in combinazione con la chemioterapia. Alcuni pazienti con linfoma della zona marginale splenico collegato all’infezione da epatite C possono beneficiare del trattamento antivirale mirato al virus dell’epatite C.^[4]

Nei casi in cui la milza è significativamente ingrossata e causa sintomi come affaticamento o disagio addominale, i medici possono raccomandare la rimozione chirurgica della milza, una procedura chiamata splenectomia. Questo può fornire sollievo dai sintomi e, in alcuni casi, portare a un miglioramento dei valori del sangue e del controllo generale della malattia.^[1]

Il trattamento con chemioterapia e immunoterapia può causare effetti collaterali che variano a seconda dei farmaci specifici utilizzati. Gli effetti collaterali comuni del rituximab includono reazioni durante l’infusione, come vertigini, bassa pressione sanguigna, battito cardiaco accelerato e intorpidimento o formicolio.^[15] Queste reazioni sono solitamente gestibili e gli infermieri oncologici sono esperti nel controllarle in modo che i pazienti possano completare il loro trattamento. I farmaci chemioterapici possono causare affaticamento, nausea, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni dovuto alla riduzione dei globuli bianchi e altri effetti a seconda degli agenti specifici utilizzati.

Terapie innovative in fase di sperimentazione negli studi clinici

Sebbene i trattamenti standard si siano dimostrati efficaci per molti pazienti con linfoma della zona marginale, i ricercatori continuano a cercare terapie nuove e migliori attraverso studi clinici. Questi studi testano farmaci e approcci terapeutici promettenti che potrebbero eventualmente diventare parte delle cure di routine. Gli studi clinici sono condotti per fasi, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche su un nuovo trattamento.

Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando la dose appropriata e identificando i potenziali effetti collaterali in un piccolo gruppo di pazienti. Gli studi di Fase II estendono lo studio a più pazienti per valutare quanto bene funziona il trattamento e per valutare ulteriormente la sicurezza. Gli studi di Fase III coinvolgono un grande numero di pazienti e confrontano il nuovo trattamento direttamente con le terapie standard attuali per determinare se offre vantaggi in termini di efficacia o sicurezza.^[7]

Un’area di ricerca attiva riguarda lo sviluppo di terapie più mirate che attaccano specificamente le cellule tumorali risparmiando il tessuto sano. Gli scienziati stanno studiando farmaci che interferiscono con vie molecolari critiche per la sopravvivenza e la crescita delle cellule del linfoma. Per esempio, alcuni farmaci sperimentali prendono di mira enzimi specifici o recettori sulla superficie delle cellule tumorali, bloccando i segnali che dicono alle cellule di moltiplicarsi o di evitare la morte.

Vengono esplorati anche approcci immunoterapici oltre al rituximab. I ricercatori stanno indagando se anticorpi più recenti o combinazioni di farmaci immunoterapici possano migliorare i risultati per i pazienti con linfoma della zona marginale. Alcuni studi stanno testando farmaci che potenziano la capacità del sistema immunitario di riconoscere e distruggere le cellule tumorali prendendo di mira i checkpoint immunitari, proteine che normalmente aiutano a regolare le risposte immunitarie ma che possono essere sfruttate dalle cellule tumorali per evitare il rilevamento.

Gli studi clinici per il linfoma della zona marginale vengono condotti nei principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre parti del mondo.^[7] L’ammissibilità a questi studi dipende da fattori come il sottotipo specifico di linfoma della zona marginale del paziente, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e la presenza o assenza di alcuni marcatori molecolari. I pazienti interessati a partecipare agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro oncologo, che può aiutare a identificare studi appropriati e determinare se l’iscrizione potrebbe essere vantaggiosa.

I risultati preliminari di alcuni studi clinici hanno mostrato segni incoraggianti, inclusi miglioramenti nel controllo della malattia, riduzione dei sintomi e profili di sicurezza favorevoli. Tuttavia, è importante ricordare che i trattamenti sperimentali sono ancora in fase di studio e i loro benefici e rischi a lungo termine non sono ancora completamente compresi. La partecipazione a uno studio clinico offre accesso a terapie all’avanguardia e contribuisce con informazioni preziose che aiutano a far progredire il trattamento per tutti i pazienti con linfoma della zona marginale.

Cure di supporto e follow-up

Oltre ai trattamenti diretti al linfoma, le cure di supporto svolgono un ruolo vitale nell’aiutare i pazienti a mantenere la loro qualità di vita. Questo include la gestione di sintomi come dolore, affaticamento e nausea, nonché l’affrontare le sfide emotive e psicologiche che accompagnano una diagnosi di tumore. Molti centri oncologici offrono servizi di supporto completi, tra cui consulenza, orientamento nutrizionale e terapie complementari come l’agopuntura o il massaggio.

Dopo aver completato il trattamento, i pazienti entrano in una fase di follow-up durante la quale vengono monitorati regolarmente per segni di recidiva della malattia. Le visite di follow-up tipicamente includono esami fisici, esami del sangue e studi di imaging periodici per valutare se il linfoma rimane in remissione o è tornato.^[7] La frequenza di queste visite dipende dalle caratteristiche iniziali della malattia del paziente, dal tipo di trattamento ricevuto e dai fattori di rischio individuali.

Per i pazienti che sperimentano una recidiva, cioè il linfoma ritorna dopo un periodo di remissione, o la cui malattia è refrattaria, cioè non risponde al trattamento iniziale, sono disponibili ulteriori opzioni terapeutiche. Queste possono includere diverse combinazioni di chemioterapia e immunoterapia, trattamenti più intensivi come il trapianto di midollo osseo (chiamato anche trapianto di cellule staminali), o l’iscrizione a studi clinici che testano terapie innovative.^[1]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia antibiotica
  • Utilizzata principalmente per il linfoma MALT gastrico associato all’infezione da H. pylori, tipicamente combinata con inibitori della pompa protonica per due settimane
  • Raggiunge la regressione del linfoma in circa il 90 percento dei casi di MALT gastrico, anche se la risposta completa può richiedere diversi mesi
  • La doxiciclina ha mostrato efficacia nel linfoma annessiale oculare associato a certe infezioni
• Immunoterapia con rituximab
  • Prende di mira la proteina CD20 sulla superficie dei linfociti B
  • Può essere somministrato da solo o in combinazione con la chemioterapia
  • Gli effetti collaterali comuni legati all’infusione includono vertigini, bassa pressione sanguigna, battito cardiaco accelerato e intorpidimento
• Combinazioni di chemioterapia
  • Bendamustina più rituximab è un regime comune per la malattia più avanzata
  • R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) è un’altra combinazione ampiamente utilizzata
  • La durata tipicamente comporta cicli multipli somministrati nell’arco di diversi mesi
• Radioterapia
  • Utilizzata per la malattia localizzata, in particolare il linfoma MALT non gastrico confinato in un’area
  • Prende di mira e distrugge le cellule tumorali con danni minimi al tessuto circostante
• Chirurgia
  • Può essere considerata per alcune sedi come polmone o mammella per rimuovere il tessuto colpito
  • La splenectomia (rimozione della milza) può fornire sollievo dai sintomi nel linfoma della zona marginale splenico
• Vigile attesa (sorveglianza attiva)
  • Appropriata per pazienti senza sintomi, in particolare con malattia a crescita lenta
  • Comporta monitoraggio regolare attraverso controlli, esami del sangue e studi di imaging
  • Il trattamento inizia solo se si sviluppano sintomi o la malattia progredisce
• Trapianto di midollo osseo
  • Chiamato anche trapianto di cellule staminali, può essere considerato per la malattia recidivante o refrattaria
  • Rappresenta un’opzione di trattamento più intensiva quando altre terapie non hanno avuto successo
• Terapie sperimentali negli studi clinici
  • Farmaci mirati che interferiscono con vie molecolari critiche per la sopravvivenza delle cellule del linfoma
  • Approcci immunoterapici innovativi oltre al rituximab, inclusi gli inibitori dei checkpoint immunitari
  • Testati in studi di Fase I, II e III nei centri oncologici di tutto il mondo