Il linfoma centrofollicolare è un tipo di tumore del sangue che spesso ritorna dopo il trattamento, richiedendo ai pazienti di affrontare molteplici cicli di terapia nell’arco di molti anni. Quando la malattia diventa refrattaria o recidiva, la scelta del giusto approccio terapeutico diventa sempre più complessa, bilanciando il controllo della malattia con la qualità della vita.

Comprendere gli obiettivi del trattamento quando il linfoma ritorna o resiste

Il linfoma centrofollicolare è riconosciuto come una malattia cronica caratterizzata da un andamento alternato di remissioni e ricadute nel tempo. Il trattamento per la malattia recidivata o refrattaria si concentra su diversi obiettivi importanti. Lo scopo principale è controllare la progressione della malattia e ridurre il carico tumorale nell’organismo. La gestione dei sintomi come linfonodi ingrossati, affaticamento, sudorazioni notturne e perdita di peso aiuta i pazienti a mantenere le loro attività quotidiane e il benessere generale.^[1]

Un altro obiettivo fondamentale è prolungare il tempo tra un trattamento e l’altro, noto come sopravvivenza libera da progressione—il periodo durante il quale la malattia non peggiora. Poiché il linfoma centrofollicolare è generalmente considerato incurabile, le strategie terapeutiche sono progettate per gestirlo come una condizione cronica piuttosto che per eliminarlo completamente. Questo significa che i pazienti possono ricevere terapie intermittenti nell’arco di decenni, con trattamenti adattati in base ai sintomi, al carico di malattia e all’efficacia delle terapie precedenti.^[1][2]

Il panorama terapeutico per il linfoma centrofollicolare recidivato e refrattario si è evoluto in modo significativo. Mentre i trattamenti standard approvati dalle società mediche rimangono importanti, i ricercatori stanno attivamente testando nuove terapie negli studi clinici. Questi trattamenti sperimentali includono farmaci mirati, immunoterapie e terapie cellulari che funzionano in modo diverso dalla chemioterapia tradizionale. La scelta del trattamento dipende fortemente da fattori come lo stadio della malattia, l’età del paziente e la salute generale, la presenza di altre condizioni mediche e la velocità con cui la malattia è progredita dopo l’ultimo trattamento.^[1][12]

Un fattore importante nelle decisioni terapeutiche è il momento in cui si verifica la recidiva della malattia. I pazienti che sperimentano una progressione della malattia entro 24 mesi dall’inizio della chemioterapia o entro 12 mesi dalla somministrazione di rituximab tendono ad avere una prognosi peggiore. Questi pazienti hanno circa il 50% di probabilità di sopravvivenza a cinque anni, che è significativamente inferiore rispetto a coloro che recidivano più tardi. Questo gruppo può beneficiare di approcci terapeutici più aggressivi o dell’arruolamento in studi clinici che testano terapie innovative.^[1][12]

Approcci terapeutici standard per la malattia recidivata e refrattaria

Quando il trattamento diventa necessario per il linfoma centrofollicolare recidivato o refrattario, sono disponibili diverse opzioni consolidate. La base del trattamento standard coinvolge tipicamente gli anticorpi monoclonali anti-CD20, in particolare il rituximab. Questo tipo di farmaco è progettato per riconoscere e legarsi a una proteina chiamata CD20 presente sulla superficie delle cellule tumorali. Una volta legato, il rituximab marca queste cellule per la distruzione da parte del sistema immunitario del corpo.^[1][18]

Il rituximab può essere somministrato da solo o in combinazione con farmaci chemioterapici. Le combinazioni chemioterapiche comuni includono bendamustina con rituximab, che ha mostrato efficacia nei pazienti che sono recidivati. Un’altra opzione è l’R-CVP, che combina rituximab con ciclofosfamide, vincristina e prednisone. Il regime R-CHOP aggiunge doxorubicina a questa miscela ed è talvolta utilizzato per i casi più aggressivi.^[18]

Un’altra opzione di anticorpo monoclonale è l’obinutuzumab, noto anche come Gazyva. Come il rituximab, prende di mira il CD20 ma funziona in modo leggermente diverso. Può essere combinato con farmaci chemioterapici come la bendamustina. La scelta tra rituximab e obinutuzumab può dipendere dai trattamenti precedenti del paziente e da quanto bene hanno risposto.^[18]

Per i pazienti con malattia localizzata—ovvero quando il linfoma è limitato a una sola area o a pochi linfonodi vicini—la radioterapia può essere un trattamento efficace. La radioterapia utilizza fasci di energia ad alta intensità per distruggere le cellule tumorali nell’area mirata. Questo approccio può talvolta produrre remissioni di lunga durata, in particolare nella malattia recidivata in stadio precoce.^[7][17]

I farmaci di terapia mirata rappresentano un’altra categoria importante di trattamento standard. Questi medicinali sono progettati per interferire con molecole o vie specifiche di cui le cellule tumorali hanno bisogno per crescere e sopravvivere. Ad esempio, idelalisib (Zydelig) e copanlisib (Aliqopa) sono farmaci che bloccano determinati enzimi chiamati PI3 chinasi, che aiutano le cellule tumorali a moltiplicarsi. Questi farmaci vengono assunti per via orale o somministrati per via endovenosa e possono essere efficaci quando il linfoma ha smesso di rispondere ad altri trattamenti.^[18]

L’umbralisib è un’altra terapia mirata che funziona in modo simile bloccando la PI3 chinasi. Inoltre, il tazemetostat (Tazverik) rappresenta una classe diversa di farmaco mirato. Inibisce un enzima chiamato EZH2, che è coinvolto nel controllo di quali geni vengono attivati o disattivati nelle cellule. Bloccando questo enzima, il tazemetostat può rallentare la crescita tumorale in alcuni pazienti i cui tumori presentano specifici cambiamenti genetici.^[18]

La combinazione di rituximab con lenalidomide (Revlimid), spesso chiamata R², offre un’altra opzione terapeutica. La lenalidomide è un farmaco immunomodulante che aiuta il sistema immunitario a combattere il cancro e può anche influenzare direttamente le cellule tumorali. Questa combinazione ha mostrato risultati promettenti negli studi clinici per il linfoma centrofollicolare recidivato.^[18]

La durata del trattamento varia notevolmente a seconda del regime scelto. Alcuni trattamenti prevedono un numero fisso di cicli nell’arco di diversi mesi, mentre altri possono continuare fino a quando la malattia progredisce o gli effetti collaterali diventano inaccettabili. Ad esempio, le combinazioni chemioterapiche vengono tipicamente somministrate in cicli ogni poche settimane per quattro-sei mesi. Le terapie mirate possono essere assunte continuamente finché rimangono efficaci e tollerabili.^[1]

Tutti i trattamenti comportano potenziali effetti collaterali. La chemioterapia causa comunemente affaticamento, nausea, perdita di capelli e aumento del rischio di infezioni a causa della riduzione dei globuli bianchi. Il rituximab e l’obinutuzumab possono causare reazioni all’infusione durante o poco dopo la somministrazione, inclusi febbre, brividi e difficoltà respiratorie. Le terapie mirate possono causare diarrea, alterazioni della funzionalità epatica, infiammazione polmonare e aumento dei livelli di zucchero nel sangue. La radioterapia può portare a cambiamenti della pelle nell’area trattata e affaticamento. I medici monitorano attentamente i pazienti durante il trattamento e possono modificare le dosi o fornire cure di supporto per gestire questi effetti collaterali.^[1][18]

Trattamenti innovativi in sperimentazione negli studi clinici

La ricerca su nuovi trattamenti per il linfoma centrofollicolare recidivato e refrattario è molto attiva, con numerose terapie promettenti in fase di valutazione negli studi clinici. Questi trattamenti sperimentali rappresentano approcci diversi per attaccare le cellule tumorali e possono offrire speranza ai pazienti la cui malattia non ha risposto alle terapie standard.

La terapia con cellule CAR-T è uno dei progressi più entusiasmanti nel trattamento del linfoma. Questo approccio prevede la raccolta delle cellule immunitarie del paziente chiamate cellule T, la loro modifica genetica in laboratorio affinché riconoscano e attacchino le cellule del linfoma, e poi la loro reinfusione nel paziente. Le cellule T modificate sono dotate di un recettore speciale che prende di mira la proteina CD19 presente sulle cellule B, comprese le cellule del linfoma. Tre terapie con cellule CAR-T sono state testate o approvate per il linfoma centrofollicolare: axicabtagene ciloleucel (Yescarta), tisagenlecleucel (Kymriah) e lisocabtagene maraleucel (Breyanzi).^[18]

Queste terapie vengono sottoposte a test negli studi clinici di Fase I, Fase II e Fase III. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza e determinano la dose appropriata. Gli studi di Fase II valutano l’efficacia del trattamento nel controllare la malattia. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard esistenti. Le terapie con cellule CAR-T hanno mostrato risultati impressionanti negli studi clinici, con molti pazienti che raggiungono remissioni complete anche quando altri trattamenti hanno fallito. Tuttavia, possono causare gravi effetti collaterali, tra cui la sindrome da rilascio di citochine—una condizione in cui le cellule immunitarie attivate rilasciano grandi quantità di molecole infiammatorie—e complicazioni neurologiche.^[1][18]

Un’altra area promettente riguarda i farmaci che prendono di mira l’enzima EZH2. Il tazemetostat è già stato approvato, ma i ricercatori continuano a studiarlo in combinazione con altri farmaci. L’EZH2 fa parte di un sistema che controlla l’attività genica modificando il modo in cui il DNA è impacchettato. Quando l’EZH2 è iperattivo o mutato, può promuovere la crescita del cancro. Inibendo questo enzima, il tazemetostat può ripristinare la normale regolazione genica e rallentare la crescita tumorale. Gli studi clinici hanno dimostrato che il tazemetostat può produrre risposte nei pazienti con linfoma centrofollicolare pesantemente pretrattato, in particolare quelli i cui tumori portano mutazioni dell’EZH2.^[1][18]

Gli anticorpi bispecifici rappresentano un’altra classe innovativa di farmaci in fase di test negli studi. Questi anticorpi appositamente progettati possono legarsi simultaneamente a due diversi bersagli—tipicamente una proteina sulla cellula tumorale e un’altra su una cellula immunitaria. Mettendo in contatto queste cellule, gli anticorpi bispecifici aiutano il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Diversi anticorpi bispecifici che prendono di mira il CD20 sulle cellule del linfoma e il CD3 sulle cellule T sono in varie fasi di sperimentazione. I primi risultati degli studi clinici sono stati incoraggianti, mostrando risposte nei pazienti la cui malattia è progredita dopo molteplici trattamenti precedenti.^[12]

Vengono studiati anche inibitori della PI3 chinasi oltre a quelli già approvati. Il copanlisib ha mostrato attività nel linfoma centrofollicolare recidivato bloccando la via PI3K, che è importante per la sopravvivenza e la crescita delle cellule tumorali. Viene somministrato per via endovenosa anziché orale, il che può offrire vantaggi per alcuni pazienti. Gli studi clinici hanno dimostrato che il copanlisib può ridurre i tumori e fornire controllo della malattia nei pazienti che hanno ricevuto molteplici terapie precedenti.^[12][18]

Alcuni studi clinici stanno esplorando combinazioni di questi nuovi farmaci con trattamenti esistenti. Ad esempio, i ricercatori stanno testando se l’aggiunta di terapie mirate all’immunoterapia possa migliorare i risultati. Altri stanno studiando se somministrare questi farmaci in linee di trattamento più precoci, piuttosto che attendere che molteplici terapie precedenti abbiano fallito, possa essere più efficace.^[12]

La posizione degli studi clinici varia, con ricerche condotte presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Alcuni studi sono specifici di determinate istituzioni, mentre altri coinvolgono più centri che collaborano insieme. Per essere idonei a uno studio, i pazienti devono tipicamente soddisfare criteri specifici riguardanti le caratteristiche della loro malattia, i trattamenti precedenti e lo stato di salute generale. Questi requisiti sono progettati per garantire la sicurezza dei pazienti e aiutare i ricercatori a rispondere a domande scientifiche specifiche.^[1]

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, chiamato anche trapianto di midollo osseo, rimane un’opzione per pazienti selezionati con linfoma centrofollicolare recidivato o refrattario, in particolare quelli più giovani e con buona salute generale. Questa procedura intensiva prevede l’uso di alte dosi di chemioterapia o radioterapia per distruggere le cellule tumorali, seguito dall’infusione di cellule staminali sane per ricostruire il sistema sanguigno e immunitario. Le cellule staminali possono provenire dal paziente stesso (trapianto autologo) o da un donatore (trapianto allogenico). Sebbene il trapianto possa produrre remissioni durature, comporta rischi significativi tra cui infezioni, malattia del trapianto contro l’ospite (nei trapianti da donatore) e danni agli organi.^[1]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia con anticorpi monoclonali
  • Il rituximab (Rituxan) prende di mira la proteina CD20 sulle cellule tumorali, marcandole per la distruzione da parte del sistema immunitario
  • L’obinutuzumab (Gazyva) prende di mira anch’esso il CD20 ma con un meccanismo d’azione diverso
  • Può essere utilizzato da solo o combinato con la chemioterapia
  • Può causare reazioni all’infusione, febbre, brividi e aumento del rischio di infezioni
• Combinazioni chemioterapiche
  • Bendamustina con rituximab o obinutuzumab per la malattia recidivata
  • R-CVP (rituximab, ciclofosfamide, vincristina, prednisone)
  • R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone)
  • Regimi a base di fludarabina per alcuni pazienti
  • Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, nausea, perdita di capelli e bassi livelli di cellule del sangue
• Terapia mirata
  • Inibitori della PI3 chinasi (idelalisib, copanlisib, umbralisib) bloccano gli enzimi necessari per la crescita delle cellule tumorali
  • Il tazemetostat inibisce l’enzima EZH2 coinvolto nella regolazione genica
  • La lenalidomide combinata con rituximab aiuta il sistema immunitario a combattere il cancro
  • Gli effetti collaterali variano in base al farmaco ma possono includere diarrea, alterazioni epatiche, infiammazione polmonare
• Terapia con cellule CAR-T
  • Axicabtagene ciloleucel (Yescarta), tisagenlecleucel (Kymriah) e lisocabtagene maraleucel (Breyanzi)
  • Le cellule T del paziente vengono modificate per riconoscere e attaccare le cellule tumorali CD19-positive
  • Può produrre remissioni complete nei pazienti pesantemente pretrattati
  • Potenziali gravi effetti collaterali includono sindrome da rilascio di citochine e problemi neurologici
• Radioterapia
  • Utilizza fasci ad alta energia per distruggere le cellule tumorali in aree localizzate
  • Particolarmente efficace per la malattia recidivata in stadio precoce o localizzata
  • Può talvolta produrre remissioni di lunga durata
  • Gli effetti collaterali includono cambiamenti della pelle e affaticamento nelle aree trattate
• Trapianto di cellule staminali
  • Il trapianto autologo utilizza le cellule staminali del paziente stesso
  • Il trapianto allogenico utilizza cellule staminali di un donatore
  • Riservato a pazienti selezionati con buona salute generale
  • Può produrre controllo della malattia a lungo termine ma comporta rischi significativi