Quando il linfoma a cellule mantellari ritorna dopo un periodo di remissione, la situazione può sembrare opprimente. Tuttavia, la medicina ha compiuto progressi straordinari negli ultimi anni, offrendo una gamma crescente di opzioni terapeutiche che possono aiutare i pazienti a riprendere il controllo della malattia e prolungare i periodi senza sintomi.

Affrontare il ritorno della malattia: cosa aspettarsi

Il linfoma a cellule mantellari recidivante presenta sfide uniche, ma comprendere cosa succede quando la malattia ritorna può aiutare i pazienti e le famiglie a prepararsi al percorso che li attende. Sebbene questo tipo di tumore del sangue solitamente risponda bene al trattamento iniziale, tende a ricomparire dopo periodi in cui i sintomi scompaiono. Il fenomeno della recidiva — cioè quando la malattia ricompare o torna a crescere dopo la remissione — è comune con questa condizione e colpisce la maggior parte dei pazienti ad un certo punto del loro percorso.^[1]

Quando i medici parlano di linfoma a cellule mantellari recidivante, distinguono tra due situazioni. La malattia recidivata significa che il cancro è ritornato dopo un periodo di trattamento efficace e remissione. La malattia refrattaria si riferisce invece a situazioni in cui il linfoma non risponde bene al trattamento fin dall’inizio, il che significa che le cellule tumorali continuano a crescere nonostante la terapia, oppure la risposta non dura molto a lungo.^[1]

L’obiettivo del trattamento del linfoma a cellule mantellari recidivante si concentra sul raggiungimento di un altro periodo di remissione, sulla gestione dei sintomi e sul mantenimento della qualità della vita. Sebbene attualmente non esista una cura definitiva per questo tipo di linfoma, il trattamento si è evoluto in modo drammatico nell’ultimo decennio. I pazienti a cui un tempo veniva detto che avrebbero potuto vivere solo pochi anni stanno ora sperimentando tempi di sopravvivenza molto più lunghi, con alcuni che vivono ben oltre un decennio o più con la loro malattia gestita come una condizione cronica.^[12]

La ricerca mostra che ogni volta che la malattia ritorna, la durata della risposta tende a diventare più breve. Dopo il trattamento di prima linea, i pazienti possono sperimentare una remissione che dura diversi anni. Tuttavia, dopo la terapia di seconda linea, la remissione tipica potrebbe durare circa 14 mesi, scendendo a circa sei mesi e mezzo dopo il trattamento di terza linea e cinque mesi dopo la terapia di quarta linea. Nonostante questo schema, l’espansione della gamma di opzioni terapeutiche significa che ci sono sempre più opportunità per riprendere il controllo della malattia.^[6]

Approcci terapeutici standard per la malattia recidivante

Quando il linfoma a cellule mantellari ritorna, i team sanitari attingono da una gamma di strategie terapeutiche consolidate che sono state approvate dalle autorità mediche e si sono dimostrate efficaci nella pratica clinica. Il panorama delle opzioni disponibili si è notevolmente ampliato negli ultimi anni, offrendo speranza ai pazienti che affrontano una recidiva.^[1]

Diversi farmaci hanno ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration statunitense specificamente per il trattamento del linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario. Tra i più comunemente utilizzati ci sono i farmaci chiamati inibitori di BTK — medicinali che bloccano una proteina chiamata tirosin-chinasi di Bruton, di cui le cellule del linfoma a cellule mantellari hanno bisogno per crescere e sopravvivere. Questi includono acalabrutinib (noto con il nome commerciale Calquence), ibrutinib (Imbruvica), pirtobrutinib (Jaypirca) e zanubrutinib (Brukinsa). I pazienti assumono questi farmaci sotto forma di pillole, tipicamente una o due volte al giorno.^[10]

Gli inibitori di BTK hanno trasformato il trattamento della malattia recidivante. Funzionano prendendo di mira le specifiche vie molecolari che le cellule tumorali utilizzano per moltiplicarsi. Negli studi clinici, questi farmaci hanno mostrato tassi di risposta che vanno da circa il 21% a quasi il 78% di remissione completa, a seconda del farmaco specifico e di quanti trattamenti precedenti i pazienti avevano ricevuto. Quando utilizzati alla prima recidiva — cioè la prima volta che la malattia ritorna — questi farmaci possono fornire un controllo della malattia che dura circa due anni o più in molti pazienti.^[8]

Gli effetti collaterali più comuni degli inibitori di BTK includono bassi conteggi delle cellule del sangue, mal di testa, diarrea, stanchezza, lividi e dolori muscolari. Alcuni pazienti possono sperimentare sanguinamenti eccessivi, infezioni o ritmi cardiaci anomali. È importante segnalare qualsiasi effetto collaterale al proprio team medico, poiché molti possono essere gestiti con trattamenti di supporto o aggiustamenti del dosaggio.^[10]

Un altro farmaco importante per la malattia recidivante è il bortezomib (Velcade), che appartiene a una classe chiamata inibitori del proteasoma. Questo farmaco interferisce con la degradazione delle proteine all’interno delle cellule tumorali, causando in definitiva la morte delle cellule. Il bortezomib può essere utilizzato da solo o in combinazione con rituximab, una terapia a base di anticorpi che aiuta il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule del linfoma. Il rituximab (Rituxan) stesso è un anticorpo monoclonale — una proteina prodotta in laboratorio progettata per attaccarsi a bersagli specifici sulle cellule tumorali, contrassegnandole per la distruzione da parte del sistema immunitario.^[1]

La lenalidomide (Revlimid) rappresenta un’altra opzione terapeutica per i pazienti che hanno provato almeno due terapie precedenti. Questo farmaco funziona attraverso molteplici meccanismi: stimola il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali, previene la formazione di nuove cellule tumorali e blocca la crescita dei vasi sanguigni che alimentano il tumore. La lenalidomide si presenta sotto forma di pillola assunta una volta al giorno per 21 giorni, seguita da una settimana di riposo. Questo farmaco può essere utilizzato da solo o in combinazione con rituximab.^[10]

Alla lenalidomide si applicano importanti precauzioni. Il farmaco comporta gravi avvertenze relative ai difetti congeniti, quindi le donne che possono rimanere incinte devono utilizzare due forme di contraccezione durante tutto il trattamento e sottoporsi a test di gravidanza prima di iniziare la terapia. Altri potenziali effetti collaterali includono bassi conteggi delle cellule del sangue, affaticamento, problemi digestivi, febbre, eruzioni cutanee e difficoltà respiratorie. Il farmaco può anche influenzare la funzionalità epatica e potrebbe aumentare il rischio di sviluppare un altro tipo di cancro in futuro.^[10]

Per alcuni pazienti, in particolare quelli che rimangono medicalmente in forma e hanno mostrato una buona risposta al trattamento, può essere preso in considerazione il trapianto di cellule staminali. Esistono due tipi principali: il trapianto autologo di cellule staminali, in cui i pazienti ricevono le proprie cellule staminali dopo chemioterapia intensiva, e il trapianto allogenico di cellule staminali, in cui i pazienti ricevono cellule staminali da un donatore. Il trapianto autologo è più comunemente eseguito dopo la terapia iniziale piuttosto che alla recidiva, ma rimane un’opzione per pazienti selezionati. Il trapianto allogenico, pur comportando rischi più elevati, offre il potenziale per un controllo della malattia a più lungo termine nei pazienti più giovani e medicalmente in forma.^[1]

Anche i regimi di chemioterapia combinata tradizionale rimangono parte del repertorio terapeutico. La bendamustina, spesso combinata con rituximab, fornisce un’altra opzione per la gestione della malattia recidivante. Queste combinazioni chemioterapiche funzionano danneggiando il DNA delle cellule tumorali in rapida divisione, impedendo loro di moltiplicarsi. La scelta tra chemioterapia e agenti mirati più recenti dipende dalle circostanze individuali, inclusi i trattamenti precedenti ricevuti e il comportamento della malattia.^[1]

Terapie innovative negli studi clinici

Per i pazienti la cui malattia è ritornata, in particolare quelli che hanno già provato trattamenti standard, gli studi clinici offrono accesso a terapie all’avanguardia che potrebbero non essere ancora ampiamente disponibili. La ricerca sul linfoma a cellule mantellari è accelerata in modo drammatico, portando nuova speranza ai pazienti che in precedenza avevano opzioni limitate.^[8]

Uno degli sviluppi più entusiasmanti riguarda una terapia chiamata brexucabtagene autoleucel, commercializzata come Tecartus. Questa rappresenta una forma di terapia con cellule CAR-T — un approccio rivoluzionario in cui i medici raccolgono le cellule immunitarie del paziente stesso, le modificano geneticamente in laboratorio per riconoscere e attaccare le cellule del linfoma, quindi le reinfondono nel corpo del paziente. Questa terapia ha ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento del linfoma a cellule mantellari che è ritornato o non ha risposto ai trattamenti precedenti.^[1]

La terapia con cellule CAR-T funziona ingegnerizzando le cellule T del paziente (un tipo di globuli bianchi che combattono le infezioni) per esprimere recettori speciali sulla loro superficie. Questi recettori, chiamati recettori antigenici chimerici, permettono alle cellule T di riconoscere una proteina chiamata CD19 che appare sulla superficie delle cellule del linfoma a cellule mantellari. Una volta reinfuse nel paziente, queste cellule modificate si moltiplicano e lanciano un attacco mirato contro il cancro.^[8]

Gli studi clinici hanno mostrato risultati notevoli con la terapia con cellule CAR-T. Molti pazienti che avevano già provato molteplici trattamenti, inclusi gli inibitori di BTK, hanno ottenuto remissioni complete. La terapia offre speranza in particolare per coloro la cui malattia è diventata resistente ad altri trattamenti. Tuttavia, la terapia con cellule CAR-T può causare effetti collaterali significativi, inclusa una condizione chiamata sindrome da rilascio di citochine, in cui il sistema immunitario diventa iperattivo, ed effetti neurologici che influenzano il pensiero e la coordinazione. Questi effetti collaterali sono tipicamente gestiti in centri medici specializzati con esperienza in questo tipo di trattamento.^[8]

Per i pazienti la cui malattia è progredita dopo il trattamento con inibitori di BTK standard come ibrutinib o acalabrutinib, i ricercatori hanno sviluppato quelli che vengono chiamati inibitori di BTK non covalenti o reversibili. A differenza dei farmaci di prima generazione che si legano permanentemente alla proteina BTK, questi agenti più recenti si attaccano e si staccano ripetutamente. Questo diverso meccanismo d’azione significa che possono funzionare anche quando le cellule tumorali hanno sviluppato resistenza agli inibitori di BTK precedenti. Il pirtobrutinib è uno di questi farmaci che ha mostrato risultati promettenti negli studi clinici, con tassi di risposta del 50% o superiori nei pazienti la cui malattia era progredita con gli inibitori di BTK precedenti.^[9]

Un altro approccio innovativo coinvolge gli anticorpi bispecifici — proteine ingegnerizzate in laboratorio progettate per attaccarsi simultaneamente alle cellule tumorali e alle cellule immunitarie, portandole a stretto contatto affinché il sistema immunitario possa distruggere il cancro. Queste molecole hanno due diversi siti di legame: uno riconosce le proteine sulle cellule del linfoma, mentre l’altro attiva le cellule T per attaccare. Diversi anticorpi bispecifici sono attualmente in fase di studio negli studi clinici per il linfoma a cellule mantellari, in particolare per i pazienti la cui malattia è ritornata dopo altri trattamenti.^[9]

I ricercatori stanno anche studiando i coniugati anticorpo-farmaco per il linfoma a cellule mantellari recidivante. Questi sono farmaci mirati che combinano un anticorpo con un farmaco chemioterapico. L’anticorpo agisce come un missile guidato, fornendo la chemioterapia tossica direttamente alle cellule tumorali risparmiando il tessuto sano. Uno di questi agenti prende di mira una proteina chiamata ROR1 che appare sulle cellule del linfoma a cellule mantellari. I primi studi clinici stanno esplorando se questo approccio possa fornire un trattamento efficace con meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale.^[9]

Gli studi clinici che studiano queste nuove terapie tipicamente procedono attraverso fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando la dose giusta e identificando gli effetti collaterali in piccoli gruppi di pazienti. Gli studi di Fase II si espandono a gruppi più grandi per valutare quanto bene funziona il trattamento e continuare a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con le attuali terapie standard per determinare se offre vantaggi. I pazienti che partecipano agli studi clinici ottengono un accesso anticipato a trattamenti potenzialmente salvavita contribuendo allo stesso tempo alle conoscenze mediche che aiuteranno i pazienti futuri.^[8]

Molti studi clinici sono disponibili presso centri oncologici specializzati negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. L’idoneità per gli studi dipende da fattori come quanti trattamenti precedenti hai ricevuto, il tuo stato di salute generale e le caratteristiche specifiche del tuo linfoma. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team sanitario, che può aiutare a identificare gli studi appropriati e facilitare l’iscrizione se desiderato.^[8]

Metodi di trattamento più comuni

• Inibitori di BTK (Terapia mirata)
  • Acalabrutinib (Calquence) — blocca la proteina tirosin-chinasi di Bruton, assunto come pillole una o due volte al giorno
  • Ibrutinib (Imbruvica) — inibitore di BTK di prima generazione approvato per il linfoma a cellule mantellari recidivato
  • Zanubrutinib (Brukinsa) — inibitore di BTK più recente con alti tassi di remissione completa
  • Pirtobrutinib (Jaypirca) — inibitore di BTK non covalente che funziona dopo lo sviluppo di resistenza ad altri farmaci BTK
• Immunoterapia
  • Rituximab (Rituxan) — anticorpo monoclonale che aiuta il sistema immunitario a distruggere le cellule del linfoma, spesso combinato con chemioterapia o altri farmaci
  • Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) — terapia con cellule CAR-T che utilizza cellule immunitarie del paziente modificate geneticamente per attaccare il cancro
• Farmaci immunomodulatori
  • Lenalidomide (Revlimid) — stimola il sistema immunitario, blocca la crescita dei vasi sanguigni verso i tumori, previene la formazione di nuove cellule tumorali
• Inibitori del proteasoma
  • Bortezomib (Velcade) — interferisce con la degradazione delle proteine nelle cellule tumorali, utilizzato da solo o con rituximab
• Combinazioni chemioterapiche
  • Bendamustina con o senza rituximab — danneggia il DNA delle cellule tumorali in rapida divisione
  • Vari regimi di chemioterapia combinata — più farmaci utilizzati insieme per attaccare il cancro attraverso meccanismi diversi
• Trapianto di cellule staminali
  • Trapianto autologo di cellule staminali — il paziente riceve le proprie cellule staminali dopo chemioterapia intensiva
  • Trapianto allogenico di cellule staminali — il paziente riceve cellule staminali di un donatore, rischio più elevato ma opzione potenzialmente curativa per pazienti più giovani medicalmente in forma