La linfoistiocitosi emofagocitica familiare è una rara malattia genetica in cui il sistema immunitario si rivolge contro il corpo invece di proteggerlo. Questa condizione, che spesso si manifesta nell’infanzia, crea una pericolosa tempesta di cellule immunitarie iperattive che possono danneggiare gli organi vitali e diventare letale senza un trattamento tempestivo.

Quanto È Comune Questa Condizione

La linfoistiocitosi emofagocitica familiare è una malattia estremamente rara che colpisce circa 1 bambino su 50.000 nati in tutto il mondo ogni anno. La condizione può manifestarsi in chiunque, ma compare più comunemente nei neonati e nei bambini piccoli. Circa il 70 per cento dei casi si sviluppa prima che il bambino raggiunga il primo anno di età, anche se i sintomi possono occasionalmente emergere più tardi nell’infanzia o persino in età adulta.^[1][2]

Tra tutte le forme di linfoistiocitosi emofagocitica, i casi familiari rappresentano solo circa il 25 per cento delle diagnosi totali. Il restante 75 per cento sono forme secondarie scatenate da altre condizioni mediche. Tuttavia, la vera frequenza di questa condizione potrebbe essere più alta di quanto riportato, poiché viene spesso diagnosticata erroneamente o non rilevata a causa della sua presentazione complessa che può imitare altre gravi malattie come infezioni severe.^[4]

Il numero di casi diagnosticati sembra aumentare gradualmente negli ultimi anni. Questo incremento riflette probabilmente metodi di rilevamento migliorati e una maggiore consapevolezza tra i medici piuttosto che un effettivo aumento della malattia stessa. Migliori capacità di test genetici e strumenti diagnostici più sofisticati ora permettono ai professionisti medici di identificare casi che potrebbero essere stati persi in passato.^[3]

Cosa Causa La Linfoistiocitosi Emofagocitica Familiare

La linfoistiocitosi emofagocitica familiare è causata da mutazioni genetiche ereditarie che influenzano il funzionamento del sistema immunitario. Queste mutazioni si verificano in geni specifici che forniscono istruzioni per produrre proteine essenziali per il corretto funzionamento di alcune cellule immunitarie. Quando questi geni sono difettosi, il sistema immunitario perde la capacità di regolarsi correttamente.^[1]

Quattro geni principali sono responsabili della maggior parte dei casi di linfoistiocitosi emofagocitica familiare: PRF1, STX11, STXBP2 e UNC13D. Insieme, i geni PRF1 e UNC13D rappresentano approssimativamente dal 40 al 60 per cento di tutti i casi familiari. I casi rimanenti sono causati da mutazioni negli altri geni conosciuti o, in alcuni casi, da difetti genetici che non sono ancora stati identificati.^[2][1]

Questi geni normalmente aiutano a controllare l’attività dei linfociti, che sono globuli bianchi specializzati che combattono le infezioni, e dei macrofagi, che sono cellule che inglobano e distruggono invasori dannosi. Le proteine prodotte da questi geni aiutano queste cellule immunitarie a distruggersi o disattivarsi una volta completato il loro compito. Quando i geni sono mutati, le cellule immunitarie non possono spegnersi correttamente. Continuano a moltiplicarsi e rimangono iperattive, rilasciando quantità eccessive di sostanze chimiche infiammatorie chiamate citochine. Questa risposta immunitaria incontrollata danneggia tessuti e organi in tutto il corpo.^[2]

La condizione segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva. Ciò significa che un bambino deve ereditare due copie del gene difettoso—una da ciascun genitore—per sviluppare la malattia. I genitori che portano ciascuno una copia mutata tipicamente non mostrano sintomi. Quando entrambi i genitori sono portatori, ciascuno dei loro figli ha una probabilità del 25 per cento di sviluppare la malattia, una probabilità del 50 per cento di essere un portatore come i genitori, e una probabilità del 25 per cento di non avere né la malattia né essere portatore.^[2][6]

Fattori Di Rischio

Il fattore di rischio principale per la linfoistiocitosi emofagocitica familiare è avere genitori che portano entrambi una copia mutata di uno dei geni associati alla condizione. Poiché si tratta di una malattia genetica ereditaria, la storia familiare gioca il ruolo centrale nel determinare il rischio. Se i fratelli di un bambino affetto vengono testati, c’è una forte probabilità che alcuni possano portare il difetto genetico o addirittura avere la malattia stessi.^[1]

Le infezioni spesso agiscono come fattori scatenanti che smascherano la condizione nei bambini nati con la predisposizione genetica. Mentre le mutazioni genetiche sono presenti dalla nascita, i sintomi tipicamente appaiono quando il sistema immunitario incontra un’infezione e tenta di rispondere. Infezioni virali comuni, incluso il virus di Epstein-Barr, possono attivare il processo della malattia nei bambini con il difetto genetico sottostante.^[4][3]

Certe origini geografiche o etniche possono comportare rischi leggermente più alti a causa della genetica delle popolazioni. Nelle comunità dove i matrimoni tra parenti sono più comuni, la possibilità che entrambi i genitori portino la stessa mutazione genetica aumenta. Tuttavia, la linfoistiocitosi emofagocitica familiare è stata documentata in tutti i gruppi etnici e regioni geografiche del mondo.^[2]

È importante comprendere che i genitori non possono prevenire questa condizione o prevederne l’occorrenza senza test genetici. Le mutazioni avvengono casualmente durante la formazione degli ovuli o degli spermatozoi o sono ereditate dalle generazioni precedenti. Nessuna scelta di stile di vita, esposizione ambientale o azione durante la gravidanza causa le mutazioni genetiche che portano alla linfoistiocitosi emofagocitica familiare.^[1]

Sintomi E Segnali Di Allarme

La linfoistiocitosi emofagocitica familiare tipicamente si presenta come una malattia grave e rapidamente progressiva che assomiglia a un’infezione seria. Il sintomo più prominente è la febbre alta persistente che non risponde agli antibiotici. Questa febbre spesso continua per giorni o settimane e può raggiungere temperature molto elevate, rendendo comprensibilmente preoccupati i genitori per le condizioni del loro bambino.^[1][4]

I bambini con questa condizione comunemente sviluppano un ingrossamento del fegato e della milza, i cui termini medici sono epatomegalia e splenomegalia. I genitori o i medici possono notare che la pancia del bambino appare gonfia o distesa. Il fegato potrebbe non funzionare correttamente, portando a un ingiallimento della pelle e degli occhi chiamato ittero. Alcuni bambini sviluppano un’eruzione cutanea, anche se questo si verifica meno frequentemente della febbre e dell’ingrossamento degli organi.^[1][4]

Il midollo osseo, dove vengono prodotte le cellule del sangue, viene danneggiato dal sistema immunitario iperattivo. Questo porta a citopenie, che significa conteggi anormalmente bassi di vari tipi di cellule del sangue. I bambini possono sviluppare anemia, o globuli rossi bassi, facendoli apparire pallidi, stanchi e deboli. Conteggi piastrinici bassi, chiamati trombocitopenia, possono causare facilità di formazione di lividi, piccole macchie rosse sulla pelle o sanguinamenti anomali dal naso o dalle gengive.^[2][4]

I sintomi neurologici sono particolarmente preoccupanti e possono includere irritabilità, convulsioni, perdita di coordinazione muscolare, tono muscolare anomalo o cambiamenti nella coscienza. Nei neonati, le fontanelle sul cranio possono rimanere aperte più a lungo del normale. I bambini più grandi potrebbero sperimentare confusione, difficoltà con il movimento o, nei casi gravi, paralisi. Alcuni bambini possono perdere la vista o l’udito. Questi sintomi indicano che il cervello è coinvolto nel processo della malattia.^[2][1]

I linfonodi ingrossati, i piccoli organi a forma di fagiolo che fanno parte del sistema immunitario, possono essere palpati nel collo, nelle ascelle o nell’inguine. Il bambino può apparire generalmente poco bene, con scarsa alimentazione, perdita di peso o mancata crescita e sviluppo come previsto. Difficoltà respiratorie possono verificarsi se la condizione colpisce i polmoni o se un’anemia grave riduce la capacità del sangue di trasportare ossigeno.^[4][3]

In alcuni casi, la malattia può svilupparsi prima della nascita mentre il bambino è ancora nell’utero. Tuttavia, la maggior parte dei bambini appare normale alla nascita e sviluppa sintomi nei primi mesi di vita. La velocità con cui i sintomi progrediscono varia, ma la malattia generalmente peggiora rapidamente una volta che diventa attiva, rendendo essenziali il riconoscimento precoce e il trattamento.^[1]

Possibilità Di Prevenzione

Poiché la linfoistiocitosi emofagocitica familiare è una malattia genetica presente dalla nascita, non c’è modo di impedire a un bambino di ereditare la condizione se entrambi i genitori portano la mutazione genetica. La malattia non può essere evitata attraverso cambiamenti nello stile di vita, modifiche dietetiche o precauzioni ambientali. Il difetto genetico è determinato al concepimento, prima che i genitori sappiano anche di aspettare un bambino.^[1]

Tuttavia, le famiglie con una storia nota della condizione possono ricorrere a consulenza genetica prima di pianificare di avere figli. I test genetici possono identificare se i genitori sono portatori delle mutazioni associate alla linfoistiocitosi emofagocitica familiare. Se entrambi i genitori risultano essere portatori, possono discutere le loro opzioni con consulenti genetici e prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare. Alcune famiglie possono scegliere il test prenatale durante la gravidanza per determinare se un bambino non ancora nato ha ereditato la condizione.^[1]

Per le famiglie in cui un bambino è già stato diagnosticato, testare gli altri fratelli può aiutare a identificare coloro che hanno le mutazioni genetiche ma non hanno ancora sviluppato sintomi. Anche se questo non previene la malattia, permette ai medici di monitorare questi bambini da vicino e iniziare il trattamento ai primi segni di sintomi, potenzialmente prima che la condizione diventi pericolosa per la vita. L’intervento precoce può fare una differenza significativa negli esiti.^[6]

Evitare l’esposizione alle infezioni non previene la linfoistiocitosi emofagocitica familiare, ma può aiutare a ritardare l’insorgenza dei sintomi nei bambini con la predisposizione genetica. Buone pratiche igieniche, mantenere aggiornate le vaccinazioni raccomandate ed evitare il contatto con persone malate sono misure generali di salute che beneficiano tutti i bambini ma hanno particolare importanza per coloro con difetti genetici conosciuti che influenzano il sistema immunitario.^[4]

Cosa Accade Nel Corpo

In circostanze normali, il sistema immunitario protegge il corpo riconoscendo e distruggendo invasori dannosi come batteri e virus. Cellule immunitarie specializzate chiamate cellule natural killer e linfociti T citotossici identificano cellule infette o anomale e le eliminano. Una volta che queste cellule immunitarie completano il loro lavoro, ricevono segnali per smettere di funzionare e morire, prevenendo danni ai tessuti sani. Questo processo accuratamente controllato mantiene l’infiammazione sotto controllo.^[3]

Nella linfoistiocitosi emofagocitica familiare, le mutazioni genetiche interrompono questo processo regolatorio. I geni difettosi impediscono alle cellule immunitarie di produrre le proteine corrette necessarie per spegnersi dopo aver completato le loro funzioni protettive. Senza queste proteine critiche, i linfociti e i macrofagi continuano a moltiplicarsi e rimangono attivati molto più a lungo di quanto dovrebbero. Queste cellule iperattive si infiltrano negli organi di tutto il corpo, inclusi il midollo osseo, il fegato, la milza e il cervello.^[1][2]

Man mano che queste cellule immunitarie si accumulano, rilasciano quantità enormi di citochine, che sono messaggeri chimici che normalmente coordinano le risposte immunitarie. La produzione eccessiva di citochine crea ciò che i medici chiamano una tempesta di citochine. Questa tempesta di segnali infiammatori causa danni diffusi a tessuti e organi. Le citochine interrompono le normali funzioni corporee, portando a febbre, distruzione tissutale e disfunzione degli organi.^[3][7]

Nel midollo osseo, i macrofagi iperattivi iniziano a consumare cellule del sangue in un processo chiamato emofagocitosi, che dà il nome alla malattia. Questa distruzione delle cellule del sangue spiega perché i bambini affetti sviluppano anemia, conteggi piastrinici bassi e talvolta numeri ridotti di globuli bianchi che combattono le infezioni. La perdita di queste cellule del sangue crea un circolo vizioso, poiché il corpo tenta di produrne di più ma continuano a essere distrutte.^[2]

Il fegato e la milza si ingrossano mentre si riempiono di cellule immunitarie attivate. La funzione epatica si deteriora, portando a enzimi epatici elevati negli esami del sangue e potenzialmente causando ittero. La milza, che normalmente filtra il sangue e rimuove le vecchie cellule del sangue, diventa sovraccarica e ingrossata. Più sistemi di organi possono essere colpiti simultaneamente, portando a disfunzione multiorgano, dove il cuore, i reni, i polmoni e altri organi iniziano a cedere.^[1][4]

Gli esami di laboratorio rivelano anomalie caratteristiche che aiutano i medici a riconoscere la malattia. La ferritina, una proteina che immagazzina il ferro, sale a livelli estremamente alti durante la malattia attiva. I trigliceridi, un tipo di grasso nel sangue, diventano elevati. Il fibrinogeno, una proteina necessaria per la coagulazione del sangue, scende a livelli pericolosamente bassi. Questi cambiamenti biochimici riflettono l’infiammazione diffusa e la disfunzione degli organi che si verificano in tutto il corpo.^[4][6]

Quando il cervello è coinvolto, le cellule immunitarie si infiltrano nel tessuto nervoso e causano infiammazione. Questo può portare a convulsioni, cambiamenti nella coscienza, difficoltà con movimento e coordinazione, e danni alla vista o all’udito. L’accumulo di cellule infiammatorie nel cervello e nel midollo spinale può essere visto negli studi di imaging e nei campioni di liquido spinale. Il coinvolgimento neurologico è particolarmente pericoloso e richiede un trattamento urgente.^[1]

Senza trattamento, questa cascata di iperattivazione del sistema immunitario e danno agli organi progredisce rapidamente. La sopravvivenza mediana per i neonati non trattati è inferiore a due mesi dopo l’inizio dei sintomi. La morte tipicamente risulta da insufficienza progressiva degli organi, sanguinamento grave dovuto a piastrine basse e problemi di coagulazione, o infezioni schiaccianti che il sistema immunitario danneggiato non può controllare. La gravità e la velocità di progressione rendono la linfoistiocitosi emofagocitica familiare un’emergenza medica che richiede cure specializzate immediate.^[1][3]