La leucemia mielomonocitica cronica giovanile (JMML) è un tumore del sangue molto raro che colpisce principalmente i bambini piccoli, più comunemente quelli di età inferiore ai due anni. Questa malattia a sviluppo lento si verifica quando alcuni tipi di globuli bianchi crescono in modo anomalo nel midollo osseo, influenzando la capacità del corpo di combattere le infezioni e produrre cellule del sangue sane.

Epidemiologia

La leucemia mielomonocitica cronica giovanile è una condizione estremamente rara, che si verifica molto meno frequentemente rispetto ad altri tumori del sangue dell’infanzia. L’incidenza annuale è stimata in circa uno o due casi per milione di persone, rendendola circa dieci volte meno comune della leucemia mieloide acuta (un tumore del sangue a crescita rapida) nei bambini.^[1][2]

La malattia mostra modelli distinti in chi colpisce. Più della metà di tutti i bambini con diagnosi di JMML ha meno di due anni, con un’età mediana alla presentazione di circa 1,8 anni. Questo significa che la maggior parte dei bambini è molto piccola quando viene scoperta la malattia. I bambini di qualsiasi età possono sviluppare la JMML, ma è eccezionalmente rara nei bambini più grandi e negli adolescenti.^[3][6]

La JMML si verifica più comunemente nei maschi che nelle femmine. Il rapporto maschi-femmine è di circa 2,5 a 1, il che significa che per ogni bambina con questa diagnosi, circa due o tre maschi ricevono la stessa diagnosi. Le ragioni di questa differenza di genere non sono comprese.^[3][6]

Cause

La causa esatta della leucemia mielomonocitica cronica giovanile rimane sconosciuta e i ricercatori non hanno identificato modi specifici per prevenirla. I genitori dovrebbero capire che non è qualcosa causato da nulla che abbiano fatto o non fatto, e nessuno ha colpe se un bambino sviluppa questa condizione.^[3]

La JMML si sviluppa quando si verificano cambiamenti genetici nelle cellule staminali all’interno del midollo osseo. Le cellule staminali sono cellule precoci che hanno il potenziale di svilupparsi in tutti i tipi di cellule del sangue. Questi cambiamenti genetici causano il malfunzionamento delle cellule staminali, portandole a produrre globuli bianchi anomali, in particolare monociti e mielociti (due tipi specifici di globuli bianchi che normalmente aiutano a combattere le infezioni).^[1][4]

Molti bambini con JMML hanno mutazioni in geni che fanno parte di quello che viene chiamato percorso RAS. Questi includono mutazioni in geni come NRAS, KRAS, PTPN11 e altri. Questi cambiamenti genetici influenzano il modo in cui i monociti si sviluppano e funzionano. La maggior parte di queste mutazioni avviene per caso durante la vita di un bambino piuttosto che essere ereditata dai genitori. Nella maggior parte dei casi, questi cambiamenti genetici non possono essere trasmessi a eventuali figli che la persona colpita potrebbe avere in futuro.^[2][6]

In alcuni bambini, le mutazioni genetiche si verificano a livello germinale, il che significa che sono presenti dalla nascita. Quando questo accade, di solito si traduce in una forma transitoria o temporanea della malattia che può risolversi da sola. Tuttavia, quando le mutazioni si verificano solo nelle cellule del sangue e non nella linea germinale (chiamate mutazioni somatiche), la malattia tende a comportarsi in modo più aggressivo.^[2]

Fattori di rischio

Sebbene la JMML possa svilupparsi in qualsiasi bambino, alcune condizioni genetiche aumentano il rischio di sviluppare questa malattia. I bambini con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), un disturbo genetico che causa la crescita di tumori sui nervi, hanno una maggiore probabilità di sviluppare la JMML. Tuttavia, questa connessione si osserva solo tra 10 e 15 casi su 100 di JMML, il che significa che la stragrande maggioranza dei bambini con JMML non ha la neurofibromatosi.^[1][3]

I bambini con sindrome di Noonan, un’altra condizione genetica che influisce sullo sviluppo in varie parti del corpo, hanno anche un rischio aumentato di sviluppare la JMML. Alcuni bambini con sindrome di Noonan possono sviluppare una condizione simile alla JMML che è temporanea e si risolve senza trattamento.^[1][6]

La malattia può manifestarsi spontaneamente per caso o può essere associata a questi disturbi genetici. La maggior parte dei bambini che sviluppano la JMML non ha fattori di rischio noti e la malattia appare senza preavviso. Non ci sono fattori ambientali noti, scelte di stile di vita o esposizioni durante la gravidanza che siano stati collegati alla causa della JMML.^[4]

Sintomi

La leucemia mielomonocitica cronica giovanile si sviluppa tipicamente lentamente nel tempo, impiegando settimane o mesi prima che i sintomi diventino evidenti. All’inizio, i bambini possono avere pochissimi sintomi, il che può rendere difficile la diagnosi precoce. Alcuni bambini vengono diagnosticati dopo esami del sangue di routine eseguiti per altri motivi che rivelano risultati anomali.^[1][3]

Man mano che la malattia progredisce, i bambini spesso sviluppano anemia, che si verifica quando il corpo ha troppo pochi globuli rossi. L’anemia si verifica perché le cellule anomale affollano il midollo osseo, impedendogli di produrre la quantità abituale di globuli rossi. I bambini con anemia possono apparire pallidi, sentirsi estremamente stanchi o deboli, aver bisogno di più sonnellini del solito e possono diventare affannati mentre giocano o durante altre attività. Il loro cuore può battere velocemente mentre cerca di compensare i bassi livelli di ossigeno nel sangue.^[1][4]

Quando i bambini non hanno abbastanza piastrine (piccole cellule del sangue che aiutano la coagulazione), possono farsi lividi molto facilmente, anche con piccoli urti. Possono anche avere epistassi o sanguinamento gengivale, e anche piccoli tagli possono sanguinare per un tempo più lungo del normale. I genitori potrebbero notare lividi insoliti che appaiono sul corpo del bambino senza alcuna lesione evidente.^[1][4]

I bambini con JMML sperimentano frequentemente dolore alle ossa o alle articolazioni. Questo dolore può a volte causare zoppia nel bambino o evitamento di certe attività. Questo sintomo viene spesso scambiato per normali dolori della crescita, il che può ritardare la diagnosi. Il dolore deriva dall’affollamento del midollo osseo con cellule anomale.^[1][4]

La febbre è un sintomo comune, presente in circa il 54% dei bambini al momento della diagnosi. I bambini possono anche contrarre molte infezioni o trovare più difficile riprendersi dalle comuni malattie infantili. Questo accade perché i globuli bianchi prodotti nella JMML sono immaturi e non funzionano correttamente per combattere i germi, anche se gli esami del sangue possono mostrare un numero elevato di globuli bianchi.^[3][6]

La maggior parte dei bambini con JMML sviluppa un fegato e una milza ingrossati, una condizione chiamata epatomegalia, che si verifica in circa il 97% dei casi. I genitori possono notare che la pancia del bambino appare gonfia o che il bambino ha improvvisamente bisogno di un pannolino o pantaloni di taglia più grande. Il bambino può lamentare dolore o disagio nella zona della pancia. Questo ingrossamento si verifica perché i globuli bianchi anomali si accumulano in questi organi.^[6][7]

I linfonodi gonfi, chiamati anche ghiandole gonfie, si trovano in circa il 76% dei bambini al momento della diagnosi. Questi possono essere evidenti nel collo, nell’inguine o in altre aree del corpo. Alcuni bambini sviluppano eruzioni cutanee, che si verificano in circa il 36% dei casi. Altri sintomi possono includere scarso appetito, perdita di peso, essere insolitamente irritabili, impiegare più tempo a calmarsi, sensazioni generali di malessere, tosse e respiro sibilante.^[3][6][7]

In alcuni casi, le cellule anomale possono diffondersi ad altre parti del corpo. Se la JMML si diffonde al cervello, i sintomi possono includere mal di testa, convulsioni, problemi di equilibrio o problemi di vista. Se si diffonde ai linfonodi nel torace, i bambini possono avere difficoltà respiratorie e dolore toracico.^[1]

Prevenzione

Attualmente non esistono metodi noti per prevenire la leucemia mielomonocitica cronica giovanile. Poiché le cause esatte della malattia non sono completamente comprese e i cambiamenti genetici che portano alla JMML si verificano spontaneamente o in connessione con altre condizioni genetiche, non ci sono cambiamenti specifici nello stile di vita, modifiche dietetiche o programmi di screening che possano prevenirne lo sviluppo.^[3]

Per i bambini con neurofibromatosi di tipo 1 o sindrome di Noonan, il monitoraggio medico regolare è importante. Sebbene questo non prevenga la JMML, può aiutare con una diagnosi più precoce se la malattia si sviluppa. I medici che hanno familiarità con queste condizioni possono monitorare più attentamente la conta ematica nei bambini colpiti.^[1]

Fisiopatologia

L’Organizzazione Mondiale della Sanità classifica la leucemia mielomonocitica cronica giovanile come un tipo di tumore del sangue che rientra in una categoria chiamata neoplasie mielodisplastiche/mieloproliferative. Questa classificazione riflette il fatto che la JMML ha caratteristiche di due diversi tipi di disturbi del sangue. Sebbene la JMML abbia “leucemia” nel nome, non è classificata come una tipica leucemia ma piuttosto come un disturbo sovrapponibile.^[3][6]

Un disturbo mieloproliferativo è una condizione in cui il midollo osseo produce troppe cellule del sangue. Un disturbo mielodisplastico è quando le cellule del sangue prodotte sono anomale e non completamente mature. La JMML mostra caratteristiche di entrambi questi problemi. In realtà, i due tipi di disturbi spesso si sovrappongono, motivo per cui la JMML è collocata in questa categoria speciale.^[3]

Il midollo osseo è un materiale spugnoso che riempie l’interno delle ossa. Normalmente contiene cellule del sangue precoci chiamate cellule staminali, che si sviluppano in tre diversi tipi di cellule del sangue: globuli rossi che trasportano ossigeno, globuli bianchi che combattono le infezioni e piastrine che aiutano la coagulazione del sangue. In un bambino sano, le cellule staminali nel midollo osseo si dividono continuamente per produrre nuove cellule del sangue, mantenendo i numeri in circolazione nel sangue entro un intervallo normale.^[3]

Nella JMML, le cellule del sangue immature chiamate blasti producono troppi monociti e mielociti. I monociti fanno parte del sistema immunitario e normalmente aiutano il corpo a combattere le infezioni. Tuttavia, nella JMML vengono prodotti troppi monociti e non sono abbastanza sviluppati per funzionare correttamente. Queste cellule anomale si accumulano nel midollo osseo e poi entrano nel flusso sanguigno, dove circolano nel corpo.^[1][4]

I monociti e i mielociti anomali affollano il midollo osseo, occupando spazio che dovrebbe essere occupato da cellule del sangue sane in via di sviluppo. Questo affollamento rende difficile per il midollo osseo produrre un numero sufficiente di globuli rossi normali, piastrine e altri tipi di globuli bianchi. Questo è il motivo per cui i bambini con JMML sviluppano anemia, problemi di sanguinamento e infezioni frequenti.^[3]

I globuli bianchi anomali non funzionano normalmente, il che significa che i bambini con JMML non hanno la stessa protezione contro le infezioni dei bambini sani, anche se gli esami del sangue possono mostrare un numero elevato di globuli bianchi. Le cellule semplicemente non possono fare il lavoro che dovrebbero fare. Questo rende i bambini vulnerabili a varie infezioni e rende più difficile per loro riprendersi da malattie che i bambini sani supererebbero facilmente.^[3]

A livello molecolare, la JMML è associata a mutazioni in geni che fanno parte del percorso di segnalazione RAS. Questi cambiamenti genetici fanno sì che le cellule progenitrici mieloidi diventino eccessivamente sensibili al fattore stimolante le colonie di granulociti-monociti (GM-CSF), una sostanza che normalmente aiuta a regolare la produzione di cellule del sangue. Questa sensibilità anormale guida la sovrapproduzione di monociti caratteristica della malattia.^[2]

I risultati di laboratorio nella JMML includono tipicamente numeri elevati di globuli bianchi, aumento del numero di monociti, livelli elevati di emoglobina F (un tipo di emoglobina normalmente presente nei feti e nei neonati) e cellule immature circolanti chiamate precursori mieloidi. È importante notare che le cellule blastiche nel sangue o nel midollo osseo costituiscono meno del 20% delle cellule, e un cambiamento genetico specifico chiamato traslocazione BCR-ABL è assente. Queste caratteristiche aiutano i medici a distinguere la JMML da altri tipi di leucemia.^[2][6]