Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica

I genitori e coloro che si prendono cura dei bambini dovrebbero considerare di richiedere una valutazione medica se il loro bambino piccolo mostra sintomi preoccupanti che persistono o peggiorano nel corso di settimane o mesi. Poiché la JMML (leucemia mielomonocitica cronica giovanile) è un tumore del sangue raro e a sviluppo lento, i sintomi spesso compaiono gradualmente piuttosto che improvvisamente. Questo può rendere difficile il riconoscimento precoce, poiché molti segni si sovrappongono a comuni malattie infantili.^[1]

I bambini che dovrebbero sottoporsi a esami diagnostici sono quelli che manifestano una combinazione di sintomi come stanchezza persistente e letargia, infezioni frequenti che richiedono più tempo del solito per risolversi, febbre inspiegabile, lividi facili o sangue dal naso, pelle pallida, o un aumento evidente delle dimensioni dell’addome dovuto a un ingrossamento del fegato o della milza. Alcuni bambini possono sviluppare eruzioni cutanee, tosse e respiro sibilante, o mostrare segni di irritabilità che rendono più difficile calmarli. Se un bambino ha dovuto cambiare taglia di pannolino o pantaloni rapidamente senza una ragione chiara, questo potrebbe indicare un ingrossamento degli organi e richiede attenzione medica.^[3][10]

È particolarmente importante richiedere una valutazione tempestiva per i bambini con determinate condizioni genetiche. Quelli diagnosticati con neurofibromatosi di tipo 1, un disturbo genetico che colpisce la crescita del tessuto nervoso, o con sindrome di Noonan, una condizione che comporta anomalie dello sviluppo, affrontano un rischio maggiore di sviluppare JMML. Tra 10 e 15 casi su 100 di JMML si verificano in bambini con neurofibromatosi di tipo 1, rendendo consigliabile un monitoraggio regolare per questi pazienti.^[3][1]

Sebbene la JMML sia estremamente rara, colpendo solo circa uno o due bambini per milione ogni anno, una diagnosi precoce può fare una differenza significativa nella pianificazione del trattamento e nei risultati. La malattia compare più comunemente nei bambini di età inferiore ai due anni, con i maschi colpiti leggermente più spesso delle femmine. I genitori non dovrebbero ritardare nel richiedere consulto medico se il loro bambino mostra un quadro di sintomi che non migliora o continua a svilupparsi nel tempo.^[6][3]

Metodi Diagnostici Classici

Diagnosticare la JMML richiede una serie di test specializzati, poiché la condizione condivide caratteristiche con altri disturbi del sangue infantili e infezioni. I medici devono valutare attentamente i sintomi del bambino, la storia clinica e i risultati dei test per raggiungere una diagnosi accurata. La maggior parte dei test diagnostici non è dolorosa, sebbene i bambini piccoli possano aver bisogno di rimanere fermi durante alcune procedure, il che può essere impegnativo.^[3]

Esami del Sangue

Il percorso diagnostico inizia tipicamente con esami del sangue, che sono lo strumento più fondamentale per rilevare la JMML. Un emocromo completo misura il numero e i tipi di cellule che circolano nel sangue. Nei bambini con JMML, i medici cercano modelli specifici che distinguono questa malattia da altre condizioni. Un reperto chiave è un numero elevato di monociti, un tipo di globulo bianco che aiuta a combattere le infezioni. Il sangue deve mostrare un conteggio di monociti di almeno 1 × 10⁹ per litro, con i monociti che costituiscono almeno il 10 percento di tutti i globuli bianchi.^[6][7]

Gli esami del sangue rivelano anche altre informazioni importanti. I medici esaminano la proporzione di cellule ematiche immature chiamate blasti e promonociti sia nel sangue che nel midollo osseo. Per una diagnosi di JMML, queste cellule immature devono costituire meno del 20 percento del conteggio totale delle cellule. Questo distingue la JMML dalle forme acute di leucemia, dove i conteggi di blasti sono molto più alti. Inoltre, gli esami del sangue misurano i conteggi dei globuli rossi, che sono spesso bassi nei bambini con JMML, causando anemia. Questo spiega perché i bambini colpiti possono apparire pallidi, sentirsi stanchi e avere il cuore che batte veloce anche durante un’attività leggera.^[4][7]

Un altro aspetto critico degli esami del sangue riguarda la misurazione dei conteggi delle piastrine. Le piastrine aiutano il sangue a coagulare, e i bambini con JMML spesso ne hanno troppo poche. Bassi conteggi piastrinici spiegano i lividi facili, il sangue dal naso e il sanguinamento prolungato da piccoli tagli che molti bambini sperimentano. Gli esami di chimica del sangue, incluse le valutazioni della funzione epatica e renale, aiutano i medici a capire come la malattia sta influenzando altri organi nel corpo.^[1][4]

Un esame del sangue particolarmente importante cerca livelli aumentati di emoglobina F, chiamata anche emoglobina fetale. Questo è un tipo di emoglobina normalmente presente prima della nascita ma di solito sostituita dall’emoglobina adulta dopo la nascita. Livelli elevati di emoglobina F sono comunemente osservati nei bambini con JMML e aiutano a supportare la diagnosi.^[2]

Esami del Midollo Osseo

Mentre gli esami del sangue forniscono indizi vitali, esaminare il midollo osseo direttamente offre il quadro più dettagliato di ciò che sta accadendo all’interno del corpo. Il midollo osseo è il tessuto morbido e spugnoso all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Nella JMML, le cellule anomale affollano il midollo osseo, impedendogli di produrre abbastanza globuli rossi, globuli bianchi e piastrine sani.^[3]

Un esame del midollo osseo coinvolge tipicamente due procedure eseguite contemporaneamente. La prima è un aspirato midollare, in cui i medici usano un ago per prelevare un piccolo campione di midollo osseo liquido. La seconda è una biopsia del midollo osseo, che rimuove un piccolo pezzo di osso contenente midollo. Questi campioni vengono quindi esaminati al microscopio per osservare i tipi e le proporzioni di cellule presenti. I medici contano il numero di blasti e promonociti, controllano l’aspetto delle cellule e valutano quanto il midollo sia affollato di cellule anomale.^[1]

Test Genetici e Molecolari

La diagnosi moderna della JMML si basa fortemente sui test genetici, poiché la malattia è fondamentalmente causata da cambiamenti nei geni che controllano la crescita cellulare. Molti bambini con JMML hanno mutazioni nei geni che fanno parte della via RAS, una serie di segnali molecolari che regolano come le cellule si moltiplicano e si sviluppano. Il test per questi cambiamenti genetici è diventato una parte standard dei criteri diagnostici.^[2][6]

I geni più comunemente mutati nella JMML includono PTPN11, NRAS, KRAS, NF1 e CBL. Trovare una mutazione in uno qualsiasi di questi geni è sufficiente per confermare la diagnosi quando combinato con i risultati clinici e di laboratorio appropriati. In alcuni casi, i bambini portano questi cambiamenti genetici in tutte le cellule del loro corpo, non solo nelle cellule del sangue. Questa è chiamata mutazione germinale ed è spesso associata a condizioni come la sindrome di Noonan. Le mutazioni germinali a volte portano a una forma temporanea della malattia che può risolversi da sola senza trattamento intensivo.^[2][7]

I test genetici aiutano anche i medici a capire quanto aggressiva possa essere la malattia. I bambini con determinati modelli di mutazione, in particolare quelli che coinvolgono la via RAS combinata con cambiamenti genetici aggiuntivi, possono avere un decorso più impegnativo e un rischio maggiore di progressione della malattia. Capire quali geni sono alterati aiuta a guidare le decisioni terapeutiche e fornisce informazioni sulla prognosi.^[2]

Test per Escludere Altre Condizioni

Una parte cruciale della diagnosi di JMML comporta assicurarsi che il bambino non abbia una condizione diversa che appare simile. I medici devono escludere specificamente la leucemia mieloide cronica (LMC), un altro tumore del sangue che può verificarsi nei bambini. Questo viene fatto testando il gene di fusione BCR-ABL, un’anomalia genetica che causa la LMC. I bambini con JMML non hanno questo gene di fusione, quindi la sua assenza aiuta a confermare la diagnosi.^[7][2]

Allo stesso modo, i test devono mostrare l’assenza di riarrangiamenti nel gene KMT2A, che è associato a determinati tipi di leucemia acuta. I campioni di sangue e midollo osseo vengono sottoposti ad analisi dettagliate per garantire che questi marcatori genetici non siano presenti. Questo attento processo di esclusione è essenziale perché diversi tumori del sangue richiedono trattamenti molto diversi.^[7]

I medici devono anche distinguere la JMML da condizioni non cancerose che causano sintomi simili. Queste includono disturbi da immunodeficienza in cui il sistema immunitario non funziona correttamente, infezioni virali come il citomegalovirus o il virus di Epstein-Barr, infezioni intrauterine acquisite prima della nascita, e la linfoistiocitosi emofagocitica, un grave disturbo del sistema immunitario. Ciascuna di queste condizioni può causare febbre, organi ingrossati e conteggi ematici anomali, rendendo essenziali test accurati per raggiungere la diagnosi corretta.^[2]

Criteri Diagnostici Aggiuntivi

Per i bambini il cui test genetico non rivela mutazioni nei geni comunemente colpiti, o quando i test genetici non sono disponibili, i medici usano criteri di laboratorio aggiuntivi per supportare la diagnosi. Un test importante misura come le cellule del midollo osseo rispondono a una proteina chiamata fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF). Nella JMML, le cellule del midollo osseo sono anormalmente sensibili a questa proteina, causando loro di crescere più facilmente delle cellule normali quando esposte ad essa nei test di laboratorio.^[7][2]

L’evidenza clinica di infiltrazione degli organi, più comunemente l’ingrossamento della milza (splenomegalia), è un altro criterio richiesto. Quasi tutti i bambini con JMML hanno una milza ingrossata alla diagnosi, spesso accompagnata da un fegato ingrossato. Questo ingrossamento si verifica perché le cellule ematiche anomale si accumulano in questi organi. I medici possono rilevarlo attraverso l’esame fisico, dove palpano l’addome, o attraverso esami di imaging come l’ecografia.^[6][7]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando i bambini con JMML vengono considerati per l’arruolamento in studi clinici, tipicamente vengono sottoposti alle stesse procedure diagnostiche standard utilizzate per la diagnosi iniziale. Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o approcci per gestire la malattia. Poiché questi studi devono monitorare attentamente quanto bene funzionano i trattamenti e controllare gli effetti collaterali, richiedono una documentazione precisa e approfondita delle caratteristiche della malattia di ciascun bambino prima che inizi il trattamento.^[2]

Per l’arruolamento nello studio, i medici verificano che tutti i criteri diagnostici per la JMML siano stati soddisfatti secondo gli standard internazionali più recenti. Questo include la conferma della presenza di un conteggio di monociti di almeno 1 × 10⁹ per litro, la dimostrazione che blasti e promonociti costituiscono meno del 20 percento delle cellule del sangue e del midollo osseo, la documentazione dell’assenza del gene di fusione BCR-ABL e dei riarrangiamenti KMT2A, e l’identificazione delle mutazioni nei geni della via RAS quando presenti.^[7]

Possono essere richiesti test aggiuntivi a seconda dello studio specifico. Alcuni studi si concentrano su bambini con particolari mutazioni genetiche, quindi i test genetici completi diventano essenziali. Altri possono richiedere la valutazione del funzionamento degli organi del bambino prima di iniziare trattamenti sperimentali, inclusi test di funzionalità cardiaca, test di funzionalità renale e test di funzionalità polmonare. Studi di imaging come radiografie del torace o ecografie addominali possono essere eseguiti per documentare l’entità dell’ingrossamento degli organi o della diffusione della malattia.^[2]

Gli studi clinici spesso richiedono una valutazione di base dello stato di salute generale del bambino e di eventuali sintomi che sta sperimentando. Questo aiuta i ricercatori a misurare se i nuovi trattamenti migliorano la qualità della vita. I medici possono utilizzare questionari standardizzati o sistemi di punteggio per documentare sintomi come affaticamento, febbre, dolore e capacità di partecipare alle normali attività. Gli esami del sangue che misurano i marcatori di infiammazione, lo stato nutrizionale e la funzione immunitaria possono anche far parte della valutazione di base.^[2]

Alcuni studi testano trattamenti mirati a bersagli molecolari specifici identificati attraverso test genetici. Per questi studi, può essere richiesta una profilazione molecolare dettagliata delle cellule tumorali. Questo comporta l’analisi non solo dei cinque geni principali comunemente mutati nella JMML, ma anche la ricerca di cambiamenti genetici aggiuntivi che potrebbero influenzare il comportamento della malattia o la risposta al trattamento. Tecniche di test avanzate possono identificare modelli di cambiamenti del DNA chiamati alterazioni epigenetiche, che influenzano come i geni vengono attivati o disattivati senza cambiare la sequenza del DNA stessa.^[2]

Prima di arruolarsi in qualsiasi studio clinico, le famiglie ricevono informazioni dettagliate su quali test verranno eseguiti, perché sono necessari e cosa comportano. I genitori o tutori devono fornire il consenso informato, confermando di comprendere lo scopo dello studio, le procedure, i potenziali benefici e i rischi. Durante lo studio, test di monitoraggio regolari tracciano la risposta del bambino al trattamento e controllano eventuali complicazioni. La frequenza e i tipi di questi test di monitoraggio variano a seconda del protocollo specifico dello studio e del trattamento studiato.^[2]