L’istiocitosi a cellule di Langerhans è una malattia rara in cui alcune cellule del sistema immunitario si accumulano nel corpo, formando lesioni che possono colpire quasi ogni organo o tessuto. Sebbene colpisca principalmente i bambini piccoli, può manifestarsi a qualsiasi età, presentando sfide che vanno da forme lievi e autolimitanti a situazioni gravi e potenzialmente letali.

Comprendere la Malattia

L’istiocitosi a cellule di Langerhans, comunemente abbreviata come LCH, comporta un accumulo anomalo di cellule immunitarie specializzate chiamate cellule di Langerhans. Queste cellule, che sono un tipo di globuli bianchi, normalmente aiutano il corpo a combattere le infezioni pattugliando la pelle e altri tessuti. Negli individui sani, le cellule di Langerhans si trovano in tutto il corpo, in particolare nella pelle, nei polmoni, nei linfonodi, nel midollo osseo, nella milza e nel fegato.^[1]

Quando qualcuno sviluppa l’LCH, il suo corpo produce troppe cellule di Langerhans immature. Queste cellule in eccesso non funzionano normalmente. Invece, si raggruppano e si accumulano in varie parti del corpo, dove possono danneggiare i tessuti sani e formare masse conosciute come granulomi o lesioni. La malattia può colpire una sola sede nel corpo, come un singolo osso, oppure può diffondersi a più organi contemporaneamente.^[2]

La natura dell’LCH è stata dibattuta per anni. Molti ricercatori ora la considerano una forma di tumore, in particolare un disturbo legato al sangue, anche se questa classificazione rimane in qualche modo controversa. La scoperta nel 2010 di specifiche mutazioni genetiche, in particolare la mutazione BRAF V600E, nelle cellule LCH ha fornito solide prove che la condizione condivide caratteristiche con il cancro. Tuttavia, l’LCH si comporta in modo molto diverso dai tumori tipici, poiché alcuni casi si risolvono completamente senza trattamento mentre altri richiedono una terapia intensiva.^[6]

Epidemiologia: Quanto È Comune Questa Malattia

L’istiocitosi a cellule di Langerhans è genuinamente rara nella popolazione generale. Si verifica in circa uno o due neonati ogni milione ogni anno. Tra i bambini di età pari o inferiore a 15 anni, la malattia colpisce circa cinque bambini ogni milione ogni anno. Questi numeri evidenziano quanto questa condizione sia davvero rara, il che spiega in parte perché molti medici potrebbero non riconoscerne immediatamente i sintomi.^[1]

La malattia mostra una chiara preferenza per le fasce d’età più giovani. La maggior parte delle persone diagnosticate con LCH sono bambini, con la massima concentrazione di casi che appare nei bambini tra uno e tre anni di età. La maggior parte delle diagnosi si verifica prima dei 10 anni. Mentre l’LCH viene identificata più spesso nella prima infanzia, di solito tra i due e i tre anni, può tecnicamente svilupparsi in qualsiasi momento della vita, compresa l’età adulta, sebbene i casi negli adulti rimangano piuttosto rari.^[2]

Ci sono alcuni modelli demografici degni di nota. La condizione sembra essere più comune nei ragazzi che nelle ragazze. Tra gli adulti che sviluppano l’LCH, in particolare quelli con coinvolgimento polmonare, c’è una forte associazione con il fumo. Circa due terzi dei casi ad esordio adulto colpiscono solo i polmoni, e questi pazienti sono tipicamente fumatori attuali o ex fumatori.^[4]

Il numero esatto di adulti colpiti dall’LCH non è ben stabilito, anche se le stime suggeriscono che si verifichi fino a 0,07 casi per milione all’anno negli adulti, rispetto a 8,9 per milione nei bambini. L’età media alla diagnosi per gli adulti è di circa 40 anni. L’etnia ispanica è stata identificata come un potenziale fattore di rischio per lo sviluppo della malattia.^[3][8]

Cause e Origini della Malattia

La causa precisa dell’istiocitosi a cellule di Langerhans rimane poco chiara, sebbene siano stati fatti progressi significativi nella comprensione delle sue basi biologiche. La ricerca ha rivelato che l’LCH non è una condizione ereditaria trasmessa dai genitori ai figli, né è contagiosa o si trasmette da persona a persona. Piuttosto, sembra derivare da cambiamenti genetici che si verificano durante la vita di una persona.^[6]

Gli scienziati hanno scoperto che la maggior parte dei casi di LCH coinvolge mutazioni in geni che controllano la crescita e la divisione cellulare. La più comune di queste è una mutazione nel gene BRAF, in particolare la variante BRAF V600E, che si trova in molti pazienti con LCH. Altri geni che possono essere colpiti includono MAP2K1, RAS e ARAF. Questi geni fanno tutti parte di quello che gli scienziati chiamano via di segnalazione MAP chinasi, una serie di segnali chimici che dicono alle cellule quando crescere, dividersi ed eseguire le loro funzioni normali.^[4][5]

Quando questi geni sviluppano mutazioni, inviano segnali errati che fanno moltiplicare eccessivamente le cellule di Langerhans. Una teoria principale suggerisce che la malattia inizi con cellule anomale nel midollo osseo, dove vengono prodotte le cellule del sangue. Queste cellule mutate si sviluppano poi in monociti (un altro tipo di globuli bianchi), che circolano attraverso il flusso sanguigno e alla fine diventano le cellule di Langerhans che si accumulano in vari tessuti in tutto il corpo.^[3]

Le mutazioni genetiche trovate nelle cellule LCH sono simili a quelle osservate in alcuni tumori, motivo per cui molti esperti ora classificano l’LCH come un disturbo neoplastico (il che significa che coinvolge una crescita cellulare anomala) o addirittura come una forma di tumore del sangue. Tuttavia, è fondamentale comprendere che queste anomalie genetiche sono presenti solo nelle cellule di Langerhans malate stesse, non nelle altre cellule sane della persona. Questo significa che le mutazioni non fanno parte del patrimonio genetico ereditato della persona e non possono essere trasmesse ai loro figli.^[6]

Fattori di Rischio per Sviluppare l’LCH

Mentre l’istiocitosi a cellule di Langerhans sembra svilupparsi casualmente nella maggior parte dei casi, i ricercatori hanno identificato diversi fattori che possono aumentare il rischio di una persona di sviluppare la condizione. È importante capire che avere uno o più fattori di rischio non significa che qualcuno svilupperà sicuramente l’LCH, e al contrario, alcune persone sviluppano la malattia senza avere alcun fattore di rischio noto.^[5]

La storia familiare gioca un ruolo in alcuni casi. I bambini che hanno un genitore con una storia di cancro o che ha l’LCH sembrano avere un rischio più elevato. Allo stesso modo, avere una storia personale o familiare di malattie della tiroide è stata associata ad un aumento del rischio. Tuttavia, vale la pena ripetere che l’LCH non è considerata una condizione ereditaria nel senso tradizionale, poiché non segue modelli di ereditarietà prevedibili.^[5]

Le esposizioni ambientali, in particolare le esposizioni professionali dei genitori, sono state collegate ad un aumento del rischio nei bambini. I bambini i cui genitori sono stati esposti a determinati solventi sul posto di lavoro prima della nascita del bambino possono avere un rischio maggiore. Allo stesso modo, l’esposizione dei genitori a metallo, polvere di granito o polvere di legno sul lavoro è stata associata alla malattia. Questi risultati suggeriscono che i fattori ambientali potrebbero svolgere un ruolo nel provocare i cambiamenti genetici che portano all’LCH, anche se i meccanismi esatti rimangono poco chiari.^[5]

Per gli adulti, il fumo si distingue come un importante fattore di rischio, soprattutto per l’LCH polmonare (la forma che colpisce i polmoni). La maggior parte degli adulti con LCH polmonare ha una storia significativa di fumo. In effetti, il coinvolgimento polmonare negli adulti è prevalentemente correlato al fumo, con la maggior parte dei pazienti che sono fumatori attuali o passati. Questa forma della malattia può talvolta migliorare se la persona smette di fumare.^[4]

Altri potenziali fattori di rischio includono avere infezioni da neonato, essere di etnia ispanica e, curiosamente, non essere stati vaccinati da bambini. Le ragioni dietro queste associazioni non sono ancora completamente comprese e continuano ad essere oggetto di ricerca.^[5]

Sintomi e Come Colpiscono i Pazienti

I sintomi dell’istiocitosi a cellule di Langerhans variano enormemente da persona a persona perché dipendono interamente da quali parti del corpo sono colpite e quanto estesamente la malattia si è diffusa. Alcuni individui sperimentano solo sintomi lievi che colpiscono una singola area, mentre altri affrontano complicazioni gravi che coinvolgono più sistemi di organi. Questa ampia variabilità rende l’LCH difficile da diagnosticare, poiché i suoi sintomi possono imitare molte altre condizioni.^[1]

Coinvolgimento Osseo

Le ossa sono la parte del corpo più comunemente colpita nell’LCH, con circa l’80 percento dei pazienti che sviluppano lesioni in una o più ossa. Quando l’LCH colpisce l’osso, può causare gonfiore o l’apparizione di un nodulo sopra l’area colpita. Il cranio è particolarmente vulnerabile, così come le ossa lunghe delle braccia e delle gambe, la colonna vertebrale, i fianchi, le costole, la mascella e le ossa intorno alle orecchie e agli occhi. Il gonfiore può essere doloroso o meno.^[1][4]

I bambini con lesioni ossee possono sperimentare dolore osseo persistente che non scompare con il riposo o semplici antidolorifici. Potrebbero sviluppare fratture da lesioni minori che normalmente non causerebbero una rottura, o addirittura fratture che si verificano senza alcuna causa evidente. Se la colonna vertebrale è coinvolta, i bambini possono lamentare dolore al collo o alla schiena e potrebbero avere difficoltà a camminare o sviluppare una zoppia. Quando il cranio è colpito, possono verificarsi mal di testa persistenti.^[1]

Le lesioni nelle ossa intorno alle orecchie possono causare infezioni croniche dell’orecchio, drenaggio di liquido dalle orecchie o lo sviluppo di cisti nell’orecchio. Quando le ossa intorno agli occhi sono colpite, può portare a occhi sporgenti, una condizione chiamata esoftalmo, così come problemi di vista. Le lesioni nella mascella possono causare l’allentamento dei denti, la caduta prematura o la crescita irregolare.^[5]

Manifestazioni Cutanee

I sintomi cutanei sono comuni nell’LCH e spesso forniscono il primo indizio visibile che qualcosa non va. Nei neonati, la malattia si presenta frequentemente come un’eruzione cutanea persistente del cuoio capelluto che i genitori e i medici inizialmente scambiano per crosta lattea. Questa eruzione non risponde ai trattamenti tipici e continua a peggiorare nel tempo. L’eruzione può anche apparire nelle pieghe del corpo come l’inguine, dietro le orecchie, sotto il seno (nei bambini più grandi o negli adulti), nelle ascelle e sull’addome, sulla schiena o sul torace.^[1][5]

Nei bambini e negli adulti, il coinvolgimento cutaneo può manifestarsi come chiazze squamose che assomigliano alla forfora quando sono sul cuoio capelluto. Altrove sul corpo, l’eruzione potrebbe apparire come protuberanze o lesioni in rilievo che sono rosse, marroni o viola. Questi cambiamenti cutanei possono essere intensamente pruriginosi o dolorosi, causando un disagio significativo. Alcuni pazienti sviluppano vesciche trasudanti che possono infettarsi se non adeguatamente curate.^[1]

L’LCH può anche colpire le unghie, facendole sviluppare scanalature scolorite che le attraversano. Nei casi più gravi, le unghie possono indurirsi in modo anomalo o cadere completamente. Possono formarsi ulcere dietro le orecchie, nelle pieghe della pelle o nell’area inguinale, che possono essere dolorose e difficili da guarire.^[1]

Problemi Orali e Dentali

Quando l’istiocitosi a cellule di Langerhans colpisce la bocca e le gengive, può creare problemi significativi di salute dentale e orale. I bambini con coinvolgimento orale possono sviluppare gengive gonfie e sensibili che sanguinano facilmente. I loro denti possono allentarsi anche quando non è il momento normale per la caduta dei denti da latte, o i denti permanenti possono essere persi. I nuovi denti possono crescere in modo irregolare o non emergere correttamente.^[1]

Possono svilupparsi piaghe o ulcere dolorose sulle labbra, sulla lingua, all’interno delle guance o sul palato. Queste lesioni possono rendere scomode le attività di mangiare, bere e parlare, influenzando potenzialmente la nutrizione del bambino e la volontà di consumare cibo e liquidi adeguati.^[1]

Effetti sul Sistema Endocrino

La ghiandola pituitaria, una piccola ma cruciale ghiandola alla base del cervello, è frequentemente colpita dall’LCH. Quando la pituitaria o il peduncolo che la collega al cervello sviluppa lesioni, può interrompere la produzione di importanti ormoni che controllano molte funzioni corporee. Uno dei risultati più comuni è una condizione chiamata diabete insipido, che è completamente diversa dal più familiare diabete mellito (diabete da zucchero).^[4]

Il diabete insipido si verifica quando la pituitaria non può più produrre quantità adeguate di un ormone che aiuta i reni a conservare l’acqua. Senza questo ormone, i pazienti producono quantità eccessive di urina molto diluita e diventano estremamente assetati. I bambini con questa condizione potrebbero aver bisogno di urinare molto più frequentemente del normale e svegliarsi più volte durante la notte per bere e usare il bagno.^[1]

Il danno pituitario può anche interferire con gli ormoni della crescita, portando a pubertà ritardata nei bambini più grandi o incapacità di crescere a un ritmo normale. Alcuni individui possono sperimentare problemi di fertilità più avanti nella vita. La pituitaria influenza anche la funzione tiroidea, e la disfunzione tiroidea può influenzare il metabolismo, la temperatura corporea, i livelli di energia, la consistenza della pelle e dei capelli e persino il comportamento e l’umore.^[4]

Coinvolgimento di Fegato e Milza

Quando l’LCH colpisce il fegato e la milza, diventa una situazione più grave. L’addome può diventare gonfio e disteso a causa dell’ingrossamento di questi organi o dell’accumulo di liquidi. I bambini possono sviluppare ittero, un ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi che si verifica quando il fegato non funziona correttamente. Possono verificarsi diarrea e vomito, e i bambini possono perdere peso o non riuscire ad aumentare di peso come previsto per la loro età.^[1]

Il coinvolgimento del fegato è considerato ad alto rischio perché il fegato svolge molte funzioni essenziali, tra cui filtrare le tossine dal sangue, produrre proteine necessarie per la coagulazione del sangue e aiutare a digerire il cibo. Quando l’LCH danneggia significativamente il fegato, può essere pericoloso per la vita e richiede un trattamento intensivo.^[1]

Problemi Polmonari

Il coinvolgimento polmonare appare in circa il 15-20 percento dei casi di LCH in generale, ma è molto più comune negli adulti, specialmente nei fumatori. Quando l’LCH colpisce i polmoni, causa infiammazione delle piccole vie aeree (bronchioli) e dei vasi sanguigni. Nel tempo, questo porta a irrigidimento del tessuto polmonare e alla formazione di cisti (spazi pieni d’aria) all’interno dei polmoni. I pazienti sviluppano difficoltà respiratorie, tosse cronica e aumentata suscettibilità alle infezioni polmonari.^[4]

Il danno polmonare da LCH può essere progressivo e può portare a insufficienza respiratoria nei casi gravi. Gli adulti con LCH polmonare spesso notano mancanza di respiro durante lo sforzo che peggiora gradualmente nel tempo. Il dolore toracico e i problemi respiratori possono limitare significativamente l’attività fisica e la qualità della vita.^[4]

Effetti sul Sangue e Midollo Osseo

Quando le cellule LCH invadono il midollo osseo, dove vengono prodotte le nuove cellule del sangue, possono soppiantare le cellule sane che producono globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Questo porta a una condizione chiamata pancitopenia, che significa bassi conteggi di tutti i tipi di cellule del sangue. Le conseguenze possono essere gravi.^[4]

I bassi conteggi di globuli rossi causano anemia, facendo sentire i pazienti stanchi, deboli e senza fiato anche con un’attività minima. I bassi conteggi di globuli bianchi, in particolare bassi numeri di cellule che combattono le infezioni chiamate neutrofili, lasciano i pazienti vulnerabili a infezioni frequenti e gravi. I bassi conteggi di piastrine causano problemi con la coagulazione del sangue, portando a lividi facili, epistassi e sanguinamento prolungato da tagli minori.^[4]

Altri Sintomi

L’LCH può causare vari altri sintomi a seconda di quali organi sono coinvolti. Possono essere notati linfonodi ingrossati, in particolare nel collo. Alcuni pazienti sviluppano sintomi generali di malattia tra cui febbre senza una causa evidente, profonda stanchezza e debolezza, perdita di peso non intenzionale e scarso appetito. I bambini possono non riuscire a mangiare normalmente o avere difficoltà ad alimentarsi. In casi rari, circa una persona su 50 con LCH sperimenta deterioramento della funzione cerebrale, chiamato neurodegenerazione, che può causare problemi di coordinazione, equilibrio, parola, pensiero e comportamento.^[4]

Strategie di Prevenzione

Attualmente, non esistono metodi stabiliti per prevenire l’istiocitosi a cellule di Langerhans perché la causa esatta della malattia rimane poco chiara. Poiché l’LCH sembra derivare da mutazioni genetiche casuali che si verificano durante la vita di una persona piuttosto che da fattori genetici ereditari, le strategie di prevenzione tradizionali non si applicano. I cambiamenti genetici che portano all’LCH non sono presenti alla nascita e non possono essere previsti o prevenuti attraverso lo screening genetico o la consulenza.^[6]

Tuttavia, comprendere i fattori di rischio può aiutare a guidare alcune precauzioni. Per gli adulti, evitare di fumare o smettere se attualmente fumate è la misura preventiva più importante, in particolare per l’LCH polmonare. Poiché esiste una forte associazione tra fumo e coinvolgimento polmonare nell’LCH adulto, eliminare questo fattore di rischio ha senso non solo per la prevenzione dell’LCH ma per la salute generale.^[4]

Per i futuri genitori, la consapevolezza dei pericoli professionali può essere rilevante. Poiché l’esposizione dei genitori a determinate sostanze chimiche e polveri è stata associata ad un aumento del rischio nei bambini, le donne in gravidanza e i loro partner potrebbero considerare di ridurre al minimo l’esposizione a solventi, polveri metalliche, polvere di granito e polvere di legno quando possibile, soprattutto in contesti professionali. Tuttavia, è importante notare che queste associazioni sono osservazioni statistiche, e evitare queste esposizioni non può garantire la prevenzione della malattia.^[5]

Garantire che i bambini ricevano le loro vaccinazioni di routine può avere qualche beneficio protettivo, poiché il non essere vaccinati è stato identificato come un potenziale fattore di rischio, anche se il meccanismo di questa associazione non è compreso.^[5]

La diagnosi precoce piuttosto che la prevenzione può essere l’approccio più pratico per l’LCH. I genitori e i caregiver dovrebbero essere consapevoli che eruzioni cutanee persistenti che non rispondono ai trattamenti tipici, dolore osseo o gonfiore inspiegabili, problemi cronici all’orecchio, problemi dentali senza cause evidenti o modelli insoliti di sete e minzione nei bambini meritano una valutazione medica. Sebbene questi sintomi abbiano molte possibili cause, la diagnosi precoce dell’LCH quando si verifica può portare a risultati migliori.^[2]

Come Cambia il Corpo: Fisiopatologia dell’LCH

Comprendere cosa accade nel corpo durante l’istiocitosi a cellule di Langerhans richiede di guardare sia a livello cellulare che a come questi cambiamenti cellulari si traducono nei sintomi e nelle complicazioni che i pazienti sperimentano. La malattia rappresenta fondamentalmente un’interruzione nella normale funzione del sistema immunitario e nella regolazione della crescita cellulare.^[3]

Negli individui sani, le cellule di Langerhans sono un tipo di cellula dendritica che agisce come parte del sistema di difesa immunitaria del corpo. Queste cellule normalmente risiedono nella pelle e in altri tessuti, dove catturano sostanze estranee come batteri e virus, le elaborano e presentano informazioni su queste minacce ad altre cellule immunitarie. Questo processo aiuta il corpo a montare una risposta immunitaria appropriata per combattere le infezioni.^[1]

Nell’LCH, le mutazioni genetiche interrompono il normale ciclo di vita e il comportamento di queste cellule. La mutazione più comune colpisce il gene BRAF, che fa parte di una via di segnalazione cellulare che controlla la crescita e la divisione cellulare. Quando il gene BRAF sviluppa la mutazione V600E, invia segnali costanti di “cresci e dividi” alla cellula, anche quando questi segnali non sono appropriati. Questo porta a una proliferazione eccessiva di cellule di Langerhans anomale.^[4]

La comprensione attuale suggerisce che la malattia inizi nel midollo osseo, dove hanno origine le cellule del sangue. Le mutazioni si verificano in precursori precoci delle cellule del sangue, causando loro lo sviluppo in cellule anomale con caratteristiche di cellule di Langerhans. Queste cellule mutate lasciano poi il midollo osseo, circolano attraverso il flusso sanguigno e migrano in vari tessuti in tutto il corpo. Quando raggiungono i tessuti, si accumulano piuttosto che svolgere la loro funzione normale e poi morire come farebbero le cellule sane.^[3]

Man mano che queste cellule di Langerhans anomale si accumulano nei tessuti, scatenano una risposta infiammatoria. Il corpo riconosce che qualcosa non va e invia altre cellule immunitarie nell’area, inclusi normali globuli bianchi come eosinofili, cellule T e macrofagi. Questi vari tipi di cellule, insieme alle cellule di Langerhans anomale, formano le caratteristiche lesioni osservate nell’LCH. Al microscopio, queste lesioni mostrano gruppi di cellule di Langerhans con il loro aspetto distintivo (incluse strutture speciali chiamate granuli di Birbeck) circondati da cellule infiammatorie.^[3]

Le lesioni causano problemi in diversi modi. Primo, occupano spazio, spostando fisicamente il tessuto normale. Quando questo si verifica nell’osso, le lesioni creano buchi o aree indebolite che possono portare a fratture. In organi come il fegato o la milza, l’accumulo di cellule interferisce con la normale funzione dell’organo. Secondo, il processo infiammatorio stesso danneggia i tessuti sani circostanti. Terzo, le lesioni possono comprimere le strutture vicine; ad esempio, una lesione nel cranio vicino alla ghiandola pituitaria può comprimere il peduncolo pituitario, interrompendo i segnali ormonali.^[1]

Nei polmoni, l’LCH causa infiammazione delle piccole vie aeree e dei vasi sanguigni. Nel tempo, questo processo infiammatorio porta alla distruzione della normale architettura polmonare e alla formazione di cisti. Il tessuto polmonare diventa rigido e cicatrizzato, rendendo difficile per l’ossigeno passare dall’aria nel flusso sanguigno. Questo processo è particolarmente comune nei fumatori adulti, suggerendo che il fumo in qualche modo scatena o esacerba il processo patologico nel tessuto polmonare.^[4]

Quando l’LCH colpisce il midollo osseo, le cellule di Langerhans anomale occupano fisicamente gli spazi dove si verifica la normale produzione di cellule del sangue. Questo porta a una diminuzione della produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, causando le varie complicazioni della pancitopenia. La gravità del coinvolgimento del midollo osseo ha un impatto diretto sulla prognosi, poiché un’adeguata produzione di cellule del sangue è essenziale per la vita.^[4]

È interessante notare che non tutte le cellule nelle lesioni LCH portano la mutazione genetica. Gli studi hanno scoperto che in alcuni pazienti, la mutazione può essere rilevata in una piccola percentuale di cellule del midollo osseo, suggerendo che la malattia inizia lì anche quando il coinvolgimento evidente del midollo osseo non è visibile al microscopio. Questo risultato supporta il concetto di LCH come disturbo dello sviluppo delle cellule del sangue piuttosto che semplicemente una malattia delle cellule di Langerhans mature nei tessuti.^[3]

La natura infiammatoria dell’LCH spiega perché alcuni casi più lievi, in particolare quelli che colpiscono solo la pelle, possano risolversi spontaneamente senza trattamento. In queste situazioni, il sistema immunitario del corpo può eventualmente acquisire il controllo sulla proliferazione cellulare anomala e eliminare le lesioni. Tuttavia, nei casi più gravi, soprattutto quelli che coinvolgono organi ad alto rischio come fegato, milza o midollo osseo, il processo patologico travolge la capacità del corpo di controllarlo e diventa necessario un trattamento intensivo.^[1]

La ricerca recente ha rivelato che l’LCH rappresenta uno stato di maturazione cellulare arrestata. Le cellule anomale mostrano caratteristiche sia di cellule di Langerhans immature che mature, suggerendo che siano rimaste bloccate in uno stadio intermedio di sviluppo. Questa comprensione ha aiutato a chiarire perché la malattia condivide caratteristiche sia del cancro (crescita cellulare incontrollata) che delle condizioni infiammatorie (danno tissutale da risposte immunitarie).^[3]