L’iperossaluria primitiva è una condizione ereditaria rara in cui il fegato produce troppo ossalato, causando calcoli renali ricorrenti, danni ai reni e, nei casi gravi, complicazioni potenzialmente letali che colpiscono diversi organi del corpo.

Comprendere l’iperossaluria primitiva

L’iperossaluria primitiva è un disturbo genetico che influisce sul modo in cui il corpo elabora determinate sostanze. Nelle persone sane, il fegato produce piccole quantità di ossalato, che viene poi filtrato dai reni ed eliminato attraverso l’urina. Tuttavia, nelle persone con iperossaluria primitiva, il fegato produce troppo ossalato a causa di enzimi mancanti o malfunzionanti—proteine che aiutano a scomporre e processare vari composti nel corpo.^[1]

Quando i livelli di ossalato diventano troppo elevati, questa sostanza si combina con il calcio per formare cristalli duri chiamati ossalato di calcio. Questi cristalli possono raggrupparsi per creare calcoli nei reni e nelle vie urinarie. Nel tempo, la formazione continua di questi cristalli danneggia i reni, riducendo la loro capacità di funzionare correttamente. Man mano che la funzione renale diminuisce, ancora meno ossalato può essere rimosso dal corpo, creando un ciclo pericoloso.^[3]

Nelle fasi avanzate della malattia, quando i reni non riescono più a rimuovere efficacemente l’ossalato, questa sostanza inizia ad accumularsi in altre parti del corpo. Questo deposito diffuso di cristalli di ossalato è chiamato ossalosi sistemica, e può colpire ossa, cuore, pareti dei vasi sanguigni, occhi e altri organi. I depositi di ossalato nelle ossa possono renderle fragili e soggette a fratture, mentre i depositi nel cuore possono interferire con il suo normale funzionamento.^[1]

Tipi di iperossaluria primitiva

Esistono tre tipi distinti di iperossaluria primitiva, ciascuno causato da mutazioni in geni diversi che colpiscono enzimi diversi nel fegato. Sebbene tutti e tre i tipi comportino una produzione eccessiva di ossalato, variano nella loro gravità e progressione.^[1]

L’iperossaluria primitiva di tipo 1, comunemente abbreviata come PH1, è la forma più comune e tipicamente più grave della condizione. Rappresenta circa l’80 percento di tutti i casi di iperossaluria primitiva. La PH1 è causata da mutazioni nel gene AGXT, che fornisce istruzioni per produrre un enzima coinvolto nella scomposizione di un composto chiamato gliossilato. Quando questo enzima è carente o assente, il gliossilato si accumula e viene convertito in ossalato.^[1]

L’iperossaluria primitiva di tipo 2, o PH2, è simile al tipo 1 ma generalmente segue un decorso meno aggressivo. Questo tipo rappresenta circa il 10 percento dei casi ed è causato da mutazioni nel gene GRHPR. Le persone con PH2 spesso sviluppano calcoli renali e problemi renali, ma tipicamente progrediscono verso la malattia renale allo stadio terminale—una condizione in cui i reni perdono quasi tutta la loro capacità di funzionare—più tardi nella vita rispetto a coloro che hanno la PH1.^[1]

L’iperossaluria primitiva di tipo 3, o PH3, è la forma più rara ed è causata da mutazioni nel gene HOGA1. Gli individui con PH3 spesso sviluppano calcoli renali nella prima infanzia, ma poiché sono stati documentati così pochi casi, i medici stanno ancora imparando a conoscere l’intera gamma di sintomi e risultati a lungo termine per questo tipo.^[1]

Quanto è comune l’iperossaluria primitiva

L’iperossaluria primitiva è considerata una condizione rara, che colpisce circa 1 persona su 58.000 in tutto il mondo. Tuttavia, molti esperti ritengono che il numero effettivo di persone che vivono con questa condizione possa essere più alto perché viene spesso diagnosticata erroneamente o non viene riconosciuta del tutto. La rarità della malattia, combinata con i suoi sintomi variabili, significa che molti pazienti sperimentano ritardi significativi prima di ricevere una diagnosi accurata.^[1]

Meno di 1.000 persone negli Stati Uniti hanno attualmente una diagnosi di iperossaluria primitiva, ma gli studi genetici suggeriscono che la vera prevalenza basata su quante persone portano le mutazioni genetiche possa essere considerevolmente più alta rispetto alla prevalenza diagnosticata. Questo divario tra prevalenza genetica e casi diagnosticati evidenzia la sfida significativa nell’identificare questa condizione, in particolare perché i calcoli renali—il sintomo più comune di presentazione—sono relativamente comuni nella popolazione generale e possono avere molte cause diverse.^[5]

Quando compare l’iperossaluria primitiva

L’età in cui i sintomi dell’iperossaluria primitiva compaiono per la prima volta può variare notevolmente da persona a persona, anche tra membri della famiglia che portano la stessa mutazione genetica. Alcuni neonati sviluppano sintomi gravi prima del loro primo compleanno, mentre altri potrebbero non avere problemi fino all’adolescenza o all’età adulta. L’età media in cui i sintomi diventano evidenti è intorno ai 5 anni.^[5]

Nell’iperossaluria primitiva di tipo 1, i calcoli renali tipicamente iniziano a formarsi dall’infanzia fino alla prima età adulta. Circa il 10 percento degli individui con PH1 presenta sintomi durante l’infanzia, il 70 percento durante l’infanzia o l’adolescenza e il 20 percento durante l’età adulta. Quando la PH1 si sviluppa nell’infanzia, tende ad essere particolarmente grave. Gli studi dimostrano che circa il 50 percento dei bambini che sviluppano iperossaluria primitiva come neonati sperimenterà insufficienza renale entro i 15 anni, e circa l’80 percento progredirà verso l’insufficienza renale entro i 30 anni.^[3][5]

Le persone con iperossaluria primitiva di tipo 2 generalmente sviluppano sintomi e complicazioni più tardi nella vita rispetto a quelle con il tipo 1, anche se affrontano comunque sfide sanitarie significative. L’iperossaluria primitiva di tipo 3 spesso causa la formazione di calcoli renali nella prima infanzia, ma poiché questa forma è così rara e non ben studiata, l’età tipica di insorgenza e il modello di progressione rimangono meno chiaramente definiti.^[1]

Cosa causa l’iperossaluria primitiva

L’iperossaluria primitiva è causata da mutazioni genetiche ereditate che impediscono al fegato di scomporre correttamente determinate sostanze. Questi cambiamenti genetici vengono trasmessi dai genitori ai figli in quello che gli scienziati chiamano un modello autosomico recessivo. Questo significa che una persona deve ereditare due copie del gene mutato—una da ciascun genitore—per sviluppare la condizione. I genitori che portano ciascuno una copia del gene mutato tipicamente non mostrano sintomi, ma hanno una probabilità del 25 percento ad ogni gravidanza di avere un figlio con iperossaluria primitiva.^[1]

Il gene specifico colpito determina quale tipo di iperossaluria primitiva una persona sviluppa. Nel tipo 1, le mutazioni nel gene AGXT portano a una carenza dell’enzima alanina-gliossilato aminotransferasi, che normalmente lavora in compartimenti specializzati delle cellule epatiche chiamati perossisomi. Questo enzima svolge un ruolo critico nella conversione del gliossilato in glicina, un amminoacido innocuo. Quando l’enzima è mancante o non funziona correttamente, il gliossilato si accumula e viene invece convertito in ossalato.^[1]

Nell’iperossaluria primitiva di tipo 2, le mutazioni colpiscono il gene GRHPR, che fornisce istruzioni per produrre un altro enzima coinvolto nell’elaborazione del gliossilato. Il tipo 3 è causato da mutazioni nel gene HOGA1, che è coinvolto nella scomposizione di determinati amminoacidi che producono gliossilato come composto intermedio. Sebbene i ricercatori stiano ancora lavorando per comprendere esattamente come le mutazioni HOGA1 portino a una produzione eccessiva di ossalato, sanno che tutti e tre i tipi alla fine portano il fegato a produrre molto più ossalato di quanto il corpo possa eliminare in sicurezza.^[1]

Chi è a rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare l’iperossaluria primitiva è avere due genitori che portano ciascuno una mutazione in uno dei geni associati alla condizione. Poiché si tratta di un disturbo genetico trasmesso attraverso le famiglie, i parenti biologici di qualcuno con iperossaluria primitiva sono a rischio più elevato di avere la condizione stessi o di essere portatori della mutazione genetica.^[1]

I fratelli di una persona diagnosticata con iperossaluria primitiva hanno una probabilità su quattro di avere anche la condizione e una probabilità del 50 percento di essere portatori. Questo è il motivo per cui la consulenza genetica e i test per i membri della famiglia sono fortemente raccomandati una volta che viene fatta una diagnosi in un individuo. I genitori che hanno avuto un figlio con iperossaluria primitiva e stanno pianificando di avere altri figli possono beneficiare di lavorare con consulenti genetici che hanno esperienza con questa condizione rara.^[12]

L’iperossaluria primitiva colpisce persone di tutti i background etnici e luoghi geografici, anche se alcune mutazioni genetiche possono essere più comuni in popolazioni specifiche. La condizione si verifica ugualmente in maschi e femmine poiché i geni coinvolti non si trovano sui cromosomi sessuali.^[3]

Riconoscere i sintomi

I sintomi dell’iperossaluria primitiva possono variare notevolmente a seconda di quanto ossalato viene prodotto, di quanto bene stanno funzionando i reni e se l’ossalato ha iniziato a depositarsi nei tessuti oltre i reni. Per molte persone, i calcoli renali sono il primo sintomo più evidente. Questi calcoli possono causare dolore improvviso e grave nella schiena, nel fianco, nella parte inferiore dell’addome o nell’area inguinale. Il dolore spesso arriva a ondate e può essere accompagnato da nausea e vomito.^[5]

La presenza di sangue nelle urine, chiamata medicalmente ematuria, è un altro segno comune di iperossaluria primitiva. Questo accade quando i calcoli renali o i cristalli di ossalato di calcio danneggiano il rivestimento delle vie urinarie. L’urina può apparire rosa, rossa o marrone, oppure il sangue può essere visibile solo al microscopio durante un esame delle urine. Alcune persone con iperossaluria primitiva sperimentano infezioni frequenti delle vie urinarie, che si sviluppano quando i calcoli o i cristalli creano condizioni che permettono ai batteri di crescere.^[5]

Oltre a questi sintomi urinari, le persone con iperossaluria primitiva possono sperimentare un bisogno frequente e urgente di urinare, dolore o bruciore durante la minzione o difficoltà a urinare del tutto. Alcuni individui possono urinare solo in quantità molto piccole alla volta, e in casi gravi può verificarsi un blocco completo. Febbre e brividi possono svilupparsi se è presente un’infezione.^[5]

I neonati e i bambini piccoli con iperossaluria primitiva possono mostrare segni diversi rispetto ai bambini più grandi o agli adulti. Potrebbero non riuscire a crescere e ad aumentare di peso come previsto, una condizione che i medici chiamano ritardo di crescita. Man mano che la malattia progredisce e la funzione renale diminuisce, possono emergere sintomi aggiuntivi, tra cui affaticamento, scarso appetito, gonfiore alle gambe e ai piedi e cambiamenti nei modelli di minzione.^[5]

Quando l’iperossaluria primitiva avanza allo stadio in cui l’ossalato inizia a depositarsi in tutto il corpo, i sintomi possono estendersi ben oltre il sistema urinario. Dolore osseo e fratture possono verificarsi quando i cristalli di ossalato di calcio indeboliscono lo scheletro. Problemi di vista possono svilupparsi se i cristalli si formano negli occhi. Anomalie del ritmo cardiaco e altri sintomi cardiovascolari possono comparire se il cuore è colpito. Decolorazione della pelle e noduli dolorosi possono formarsi quando i cristalli si depositano sotto la pelle.^[1]

Come la malattia colpisce il corpo

Comprendere come l’iperossaluria primitiva cambia la normale funzione corporea aiuta a spiegare perché questa condizione può essere così dannosa. In una persona sana, il fegato produce varie sostanze come parte del metabolismo normale, incluse piccole quantità di ossalato. Questo ossalato viaggia attraverso il flusso sanguigno verso i reni, che lo filtrano e lo inviano alla vescica per essere eliminato nelle urine. Il processo funziona senza problemi perché la quantità di ossalato prodotta è relativamente piccola e i reni possono gestirla facilmente.^[3]

Nell’iperossaluria primitiva, il percorso biochimico che normalmente impedisce la sovrapproduzione di ossalato è rotto. Il fegato produce ossalato in quantità che superano di gran lunga ciò che i reni possono eliminare in sicurezza. Quando l’ossalato passa attraverso le minuscole unità filtranti dei reni chiamate nefroni, la sua alta concentrazione fa sì che si cristallizzi con il calcio. Questi cristalli duri e taglienti possono formarsi proprio all’interno dei tubuli renali, bloccando il flusso di urina e causando danni diretti al delicato tessuto renale.^[3]

La formazione di calcoli renali aggiunge un altro livello di danno. Quando i cristalli di ossalato di calcio si raggruppano insieme nel sistema di raccolta del rene, formano calcoli più grandi che possono ostruire il flusso di urina. Questa ostruzione aumenta la pressione all’interno del rene, che può danneggiare l’organo anche se i calcoli non danneggiano direttamente il tessuto. I calcoli che si muovono attraverso l’uretere—il tubo che collega il rene alla vescica—causano il dolore grave caratteristico degli attacchi di calcoli renali. Possono anche danneggiare il rivestimento delle vie urinarie e creare aperture per l’ingresso dei batteri, portando a infezioni.^[1]

Forse la cosa più preoccupante è lo sviluppo della nefrocalcinosi, che si riferisce ai depositi di calcio sparsi in tutto il tessuto renale stesso piuttosto che alla formazione di calcoli distinti. Nella nefrocalcinosi, minuscoli cristalli di ossalato di calcio si incorporano nel tessuto funzionale del rene, innescando un’infiammazione cronica. Questo processo infiammatorio continuo distrugge gradualmente le unità filtranti microscopiche, sostituendo il tessuto sano con tessuto cicatriziale. Man mano che sempre più nefroni vengono persi, la funzione renale diminuisce costantemente.^[3]

Una volta che la funzione renale scende al di sotto di una certa soglia—tipicamente quando il tasso di filtrazione glomerulare, una misura di quanto bene i reni filtrano il sangue, scende al di sotto di 30-40 millilitri al minuto—i reni non possono più tenere il passo con la produzione di ossalato del fegato. L’ossalato inizia ad accumularsi nel flusso sanguigno, raggiungendo livelli tossici per i tessuti in tutto il corpo. Questo segna la transizione dalla malattia renale localizzata all’ossalosi sistemica, una condizione potenzialmente letale.^[11]

L’ossalosi sistemica causa il deposito di ossalato di calcio nei tessuti lontani dai reni. Nelle ossa, questi depositi interferiscono con la normale struttura e resistenza ossea, rendendo più probabili le fratture. Nel cuore, i depositi possono interrompere i segnali elettrici che coordinano i battiti cardiaci, causando potenzialmente pericolose anomalie del ritmo. Le pareti dei vasi sanguigni si irrigidiscono quando sono infiltrate da cristalli, il che può contribuire a problemi di circolazione. Quando i cristalli si formano nella retina dell’occhio, possono influenzare la vista. Questo danno diffuso agli organi spiega perché l’iperossaluria primitiva può diventare fatale se non gestita correttamente.^[1]

Prevenire l’iperossaluria primitiva

Poiché l’iperossaluria primitiva è una condizione genetica ereditaria, non c’è modo di impedire a qualcuno di nascere con il disturbo. Tuttavia, le famiglie con una storia di iperossaluria primitiva possono prendere provvedimenti per prepararsi alla possibilità che i figli futuri possano essere colpiti. La consulenza genetica prima della gravidanza può aiutare i futuri genitori a comprendere i loro rischi ed esplorare le loro opzioni.^[12]

Per le famiglie che hanno già avuto un figlio con iperossaluria primitiva, i test genetici dei genitori possono confermare il loro stato di portatori e fornire informazioni precise sul rischio di ricorrenza. Alcune famiglie possono scegliere di perseguire test prenatali durante la gravidanza, come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali, che possono rilevare mutazioni genetiche in un feto in via di sviluppo. Queste procedure comportano la raccolta di campioni di fluido o tessuto dalla gravidanza e la loro analisi per le mutazioni genetiche specifiche note per essere presenti in quella famiglia.^[12]

Una volta che qualcuno ha ricevuto una diagnosi di iperossaluria primitiva, l’intervento precoce diventa una forma di prevenzione—non della malattia stessa, ma delle sue complicazioni più gravi. Rimanere estremamente ben idratati aiuta a prevenire la formazione di calcoli renali mantenendo l’urina diluita in modo che l’ossalato sia meno probabile che si cristallizzi. Seguire i regimi farmacologici prescritti può ridurre la produzione di ossalato o aiutare a prevenire l’aggregazione dei cristalli. Il monitoraggio regolare consente ai medici di rilevare precocemente il declino della funzione renale e adeguare di conseguenza le strategie di trattamento.^[3]

Prevenire l’ossalosi sistemica è un obiettivo critico nella gestione dell’iperossaluria primitiva. Ciò richiede un trattamento aggressivo prima che la funzione renale diminuisca troppo. Quando viene rilevata precocemente, le terapie più recenti possono ridurre significativamente la produzione di ossalato, dando ai reni una migliore possibilità di mantenere la loro funzione nel lungo termine. Per alcuni pazienti con determinate mutazioni genetiche, il trattamento con vitamina B6 può ridurre drasticamente i livelli di ossalato e prevenire la progressione della malattia.^[9]