L’iperaldosteronismo primitivo è una condizione in cui le ghiandole surrenali producono una quantità eccessiva di un ormone chiamato aldosterone, causando pressione alta difficile da controllare con i farmaci standard. Il trattamento mira a riportare la pressione sanguigna sotto controllo, ripristinare il normale equilibrio degli elettroliti e ridurre il rischio di complicazioni gravi come infarto, ictus e danno renale.

Perché è importante gestire l’iperaldosteronismo primitivo

Quando si pensa alla pressione alta, spesso si presume che sia qualcosa che accade con l’età o a causa dello stile di vita. Ma per un numero significativo di pazienti—tra il 5% e il 10% di tutti gli adulti con pressione alta—la vera causa è nascosta in due piccole ghiandole situate sopra i reni. Queste ghiandole surrenali stanno producendo troppo aldosterone, un ormone che controlla l’equilibrio di sale e acqua nel corpo. Questa sovrapproduzione spinge la pressione sanguigna sempre più in alto, e i farmaci antipertensivi standard spesso faticano a riportarla giù.^[1]

Gli obiettivi del trattamento per l’iperaldosteronismo primitivo sono chiari e importanti. Innanzitutto, i medici mirano a normalizzare la pressione sanguigna, il che spesso richiede approcci specializzati piuttosto che i farmaci abituali. In secondo luogo, il trattamento cerca di ripristinare i livelli normali di potassio nel sangue, poiché l’eccesso di aldosterone fa sì che il corpo perda questo minerale vitale. In terzo luogo, ridurre l’aldosterone stesso aiuta a proteggere gli organi dai danni. Infine, un trattamento efficace può prevenire complicazioni potenzialmente fatali come infarti, ictus, ritmi cardiaci irregolari e insufficienza renale.^[1]

Le scelte terapeutiche dipendono fortemente da ciò che causa la produzione eccessiva di aldosterone. Alcuni pazienti hanno un tumore benigno su una ghiandola surrenale che può essere rimosso chirurgicamente. Altri hanno entrambe le ghiandole che producono troppo ormone, il che richiede farmaci per tutta la vita. Altri ancora hanno forme genetiche rare che rispondono a trattamenti diversi. Lo stadio della malattia, la salute generale del paziente, il rischio chirurgico e le preferenze individuali giocano tutti un ruolo nel decidere il percorso migliore da seguire.^[2]

Ciò che rende l’iperaldosteronismo primitivo particolarmente pericoloso è che causa più danni agli organi rispetto alla pressione alta normale agli stessi livelli pressori. I pazienti con questa condizione affrontano un rischio drammaticamente aumentato—fino a 10 volte superiore—di eventi cardiovascolari gravi rispetto alle persone con le stesse letture di pressione sanguigna da altre cause. Questo significa che identificare e trattare correttamente la condizione non riguarda solo l’abbassamento dei numeri sul misuratore di pressione; si tratta di salvare vite e prevenire disabilità.^[6]

Opzioni di trattamento medico standard

Per i pazienti che non possono sottoporsi a intervento chirurgico o hanno entrambe le ghiandole surrenali che producono aldosterone in eccesso—una condizione chiamata iperplasia surrenale bilaterale—i farmaci costituiscono la pietra angolare del trattamento. La classe più importante di farmaci utilizzati sono gli antagonisti dei recettori mineralcorticoidi, che bloccano l’azione dell’aldosterone nei suoi siti bersaglio in tutto il corpo. Questi farmaci non fermano la produzione di aldosterone, ma impediscono all’ormone di causare danni.^[7]

Due farmaci specifici dominano questa categoria di trattamento. Lo spironolattone è stato utilizzato per decenni e rimane il farmaco più comunemente prescritto per l’iperaldosteronismo primitivo. Funziona legandosi agli stessi recettori a cui normalmente si attaccherebbe l’aldosterone nei reni, nel cuore, nei vasi sanguigni e in altri tessuti. Occupando questi recettori, lo spironolattone impedisce all’aldosterone di causare ritenzione di sodio, perdita di potassio e danni ai vasi sanguigni. I medici in genere iniziano con dosi più basse e aumentano gradualmente fino a quando la pressione sanguigna e i livelli di potassio non si normalizzano. Molti pazienti necessitano di farmaci antipertensivi aggiuntivi insieme allo spironolattone per ottenere un controllo ottimale.^[8]

Il secondo farmaco principale è l’eplerenone, che funziona in modo simile allo spironolattone ma è più selettivo nella sua azione. Poiché l’eplerenone colpisce i recettori mineralcorticoidi in modo più specifico, causa meno effetti collaterali legati agli ormoni sessuali. Lo spironolattone a volte può causare tensione mammaria o ingrandimento del seno negli uomini e irregolarità mestruali nelle donne perché colpisce anche i recettori degli androgeni e del progesterone. L’eplerenone evita questi problemi, rendendolo una scelta preferita per alcuni pazienti, anche se è generalmente più costoso.^[11]

Le linee guida cliniche delle società mediche raccomandano fortemente gli antagonisti dei recettori mineralcorticoidi come terapia medica di prima linea per i pazienti con malattia bilaterale o per coloro che non possono sottoporsi a intervento chirurgico. Questi farmaci ottengono un notevole controllo della pressione sanguigna e normalizzano il volume plasmatico e le concentrazioni sieriche di potassio, in particolare nei pazienti con adenomi produttori di aldosterone che si stanno preparando per l’intervento chirurgico.^[8]

La durata del trattamento con questi farmaci è tipicamente per tutta la vita per i pazienti con iperplasia surrenale bilaterale, poiché la causa sottostante—tessuto iperattivo in entrambe le ghiandole—non può essere corretta chirurgicamente. Anche i pazienti che si sottopongono a intervento chirurgico potrebbero dover continuare alcuni farmaci antipertensivi in seguito, anche se spesso a dosi più basse o in numero inferiore rispetto a prima. Per i pazienti in preparazione all’intervento chirurgico, gli antagonisti mineralcorticoidi vengono solitamente iniziati diverse settimane prima per controllare la pressione sanguigna e correggere i livelli di potassio, il che riduce il rischio chirurgico.^[8]

Come tutti i farmaci, gli antagonisti dei recettori mineralcorticoidi possono causare effetti collaterali. Il più preoccupante è l’iperkaliemia, ovvero livelli di potassio che salgono troppo in alto. Poiché questi farmaci funzionano in parte prevenendo la perdita di potassio, a volte possono sovracorreggere il problema. Questo è particolarmente rischioso nei pazienti con funzionalità renale ridotta, dove i reni non possono eliminare il potassio in eccesso in modo efficace. Il monitoraggio regolare del sangue è essenziale, in particolare quando si inizia il trattamento o si regolano le dosi. Ai pazienti viene solitamente consigliato di evitare cibi ricchi di potassio e integratori di potassio a meno che non sia specificamente indicato dal medico.^[8]

Altri potenziali effetti collaterali dello spironolattone includono i problemi ormonali menzionati in precedenza—ginecomastia (ingrandimento del seno) negli uomini, tensione mammaria e irregolarità mestruali nelle donne. Alcuni pazienti sperimentano disturbi gastrointestinali, affaticamento o vertigini, specialmente quando la pressione sanguigna scende rapidamente dopo l’inizio del trattamento. La maggior parte degli effetti collaterali è lieve e migliora con l’aggiustamento della dose o il passaggio all’eplerenone.^[8]

Oltre agli antagonisti mineralcorticoidi, molti pazienti richiedono farmaci antipertensivi aggiuntivi per raggiungere la loro pressione sanguigna target. La combinazione di spironolattone con diuretici tiazidici spesso fornisce un migliore controllo della pressione sanguigna rispetto a ciascun farmaco da solo. Altre classi di farmaci comunemente utilizzate includono i calcio-antagonisti, che rilassano i vasi sanguigni, e talvolta gli ACE-inibitori o i bloccanti del recettore dell’angiotensina, anche se questi devono essere usati con attenzione perché possono anche aumentare i livelli di potassio quando combinati con antagonisti mineralcorticoidi.^[8]

Esiste una categoria speciale di iperaldosteronismo primitivo chiamata iperaldosteronismo familiare di tipo I, una rara condizione genetica in cui entrambe le ghiandole surrenali producono aldosterone in eccesso a causa di un’anomalia genetica ereditaria. Questa forma risponde in modo particolarmente buono a basse dosi del farmaco steroideo desametasone, che sopprime la produzione ormonale anomala. In questi casi, il desametasone può normalizzare la pressione sanguigna e gli elettroliti senza bisogno di antagonisti mineralcorticoidi o intervento chirurgico.^[6]

Le modifiche dello stile di vita accompagnano il trattamento medico in tutti i pazienti. Ridurre l’assunzione di sale è particolarmente importante perché l’eccesso di aldosterone fa sì che il corpo trattenga sodio, e la restrizione del sale nella dieta può migliorare significativamente il controllo della pressione sanguigna anche quando i livelli di aldosterone rimangono elevati. La perdita di peso, l’esercizio fisico regolare, la riduzione dello stress, la limitazione dell’alcol e l’evitare alcune sostanze come la liquirizia (che può imitare gli effetti dell’aldosterone) contribuiscono tutti a risultati migliori.^[13]

Trattamento chirurgico: rimuovere il problema alla fonte

Per i pazienti con un singolo adenoma produttore di aldosterone—un tumore benigno su una ghiandola surrenale—la chirurgia offre la possibilità di una cura. La procedura, chiamata surrenectomia, comporta la rimozione della ghiandola surrenale colpita. Questo è l’approccio terapeutico preferito quando si conferma che la malattia proviene da un solo lato, poiché affronta la causa principale piuttosto che gestire solo i sintomi con farmaci per tutta la vita.^[2]

Prima che venga raccomandato l’intervento chirurgico, i medici devono confermare che la sovrapproduzione di aldosterone provenga davvero da una ghiandola e non da entrambe. Questa determinazione viene effettuata attraverso una procedura sofisticata chiamata campionamento venoso surrenalico, in cui un radiologo inserisce sottili tubi (cateteri) nelle vene che drenano ogni ghiandola surrenale e preleva campioni di sangue direttamente da ciascun lato. Confrontando i livelli di aldosterone dalla vena surrenale sinistra e destra, i medici possono identificare definitivamente quale ghiandola è il colpevole. Mentre le scansioni TC possono mostrare tumori, non possono sempre dire se un tumore visibile sta effettivamente producendo aldosterone o se entrambe le ghiandole sono segretamente iperattive nonostante solo una mostri un nodulo all’imaging.^[4]

La surrenectomia moderna viene più comunemente eseguita utilizzando tecniche laparoscopiche minimamente invasive. I chirurghi praticano diverse piccole incisioni e utilizzano strumenti specializzati e una telecamera per rimuovere la ghiandola. Questo approccio causa meno dolore, richiede degenze ospedaliere più brevi e consente un recupero più rapido rispetto alla chirurgia tradizionale aperta. La maggior parte dei pazienti trascorre solo una o due notti in ospedale e può tornare alle normali attività entro poche settimane. La ghiandola surrenale rimanente sul lato opposto assume tutta la produzione ormonale necessaria, quindi i pazienti non necessitano di terapia ormonale sostitutiva dopo l’intervento chirurgico.^[4]

I risultati chirurgici possono essere drammatici. Molti pazienti sperimentano una risoluzione completa della loro ipertensione, il che significa che non hanno più bisogno di alcun farmaco antipertensivo. Tuttavia, il tasso di guarigione varia a seconda di diversi fattori. I pazienti che hanno avuto la pressione alta per molti anni, che sono più anziani, che hanno una storia familiare di ipertensione o che avevano bisogno di molti farmaci prima dell’intervento hanno meno probabilità di essere completamente guariti. Anche così, quasi tutti i pazienti sperimentano un miglioramento significativo, spesso riducendo da quattro o cinque farmaci antipertensivi a uno o nessuno.^[4]

Il tasso medio di guarigione per l’ipertensione dopo l’intervento chirurgico per un singolo adenoma è di circa il 33%, il che significa che circa un terzo dei pazienti può interrompere completamente tutti i farmaci antipertensivi. Tuttavia, i tassi di guarigione possono essere molto più alti in pazienti attentamente selezionati—in particolare individui più giovani senza una lunga storia di ipertensione. Anche i pazienti che non sono completamente guariti quasi sempre vedono un miglioramento sostanziale nel controllo della pressione sanguigna e possono ridurre significativamente il carico di farmaci.^[8]

Prima dell’intervento chirurgico, i pazienti vengono tipicamente trattati con antagonisti dei recettori mineralcorticoidi per diverse settimane. Questa terapia medica preoperatoria serve a due scopi: controlla la pressione sanguigna e corregge i bassi livelli di potassio, entrambi i quali riducono il rischio di complicazioni durante e dopo l’intervento chirurgico. I pazienti continuano i loro farmaci fino al giorno della procedura.^[4]

Dopo l’intervento chirurgico, la pressione sanguigna spesso scende rapidamente, e i farmaci potrebbero dover essere ridotti o interrotti entro pochi giorni. I livelli di potassio, che potrebbero essere stati bassi prima dell’intervento, possono effettivamente salire troppo in alto dopo la rimozione del tumore produttore di aldosterone, soprattutto se i pazienti stanno ancora assumendo integratori di potassio o antagonisti mineralcorticoidi. Un attento monitoraggio nei giorni e nelle settimane dopo l’intervento chirurgico consente ai medici di adattare i farmaci in modo appropriato mentre il corpo si ricalibra.^[4]

L’intervento chirurgico comporta rischi, come tutti gli interventi. Sanguinamento, infezione e complicazioni anestetiche sono possibili ma non comuni. Più specifico per la surrenectomia è il piccolo rischio di danni agli organi vicini come la milza, il rene, il pancreas o i principali vasi sanguigni. I chirurghi esperti nei centri specializzati hanno tassi di complicazione molto bassi. I pazienti che non sono buoni candidati chirurgici—a causa dell’età avanzata, di gravi malattie cardiache o polmonari o di altri gravi problemi medici—sono meglio trattati con farmaci anche se hanno malattia unilaterale.^[5]

Per il paziente relativamente raro con cancro surrenalico che causa sovrapproduzione di aldosterone, la chirurgia è ancora il trattamento primario, ma la procedura è più estesa. Il cancro richiede la rimozione dell’intera ghiandola insieme al tessuto circostante e ai linfonodi vicini. Queste operazioni sono più complesse e comportano rischi più elevati, ma offrono l’unica possibilità di guarigione quando il cancro viene individuato precocemente e non si è diffuso ad altri organi.^[5]

Trattamenti emergenti studiati negli studi clinici

Mentre gli antagonisti dei recettori mineralcorticoidi e la chirurgia trattano efficacemente la maggior parte dei pazienti con iperaldosteronismo primitivo, i ricercatori continuano a cercare opzioni migliori. Gli studi clinici stanno esplorando nuovi farmaci, tecniche chirurgiche raffinate e approcci innovativi che potrebbero migliorare i risultati, ridurre gli effetti collaterali o offrire alternative per i pazienti che non rispondono bene ai trattamenti attuali. Questi studi si svolgono nei principali centri medici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni in tutto il mondo.

Un’area di ricerca attiva riguarda lo sviluppo di antagonisti dei recettori mineralcorticoidi di nuova generazione con proprietà migliorate. I farmaci attuali come lo spironolattone e l’eplerenone funzionano bene ma non sono perfetti. Gli scienziati stanno testando nuovi composti che potrebbero bloccare gli effetti dannosi dell’aldosterone sul cuore e sui vasi sanguigni in modo più efficace causando meno effetti collaterali. Questi farmaci sperimentali vengono valutati negli studi clinici di fase iniziale (Fase I e Fase II) per determinare se sono sicuri e se migliorano i trattamenti esistenti.^[11]

La ricerca sulle cause genetiche dell’iperaldosteronismo primitivo ha rivelato che molti adenomi produttori di aldosterone contengono mutazioni in geni che controllano i canali ionici—proteine che regolano il flusso di particelle cariche come sodio, potassio e calcio dentro e fuori le cellule surrenali. Sono state identificate diverse mutazioni specifiche, e ciascuna causa la produzione eccessiva di aldosterone nelle cellule attraverso meccanismi leggermente diversi. Questa scoperta ha aperto la porta allo sviluppo di terapie mirate che affrontano il difetto molecolare specifico che causa la malattia.^[6]

Gli scienziati sono particolarmente interessati alle mutazioni che colpiscono i canali del calcio, i canali del potassio e le pompe sodio-potassio nelle cellule surrenali. Quando questi canali non funzionano correttamente a causa delle mutazioni, interrompono il normale equilibrio elettrico nelle cellule, il che innesca una produzione eccessiva di aldosterone. I farmaci che correggono questi specifici difetti dei canali potrebbero teoricamente trattare l’eccesso di aldosterone in modo più preciso rispetto ai farmaci attuali, che funzionano a valle bloccando i recettori dell’aldosterone piuttosto che fermare la produzione eccessiva.^[6]

Alcune ricerche si concentrano su farmaci che potrebbero ridurre gli adenomi produttori di aldosterone o ridurre la loro produzione ormonale senza intervento chirurgico. Sebbene non siano attualmente approvati farmaci di questo tipo, vari composti vengono studiati in modelli preclinici. L’idea è che se un farmaco potesse sopprimere la crescita del tumore o la secrezione di aldosterone direttamente, potrebbe offrire un’alternativa per i pazienti che non possono o non vogliono sottoporsi a intervento chirurgico. Questi approcci sono ancora nelle fasi iniziali della ricerca e necessiterebbero di test approfonditi prima di raggiungere l’uso clinico.

Gli studi clinici stanno anche esaminando strategie terapeutiche ottimali per l’iperplasia surrenale bilaterale. Mentre gli antagonisti mineralcorticoidi rimangono la terapia standard, rimangono domande sulle dosi migliori, se la combinazione di più farmaci funzioni meglio rispetto alla massimizzazione di un solo farmaco e se alcuni pazienti traggano beneficio da approcci terapeutici diversi. Alcuni studi confrontano lo spironolattone a varie dosi con l’eplerenone per determinare quale farmaco offra un migliore controllo della pressione sanguigna con meno effetti collaterali in diverse popolazioni di pazienti.

I ricercatori continuano a perfezionare gli approcci diagnostici per identificare quali pazienti hanno malattia unilaterale rispetto a quella bilaterale, poiché questa distinzione determina se l’intervento chirurgico è appropriato. Vengono sviluppate tecniche di imaging migliorate e test del sangue più precisi per effettuare questa determinazione in modo più accurato senza la necessità della procedura invasiva di campionamento venoso surrenalico, che richiede competenze specializzate e non è disponibile in tutti i centri medici. Strumenti diagnostici migliori potrebbero aiutare più pazienti ad accedere a un trattamento chirurgico appropriato.^[12]

Alcuni studi clinici stanno studiando se le tecniche di radiologia interventistica potrebbero trattare gli adenomi produttori di aldosterone senza chirurgia tradizionale. Un approccio sperimentale prevede l’inserimento di un catetere nei vasi sanguigni che alimentano l’adenoma e il loro blocco, essenzialmente privando il tumore dell’apporto di sangue. Questa tecnica di ablazione ha mostrato promesse in piccoli studi ma necessita di ulteriori ricerche per dimostrare che è efficace quanto la rimozione chirurgica. In caso di successo, potrebbe offrire un’opzione meno invasiva per i pazienti che sono scarsi candidati chirurgici.^[11]

La comprensione del danno cardiovascolare causato dall’eccesso di aldosterone ha portato a studi che esaminano se un trattamento precoce e aggressivo può prevenire o addirittura invertire il danno al cuore e ai vasi sanguigni. Alcuni studi utilizzano tecniche di imaging sofisticate per misurare i cambiamenti nella struttura cardiaca, nella rigidità dei vasi sanguigni e nella funzione renale prima e dopo il trattamento, aiutando i ricercatori a capire quanto velocemente gli organi si riprendono una volta controllati i livelli di aldosterone. Queste informazioni aiutano i medici a sapere quanto urgentemente trattare i pazienti appena diagnosticati.

L’idoneità del paziente agli studi clinici varia a seconda dello studio specifico. In genere, gli studi cercano pazienti che sono stati recentemente diagnosticati con iperaldosteronismo primitivo, non hanno ancora iniziato il trattamento o non stanno ottenendo un controllo adeguato con i farmaci attuali. Alcuni studi reclutano specificamente pazienti con malattia bilaterale, mentre altri si concentrano su coloro che si preparano per l’intervento chirurgico. Le restrizioni sull’età, i requisiti di funzionalità renale e altri criteri medici differiscono tra gli studi. I pazienti interessati a partecipare dovrebbero discutere le opzioni con il loro endocrinologo o visitare i registri degli studi clinici per trovare studi che accettano partecipanti nella loro regione.

Sebbene questi sforzi di ricerca siano promettenti, è importante capire che i trattamenti sperimentali non sono dimostrati efficaci e possono comportare rischi sconosciuti. Gli studi clinici esistono proprio per rispondere a domande sulla sicurezza e sull’efficacia che non conosciamo ancora. La partecipazione alla ricerca aiuta a far progredire le conoscenze mediche e può offrire accesso a trattamenti potenzialmente migliori, ma i pazienti dovrebbero prendere decisioni con piena comprensione di ciò che è stabilito rispetto a ciò che è ancora in fase di studio.

Metodi di trattamento più comuni

• Antagonisti dei recettori mineralcorticoidi
  • Lo spironolattone, assunto come pillola giornaliera, blocca l’azione dell’aldosterone nei siti recettoriali in tutto il corpo, controllando la pressione sanguigna e ripristinando i livelli normali di potassio.^[8]
  • L’eplerenone offre benefici simili allo spironolattone con meno effetti collaterali ormonali, rendendolo preferito per alcuni pazienti nonostante il costo più elevato.^[11]
  • Questi farmaci sono il trattamento di prima linea per i pazienti con iperplasia surrenale bilaterale e per preparare i candidati chirurgici prima dell’intervento.^[7]
• Rimozione chirurgica (surrenectomia)
  • La rimozione laparoscopica di una ghiandola surrenale cura o migliora significativamente l’ipertensione nei pazienti con un singolo adenoma produttore di aldosterone.^[4]
  • La procedura è minimamente invasiva, richiede tipicamente solo una breve degenza ospedaliera e offre un recupero relativamente rapido.^[4]
  • L’intervento chirurgico è preferito per la malattia unilaterale quando il campionamento venoso surrenalico conferma l’eccesso di aldosterone da un lato e i pazienti sono candidati chirurgici adatti.^[2]
• Farmaci antipertensivi aggiuntivi
  • I diuretici tiazidici, i calcio-antagonisti e altri agenti antipertensivi vengono spesso utilizzati insieme agli antagonisti mineralcorticoidi per ottenere un controllo ottimale della pressione sanguigna.^[8]
  • La terapia combinata è frequentemente necessaria, in particolare prima dell’intervento chirurgico o quando la pressione sanguigna rimane elevata nonostante la terapia con antagonisti mineralcorticoidi da sola.^[8]
• Terapia con glucocorticoidi
  • Il desametasone a basse dosi tratta efficacemente l’iperaldosteronismo familiare di tipo I, una rara forma genetica della malattia che risponde in modo unico alla soppressione steroidea.^[6]
• Modifiche dello stile di vita
  • La restrizione del sale nella dieta riduce la ritenzione di sodio e aiuta ad abbassare la pressione sanguigna anche quando i livelli di aldosterone rimangono elevati.^[13]
  • La perdita di peso, l’attività fisica regolare, la gestione dello stress e l’evitare l’eccesso di alcol completano la terapia medica per risultati migliori.^[13]