Malattia di Alexander

La malattia di Alexander è una rara patologia genetica che danneggia progressivamente il sistema nervoso, colpendo in particolare la sostanza bianca del cervello e causando sintomi che possono manifestarsi in qualsiasi fase della vita, dall’infanzia fino all’età adulta.

Indice dei contenuti

• Comprendere la Malattia di Alexander
• Epidemiologia
• Cause
• Fattori di Rischio
• Sintomi
• Prevenzione
• Fisiopatologia
• Diagnosi
• Trattamento
• Prognosi e Aspettativa di Vita
• Impatto sulla Vita Quotidiana
• Studi Clinici in Corso

Comprendere la Malattia di Alexander

La malattia di Alexander appartiene a un gruppo di condizioni note come leucodistrofie, disturbi che danneggiano la sostanza bianca del cervello. La sostanza bianca è una rete di fibre nervose che aiuta le cellule cerebrali e nervose a comunicare tra loro in tutto il corpo. Quando questo sistema di comunicazione si deteriora, le conseguenze possono influenzare ogni aspetto del funzionamento fisico e mentale di una persona.^[1]

Ciò che rende particolarmente distintiva la malattia di Alexander è l’accumulo di grumi proteici anomali chiamati fibre di Rosenthal all’interno di cellule cerebrali specializzate chiamate astrociti. Gli astrociti sono cellule di supporto che normalmente aiutano a mantenere la salute delle cellule nervose, forniscono loro nutrienti e supportano la formazione e il mantenimento della mielina—il rivestimento protettivo grasso che circonda le fibre nervose. Quando le fibre di Rosenthal si accumulano negli astrociti, queste cellule non possono più svolgere correttamente le loro funzioni vitali, portando al danneggiamento della guaina mielinica e all’interruzione della trasmissione dei segnali nervosi.^[2]

La malattia fu descritta per la prima volta nel 1949 dal medico W. Stewart Alexander, che trattò un bambino di 15 mesi che presentava un cervello ingrossato, accumulo di liquido nel cervello, convulsioni e ritardi nello sviluppo. Negli anni successivi furono identificati altri casi con sintomi simili, portando a denominare la condizione in onore del dottor Alexander.^[4]

Epidemiologia

La malattia di Alexander è estremamente rara e colpisce circa 1 persona su 1 milione negli Stati Uniti. Dalla sua prima descrizione nel 1949, sono stati segnalati circa 500 casi in tutto il mondo. Questo la rende una delle leucodistrofie più rare, anche se il numero effettivo di casi potrebbe essere maggiore a causa di diagnosi mancate o errate.^[5][14]

La malattia non mostra preferenze per nessun gruppo etnico particolare, razza, regione geografica o background socioeconomico. Colpisce maschi e femmine in modo uguale, senza alcuna differenza notevole nella frequenza tra i sessi. Questa distribuzione universale suggerisce che le mutazioni genetiche responsabili della malattia possono verificarsi spontaneamente in qualsiasi popolazione.^[4][6]

La forma infantile è il tipo più comunemente diagnosticato di malattia di Alexander, che tipicamente si manifesta prima dei 2 anni di età. Tuttavia, la vera epidemiologia rimane difficile da stabilire a causa della rarità della malattia e del fatto che alcuni casi, in particolare quelli con esordio più tardivo, potrebbero essere diagnosticati erroneamente come altre condizioni neurologiche come il morbo di Parkinson o la sclerosi multipla.^[2]

Cause

La maggior parte dei casi di malattia di Alexander è causata da mutazioni nel gene GFAP, che sta per proteina acida fibrillare gliale. Questo gene fornisce istruzioni per produrre una proteina che forma parte della struttura interna delle cellule astrocitarie. Negli individui sani, le proteine GFAP si collegano insieme per formare filamenti intermedi che forniscono supporto e forza agli astrociti, consentendo loro di mantenere la sostanza bianca del cervello e supportare la funzione delle cellule nervose.^[1]

Quando il gene GFAP muta, produce una versione anomala della proteina acida fibrillare gliale. Invece di formare strutture di supporto appropriate, la proteina mutante si accumula in modo anomalo all’interno degli astrociti, creando le caratteristiche fibre di Rosenthal. Questi grumi proteici interrompono il normale funzionamento degli astrociti, impedendo loro di mantenere correttamente la mielina e supportare le cellule nervose. Il risultato è un danno progressivo alla sostanza bianca e una comunicazione compromessa tra le cellule nervose in tutto il cervello e il midollo spinale.^[8]

Il gene GFAP si trova sul cromosoma 17q21, e circa il 90 percento degli individui con malattia di Alexander presenta una mutazione identificabile in questo gene. Il restante 10 percento dei casi non mostra mutazioni nel GFAP, il che suggerisce che potrebbero esserci altre cause genetiche o possibilmente non genetiche della malattia che i ricercatori devono ancora identificare.^[6][11]

Fattori di Rischio

Chiunque può sviluppare la malattia di Alexander, poiché tipicamente si verifica attraverso una nuova mutazione genetica spontanea piuttosto che essere ereditata dai genitori. Nella stragrande maggioranza dei casi, la mutazione del gene GFAP appare casualmente, il che significa che si verifica senza alcuna storia familiare della condizione. Questa comparsa spontanea significa che i genitori di un bambino con malattia di Alexander di solito hanno un rischio molto basso di avere un altro figlio affetto.^[7]

Tuttavia, la malattia di Alexander viene ereditata con un pattern autosomico dominante quando si trasmette nelle famiglie. Questo significa che è necessaria solo una copia del gene mutato per causare la malattia. In questi rari casi familiari, se un genitore porta la mutazione GFAP, c’è una probabilità del 50 percento di trasmettere il gene mutato a ciascun figlio. Le forme ad esordio adulto della malattia di Alexander potrebbero avere maggiori probabilità di mostrare pattern di ereditarietà familiare rispetto alle forme infantili.^[2]

Non ci sono fattori ambientali, comportamentali o legati allo stile di vita conosciuti che aumentino il rischio di sviluppare la malattia di Alexander. Le mutazioni si verificano casualmente durante la formazione delle cellule riproduttive o nelle prime fasi dello sviluppo embrionale. Questo significa che nulla che un genitore faccia o non faccia può causare o prevenire la mutazione genetica che porta alla malattia di Alexander.^[9]

Per le famiglie con una storia di malattia di Alexander o altre leucodistrofie, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose sul rischio di trasmettere la condizione ai futuri figli. Alcune famiglie potrebbero considerare la diagnosi genetica preimpianto, una procedura eseguita durante la fecondazione in vitro che può identificare embrioni portatori di mutazioni genetiche prima dell’inizio della gravidanza.^[2]

Sintomi

I sintomi della malattia di Alexander variano significativamente a seconda di quando si manifestano per la prima volta, con un esordio più precoce generalmente associato a manifestazioni più gravi. I professionisti sanitari classificano la malattia in quattro tipi in base all’età di esordio: forme neonatale, infantile, giovanile e adulta. Ogni tipo si presenta con il proprio pattern caratteristico di sintomi, anche se può esserci una sovrapposizione considerevole.^[2]

Malattia di Alexander Neonatale e Infantile

La forma neonatale si sviluppa durante il primo mese di vita, mentre la forma infantile colpisce i bambini prima dei 2 anni. La forma infantile è il tipo più comune di malattia di Alexander. I bambini con queste forme ad esordio precoce tipicamente sperimentano ritardi nello sviluppo, il che significa che sono lenti nel raggiungere le tappe previste come sedersi, gattonare o camminare. Anche lo sviluppo del linguaggio può essere significativamente ritardato.^[9]

La megalencefalia, o un cervello e una testa di dimensioni anormalmente ingrandite, è una caratteristica comune della malattia di Alexander infantile. Questo ingrandimento può essere accompagnato da idrocefalo, che è un accumulo di liquido all’interno del cervello. Le convulsioni si verificano frequentemente e possono essere difficili da controllare. Molti bambini sviluppano anche spasticità, caratterizzata da muscoli rigidi, movimenti muscolari involontari o spasmi muscolari che influenzano la loro capacità di muoversi normalmente. Il ritardo nella crescita, dove i bambini non riescono ad aumentare di peso e crescere al ritmo previsto, è un altro sintomo preoccupante.^[2]

Malattia di Alexander ad Esordio Giovanile

La forma giovanile tipicamente appare tra i 2 e i 13 anni, con sintomi che più comunemente iniziano tra i 4 e i 10 anni. I bambini con questa forma possono sperimentare difficoltà a deglutire e parlare, il che può influenzare la loro capacità di mangiare in sicurezza e comunicare efficacemente. Il vomito frequente è comune e può portare a preoccupazioni nutrizionali.^[9]

I problemi muscolari sono prominenti nella malattia di Alexander giovanile, colpendo particolarmente le gambe. I bambini possono sperimentare debolezza muscolare, dolore o spasmi che rendono difficili il camminare e altre attività fisiche. Molti sviluppano cifoscoliosi, che comporta una curvatura anomala della colonna vertebrale sia dall’avanti all’indietro che lateralmente. Mentre alcuni bambini sperimentano un rallentamento del funzionamento mentale, questo non si verifica in tutti i casi, e le capacità cognitive possono rimanere relativamente preservate in alcuni individui.^[2]

Malattia di Alexander ad Esordio Adulto

La malattia di Alexander ad esordio adulto può svilupparsi in qualsiasi momento dopo la tarda adolescenza ed è la forma meno comune. I sintomi tendono ad essere più lievi e progrediscono più lentamente rispetto alle forme ad esordio precoce. Gli adulti possono sperimentare sintomi simili a quelli della malattia giovanile, incluse difficoltà nel parlare e deglutire, problemi muscolari e scarsa coordinazione. Inoltre, possono sviluppare tremori, disturbi del sonno e problemi con l’equilibrio, la coordinazione e i movimenti noti come atassia.^[2]

In alcuni casi, i sintomi della malattia di Alexander ad esordio adulto possono imitare quelli di altre condizioni neurologiche come il morbo di Parkinson o la sclerosi multipla, o possono persino presentarsi principalmente come un disturbo psichiatrico. Questo può rendere difficile la diagnosi e può portare a ritardi nell’identificare la vera causa dei sintomi.^[4]

Prevenzione

Poiché la malattia di Alexander è causata da mutazioni genetiche che si verificano spontaneamente o vengono ereditate, attualmente non esistono metodi conosciuti per prevenire lo sviluppo della condizione. La natura casuale della maggior parte delle mutazioni del gene GFAP significa che non possono essere anticipate o evitate attraverso cambiamenti nello stile di vita, modifiche dietetiche o altre misure preventive.^[7]

Per le famiglie con una storia nota di malattia di Alexander, la consulenza genetica offre un’opportunità per comprendere i pattern di ereditarietà e valutare il rischio di trasmettere la condizione ai futuri figli. I consulenti genetici possono spiegare il pattern di ereditarietà autosomica dominante e discutere le opzioni riproduttive, inclusa la diagnosi genetica preimpianto per le coppie che si sottopongono a fecondazione in vitro.^[2]

Attualmente non esistono vaccini, integratori o programmi di screening che possano prevenire la malattia di Alexander. La ricerca sui meccanismi della malattia continua, con gli scienziati che lavorano per comprendere come le mutazioni GFAP causino danni ed esplorare potenziali approcci terapeutici. Questi sforzi di ricerca potrebbero eventualmente portare a strategie che potrebbero rallentare o arrestare la progressione della malattia, anche se la prevenzione della mutazione genetica iniziale rimane impossibile.^[11]

Fisiopatologia

La fisiopatologia della malattia di Alexander coinvolge una cascata di eventi cellulari e molecolari che iniziano con la mutazione del gene GFAP. In circostanze normali, il gene GFAP produce proteine che si assemblano in filamenti intermedi all’interno degli astrociti. Questi filamenti forniscono supporto strutturale e aiutano gli astrociti a svolgere le loro numerose funzioni, incluso il mantenimento della guaina mielinica che protegge le fibre nervose.^[1]

Quando una mutazione altera il gene GFAP, la proteina anomala risultante non può formare filamenti intermedi appropriati. Invece, la proteina mutante si accumula all’interno degli astrociti, creando depositi proteici anomali noti come fibre di Rosenthal. Queste fibre contengono grandi quantità di GFAP insieme ad altre proteine. L’accumulo di fibre di Rosenthal interrompe la struttura e la funzione normale degli astrociti, essenzialmente intasando il macchinario cellulare e impedendo a queste cellule di supporto di svolgere i loro ruoli vitali.^[8]

Man mano che gli astrociti diventano disfunzionali a causa dell’accumulo di fibre di Rosenthal, non possono più mantenere correttamente la guaina mielinica che isola le fibre nervose. La mielina è essenziale per la trasmissione rapida ed efficiente dei segnali elettrici lungo le fibre nervose. Quando la mielina si deteriora o non viene mantenuta correttamente, la velocità e l’accuratezza della trasmissione dei segnali nervosi diminuisce drasticamente. Questa interruzione nella comunicazione tra le cellule nervose porta all’ampia gamma di sintomi neurologici osservati nella malattia di Alexander.^[5]

La malattia colpisce non solo le cellule che esprimono la proteina mutante ma anche altri tipi di cellule in tutto il cervello. Questo impatto diffuso si verifica perché gli astrociti interagiscono con e supportano molti diversi tipi di cellule cerebrali, inclusi neuroni e oligodendrociti (le cellule che producono la mielina). Quando gli astrociti malfunzionano, gli effetti a catena si estendono in tutto il sistema nervoso, causando un deterioramento neurologico progressivo.^[12]

Il momento e la gravità dei sintomi sembrano correlare con l’estensione e la posizione del danno alla sostanza bianca e dell’accumulo di fibre di Rosenthal. Nelle forme infantili, anomalie diffuse della sostanza bianca sono tipicamente evidenti, mentre nelle forme ad esordio adulto può esserci poca o nessuna patologia visibile della sostanza bianca, anche se le fibre di Rosenthal sono ancora presenti. Questa variazione aiuta a spiegare perché la malattia si manifesta in modo così diverso a seconda dell’età di esordio.^[3]

Diagnosi

Il percorso diagnostico per la malattia di Alexander inizia tipicamente con l’osservazione clinica e un’anamnesi accurata. I medici documenteranno attentamente i sintomi, il loro esordio e la loro progressione, e qualsiasi preoccupazione sullo sviluppo. Un esame fisico aiuta a valutare il tono muscolare, i riflessi, la coordinazione e le dimensioni della testa. Questi primi passi aiutano a determinare se sono necessari ulteriori esami e quali test specifici potrebbero essere più informativi.^[3]

L’imaging cerebrale gioca un ruolo centrale nella diagnosi della malattia di Alexander e nel distinguerla da altre condizioni. La Risonanza Magnetica, o RM, è lo strumento di imaging più prezioso per questo scopo. Le scansioni RM creano immagini dettagliate del cervello utilizzando magneti e onde radio, consentendo ai medici di vedere i cambiamenti nella sostanza bianca che sono caratteristici della malattia di Alexander. In particolare, i medici cercano modelli specifici di danno alla sostanza bianca e anomalie in determinate regioni cerebrali che suggeriscono questa diagnosi piuttosto che un altro tipo di leucodistrofia.^[7]

I risultati dell’imaging nella malattia di Alexander seguono spesso schemi riconoscibili. Nei casi infantili, i medici vedono tipicamente cambiamenti nelle regioni frontali del cervello, che è l’area dietro la fronte. Può esserci anche un ingrandimento del cervello e un accumulo di liquido negli spazi all’interno del cervello. Nelle forme giovanili e adulte, lo schema dei cambiamenti della sostanza bianca può essere diverso, a volte coinvolgendo il tronco encefalico e il midollo spinale in modo più prominente. Questi schemi di imaging aiutano i medici a restringere la diagnosi prima di confermarla con test genetici.^[2]

Una volta che l’imaging solleva il sospetto di malattia di Alexander, i test genetici diventano lo strumento diagnostico definitivo. Poiché circa il 90 percento delle persone con malattia di Alexander ha una mutazione nel gene GFAP, il test per i cambiamenti in questo gene può confermare la diagnosi. Questo test richiede solo un campione di sangue, rendendolo una procedura semplice che può essere eseguita in pazienti di qualsiasi età.^[11]

In alcuni casi, i medici possono anche controllare il livello della proteina GFAP nel liquido cerebrospinale, il liquido che circonda il cervello e il midollo spinale. Questo test richiede una puntura lombare, chiamata anche rachicentesi, in cui un ago viene inserito nella parte bassa della schiena per raccogliere una piccola quantità di liquido. Livelli elevati di proteina GFAP possono supportare la diagnosi, anche se questo risultato da solo non è sufficiente per confermare la malattia di Alexander senza test genetici.^[7]

Storicamente, prima che i test genetici diventassero disponibili, l’unico modo per diagnosticare definitivamente la malattia di Alexander era attraverso l’esame del tessuto cerebrale dopo la morte o, raramente, attraverso biopsia cerebrale in pazienti viventi. I patologi cercavano le caratteristiche fibre di Rosenthal al microscopio. Oggi, la biopsia cerebrale è raramente necessaria perché i test genetici forniscono un modo molto meno invasivo e altamente accurato per confermare la diagnosi.^[6]

Trattamento

Attualmente non esiste una cura per la malattia di Alexander, e il trattamento standard rimane principalmente di supporto. Questo significa che gli operatori sanitari si concentrano sulla gestione dei sintomi individuali man mano che si presentano, piuttosto che essere in grado di fermare la malattia stessa. L’approccio è spesso descritto come cura sintomatica e di supporto, progettata per mantenere comfort e funzionalità il più a lungo possibile.^[6]

Gestione dei Sintomi

Le convulsioni sono tra i sintomi più comuni e gravi, in particolare nei neonati e nei bambini piccoli con malattia di Alexander. Quando si verificano convulsioni, i medici prescrivono farmaci anticonvulsivanti per controllarle. Questi farmaci funzionano stabilizzando l’attività elettrica nel cervello, riducendo la frequenza e la gravità degli episodi convulsivi. L’anticonvulsivante specifico scelto dipende dal tipo di convulsioni, dall’età del paziente e da quanto bene tollerano il farmaco.^[3]

Alcuni bambini con malattia di Alexander sviluppano idrocefalo, una condizione in cui il liquido si accumula all’interno del cervello. Quando ciò accade, i medici potrebbero dover posizionare chirurgicamente uno shunt—un tubicino sottile che drena il liquido in eccesso dal cervello verso un’altra parte del corpo dove può essere assorbito. Questa procedura può alleviare la pressione sul cervello e ridurre sintomi come mal di testa, vomito e problemi di vista.^[2]

Terapie Riabilitative

La fisioterapia svolge un ruolo cruciale nella gestione dei sintomi muscolari. Molti pazienti sperimentano spasticità—rigidità muscolare involontaria e spasmi—che può interferire con il movimento e causare disagio. I fisioterapisti progettano programmi di esercizi per mantenere la flessibilità, rafforzare i muscoli e prevenire che le articolazioni si fissino in posizioni anormali. Possono anche raccomandare dispositivi di assistenza come tutori, deambulatori o sedie a rotelle per aiutare i pazienti a mantenere mobilità e indipendenza.^[2]

La terapia occupazionale aiuta i pazienti con le attività quotidiane che diventano difficili man mano che la malattia progredisce. Questo potrebbe includere strategie per mangiare, vestirsi, lavarsi o usare attrezzature adattive per mantenere l’indipendenza. Per i bambini, la terapia occupazionale può supportare le abilità di sviluppo e la partecipazione scolastica.^[8]

Le difficoltà di linguaggio e deglutizione si sviluppano spesso, in particolare nelle forme giovanili e adulte della malattia di Alexander. I logopedisti lavorano con i pazienti per migliorare la comunicazione e insegnare tecniche di deglutizione sicure per prevenire soffocamento e polmonite da aspirazione. Alcuni pazienti potrebbero alla fine aver bisogno di tubi di alimentazione se la deglutizione diventa troppo pericolosa o se non possono consumare abbastanza nutrizione per bocca.^[2]

Supporto Nutrizionale

Il supporto nutrizionale diventa sempre più importante man mano che la malattia progredisce. Molti pazienti, specialmente neonati e bambini piccoli, sperimentano un ritardo nella crescita e difficoltà ad aumentare di peso. I dietisti possono raccomandare cibi ad alto contenuto calorico o integratori, e nei casi gravi, i medici possono posizionare un tubo di alimentazione direttamente nello stomaco per garantire un’adeguata nutrizione.^[2]

Trattamenti Sperimentali

Il trattamento sperimentale più avanzato attualmente in studi clinici è un oligonucleotide antisenso chiamato zilganersen, noto anche con il nome in codice di ricerca ION373. Questa terapia rappresenta un approccio molecolare sofisticato progettato per affrontare la malattia alla sua fonte genetica. La FDA ha concesso a zilganersen la designazione di fast track, uno status speciale che accelera il processo di sviluppo e revisione per trattamenti che affrontano condizioni gravi con bisogni medici non soddisfatti.^[14]

Zilganersen funziona attraverso un meccanismo mirato che interferisce con la produzione della proteina GFAP. Specificamente, è progettato per legarsi all’RNA messaggero che trasporta le istruzioni dal gene GFAP mutato, impedendo alla cellula di produrre quantità eccessive della proteina anomala. Riducendo i livelli di GFAP, la terapia mira a prevenire la formazione delle fibre di Rosenthal e il successivo danno alla mielina e alle cellule nervose.^[14]

Lo studio clinico che testa zilganersen è uno studio completo di Fase I-III, il che significa che combina test di sicurezza precoce con valutazione dell’efficacia in fase successiva in un unico protocollo attentamente progettato. Questo studio globale si svolge in 13 siti in 8 paesi, arruolando pazienti con malattia di Alexander di età compresa tra 2 e 65 anni. Lo studio utilizza un disegno randomizzato in doppio cieco, il che significa che i partecipanti sono assegnati per caso a ricevere il farmaco sperimentale o un trattamento di controllo, e né i pazienti né i medici sanno chi riceve quale trattamento durante il periodo principale dello studio.^[14]

Il reclutamento per questo studio fondamentale è stato completato nel luglio 2024, e l’azienda farmaceutica Ionis ha annunciato che i risultati principali sono previsti nella seconda metà del 2025. Questi risultati saranno cruciali per determinare se zilganersen diventerà il primo trattamento approvato dalla FDA specificamente per la malattia di Alexander.^[14]

Prognosi e Aspettativa di Vita

Quando le famiglie ricevono una diagnosi di malattia di Alexander, una delle prime domande che pongono riguarda le prospettive per il loro caro. La prognosi per la malattia di Alexander varia notevolmente a seconda del momento in cui compaiono i sintomi, e i team sanitari affrontano queste conversazioni con sensibilità e attenzione.^[1]

Il momento in cui compaiono i sintomi gioca un ruolo cruciale nel determinare l’aspettativa di vita. Per i neonati che sviluppano sintomi entro i primi due anni di vita—la forma più comune della malattia—la prognosi è generalmente la più difficile. La maggior parte dei bambini con la forma infantile non sopravvive oltre i sei anni di età.^[2] Il tipo neonatale, che compare entro il primo mese di vita, è associato a grave disabilità o morte entro due anni.^[3]

Tuttavia, quando la malattia di Alexander inizia più tardi nella vita, le prospettive differiscono considerevolmente. I bambini colpiti dalla forma giovanile, che tipicamente compare tra i due e i tredici anni di età, spesso sopravvivono per diversi anni, anche se il periodo esatto varia da persona a persona.^[3] Quando la malattia inizia dopo i quattro o cinque anni di età—nelle forme giovanile e adulta—la sopravvivenza è molto più variabile e può raggiungere anche trent’anni o più.^[3]

La forma ad esordio adulto tende a progredire più lentamente rispetto ai tipi ad esordio precoce. Gli individui con malattia di Alexander ad esordio adulto tipicamente sperimentano sintomi più lievi e un declino più graduale della funzionalità.^[2] Questa progressione più lenta può consentire una migliore gestione della qualità della vita e una sopravvivenza più lunga, anche se la malattia rimane progressiva nel tempo.

Impatto sulla Vita Quotidiana

La malattia di Alexander colpisce quasi ogni aspetto della vita quotidiana sia per i pazienti che per le loro famiglie. Le limitazioni fisiche imposte dalla malattia richiedono adattamenti nelle attività di routine, mentre le dimensioni emotive e sociali creano sfide che si estendono ben oltre i sintomi medici stessi.

Le attività fisiche che molte persone danno per scontate diventano sempre più difficili o impossibili man mano che la malattia progredisce. I bambini con malattia di Alexander infantile potrebbero non sviluppare mai la capacità di camminare indipendentemente o potrebbero perdere questa abilità dopo averla inizialmente raggiunta. Movimenti semplici come raggiungere i giocattoli, tenere un cucchiaio o sedersi eretti possono richiedere uno sforzo tremendo o diventare impossibili senza assistenza.^[2]

La comunicazione diventa progressivamente più impegnativa per molte persone con malattia di Alexander. Le difficoltà di linguaggio possono iniziare come lieve difficoltà nell’articolazione o difficoltà nel trovare le parole, ma possono progredire fino al punto in cui la comunicazione verbale non è più possibile. Questo crea frustrazione per i pazienti che capiscono cosa vogliono dire ma non possono esprimersi. Le famiglie spesso devono imparare metodi di comunicazione alternativi, come tabelle con immagini o dispositivi di comunicazione, per mantenere il contatto con i loro cari.^[2]

Le attività di cura personale come fare il bagno, vestirsi e usare il bagno tipicamente richiedono livelli crescenti di assistenza. Questa perdita di indipendenza in attività così intime può essere particolarmente difficile emotivamente per i bambini più grandi e gli adulti che ricordano di essere stati autosufficienti. I caregiver devono bilanciare la fornitura di aiuto necessario preservando quanta più dignità e autonomia possibile per la persona con malattia di Alexander.

Mangiare e i momenti dei pasti spesso diventano questioni complicate. Le difficoltà di deglutizione significano che gli alimenti devono essere attentamente selezionati e preparati alla giusta consistenza. I pasti richiedono più tempo e alcuni individui potrebbero eventualmente richiedere sonde per l’alimentazione per garantire un’adeguata nutrizione.^[2]

La frequenza scolastica e la partecipazione presentano sfide uniche per i bambini con malattia di Alexander. A seconda di quando compaiono i sintomi e di quanto rapidamente progrediscono, i bambini potrebbero aver bisogno di servizi di educazione speciale, sistemazioni fisiche in classe o istruzione domiciliare. Le capacità cognitive possono essere influenzate, richiedendo approcci di apprendimento modificati.

Per gli adulti con malattia ad esordio tardivo, l’impiego diventa spesso impossibile man mano che i sintomi progrediscono. Tremori, problemi di coordinazione e debolezza muscolare interferiscono con le prestazioni lavorative. Questa perdita di impiego colpisce non solo il reddito ma anche l’identità e l’autostima.^[2]

Il peso emotivo di vivere con la malattia di Alexander si estende all’intera unità familiare. I pazienti possono sperimentare depressione, ansia e frustrazione man mano che le loro capacità diminuiscono. I genitori di bambini colpiti spesso descrivono sentimenti di impotenza, dolore per il futuro che avevano immaginato per il loro figlio ed esaurimento dalle richieste di assistenza. I fratelli possono sentirsi trascurati poiché l’attenzione dei genitori si concentra sul bambino malato, o possono assumere responsabilità di assistenza oltre i loro anni.

Studi Clinici in Corso

Attualmente è disponibile uno studio clinico per i pazienti affetti da malattia di Alexander, che si svolge in Italia e nei Paesi Bassi. Questo studio rappresenta un’importante opportunità per i pazienti di accedere a un trattamento sperimentale innovativo.

Studio su ION373 (Zilganersen)

Questo studio si concentra sui pazienti affetti dalla malattia di Alexander e valuta un nuovo farmaco chiamato ION373 (zilganersen), che viene somministrato tramite un’iniezione nel liquido spinale. Il farmaco è progettato per colpire una specifica proteina coinvolta nel processo patologico, riducendo l’accumulo anomalo di proteina GFAP.

Lo studio testa l’efficacia di ION373 nel migliorare o stabilizzare le capacità motorie nelle persone con malattia di Alexander. Alcuni partecipanti riceveranno il farmaco vero e proprio, mentre altri riceveranno un placebo durante un periodo iniziale di 60 settimane. Il farmaco o il placebo verranno somministrati attraverso iniezioni nello spazio intorno al midollo spinale, nota come somministrazione intratecale. Dopo questo periodo, tutti i partecipanti entreranno in una fase di estensione in aperto di 180 settimane dove tutti riceveranno il trattamento attivo.

Criteri di inclusione principali:

• Età tra 2 e 65 anni per lo studio principale
• Diagnosi confermata con mutazione genetica nel gene GFAP
• Capacità di camminare con o senza assistenza (per età superiore a 5 anni)
• Terapie mediche e riabilitative stabili da almeno 3 mesi

I ricercatori monitoreranno la capacità dei partecipanti di camminare e muoversi utilizzando il test della camminata di 10 metri come misura principale, insieme ad altri sintomi correlati alla malattia di Alexander. Verificheranno anche la sicurezza del trattamento e misureranno i livelli di proteina GFAP nel liquido spinale e nel sangue per comprendere come funziona il farmaco nell’organismo.

Il reclutamento per questo studio è stato completato nel luglio 2024, e i risultati principali sono previsti nella seconda metà del 2025.^[14]

Per le famiglie interessate alla partecipazione a studi clinici, è importante consultare il proprio medico specialista per verificare l’idoneità e discutere i potenziali benefici e rischi. Le organizzazioni dedicate alla malattia di Alexander, come End Alexander Disease, mantengono registri di contatto che aiutano a connettere le famiglie con opportunità di ricerca man mano che diventano disponibili.^[16]