La glomerulopatia C3 è una malattia renale rara che si verifica quando il sistema immunitario del corpo diventa iperattivo e danneggia i minuscoli filtri nei reni, portando potenzialmente a gravi complicazioni a lungo termine.

Comprendere la Glomerulopatia C3

La glomerulopatia C3, spesso abbreviata in C3G, è un gruppo di condizioni renali che impediscono ai reni di funzionare correttamente. I reni sono responsabili del filtraggio dei rifiuti e dell’acqua in eccesso dal sangue per produrre l’urina. Quando si ha la C3G, questo sistema di filtraggio si danneggia, rendendo più difficile per i reni svolgere il loro lavoro in modo efficace.^[1]

Il nome “glomerulopatia C3” deriva da due parti chiave. “Complemento 3” si riferisce a una proteina nel sangue che svolge un ruolo importante nel sistema immunitario. Questa proteina aiuta il corpo a combattere batteri e virus come parte di quello che i medici chiamano sistema del complemento — un gruppo di proteine che lavorano insieme per proteggere dalle infezioni. “Glomerulopatia” si riferisce al danno nei glomeruli, che sono grappoli di minuscoli vasi sanguigni nei reni che agiscono come filtri per pulire il sangue.^[4]

Prima del 2013, gli operatori sanitari usavano nomi diversi per queste condizioni, tra cui glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN) di tipo I, II o III. Tuttavia, man mano che i ricercatori hanno compreso meglio la malattia, hanno riconosciuto che queste condizioni erano correlate e hanno iniziato a usare il termine glomerulopatia C3 per descriverle in modo più accurato.^[4]

Esistono due tipi principali di glomerulopatia C3, che i medici distinguono esaminando campioni di tessuto renale al microscopio. La malattia a depositi densi, precedentemente nota come MPGN di tipo II, è caratterizzata da depositi densi che sembrano nastri nella struttura della membrana basale glomerulare. Questo tipo colpisce principalmente bambini e giovani adulti, tipicamente fino ai vent’anni o all’inizio dei trent’anni. La glomerulonefrite C3, precedentemente chiamata MPGN di tipo I o III, è identificata dall’assenza di questi depositi densi specifici e colpisce tipicamente persone di 30 anni o più.^[4]

Quanto è Comune la Glomerulopatia C3?

La glomerulopatia C3 è una malattia estremamente rara. Gli operatori sanitari e i ricercatori stimano che colpisca solo da 1 a 3 persone su ogni milione di individui in tutto il mondo. Negli Stati Uniti in particolare, l’incidenza è stimata tra 0,5 e 3 nuovi casi per milione di persone ogni anno, con una prevalenza puntuale che varia da 14 a 40 casi per milione di persone.^[1][7]

La malattia può colpire persone di tutte le età, anche se l’età mediana alla diagnosi è di circa 23 anni. La malattia a depositi densi sembra essere meno comune della glomerulonefrite C3 ed è solitamente diagnosticata nell’infanzia o nella prima età adulta. La glomerulopatia C3 colpisce uomini e donne in egual misura, senza differenze significative di incidenza tra i sessi.^[1][3]

Poiché la C3G è così rara, molti operatori sanitari potrebbero non averne familiarità, il che può talvolta rendere la diagnosi e il trattamento più impegnativi. La rarità della malattia significa anche che gli studi su larga scala sono difficili da condurre, e i ricercatori continuano a imparare di più sulla condizione attraverso coorti di pazienti più piccole e casi clinici.^[11]

Quali Sono le Cause della Glomerulopatia C3?

La glomerulopatia C3 si sviluppa quando il sistema del complemento del corpo smette di funzionare come dovrebbe. Il sistema del complemento fa parte del meccanismo di difesa immunitaria che aiuta a combattere invasori stranieri come batteri e virus. Deve essere attentamente regolato in modo da colpire solo materiali indesiderati e non danneggiare le cellule sane del corpo.^[1]

Quando si ha la C3G, il sistema del complemento diventa iperattivo — lavorando più duramente del normale. Questa attività eccessiva danneggia le proteine del complemento 3 (C3), causandone la frammentazione. Questi frammenti danneggiati rimangono intrappolati nei glomeruli, dove causano infiammazione e interferiscono con la capacità del rene di filtrare correttamente il sangue. Senza un trattamento che aiuti a rallentare questo danno, la C3G continua a danneggiare i reni e influisce progressivamente sulla funzione renale, il che può alla fine portare a insufficienza renale.^[4]

Nella maggior parte dei casi di C3G, gli operatori sanitari non sono completamente sicuri di cosa inneschi il malfunzionamento del sistema del complemento. La condizione è associata a cambiamenti in molti geni diversi. La maggior parte di questi geni fornisce istruzioni per produrre proteine che aiutano a regolare il sistema del complemento. Una mutazione specifica nel gene CFHR5 è stata trovata come causa della glomerulopatia C3 nelle persone dell’isola mediterranea di Cipro. Mutazioni in altri geni, tra cui C3, CFH, CFB, CD46, CFHR1, CFI e DGKE, sono state trovate come causa della condizione in altre popolazioni.^[1][3]

Tuttavia, queste mutazioni genetiche note rappresentano solo una piccola percentuale di tutti i casi di glomerulopatia C3 — da qualche parte tra il 10 e il 25 percento. Nella maggior parte dei casi, la causa rimane sconosciuta. Alcune persone sviluppano autoanticorpi (anticorpi anomali che attaccano le proteine del proprio corpo) che interferiscono con la normale regolazione del sistema del complemento.^[4][11]

Chi è a Rischio di Glomerulopatia C3?

Poiché la glomerulopatia C3 è così rara e le sue cause non sono completamente comprese, identificare chiari fattori di rischio rimane difficile. Tuttavia, i ricercatori hanno identificato alcuni fattori che possono aumentare la probabilità di sviluppare questa condizione.^[1]

Le variazioni genetiche svolgono un ruolo in alcuni casi. Diverse varianti genetiche normali nei geni correlati al sistema del complemento sono associate a una maggiore probabilità di sviluppare la glomerulopatia C3. A volte, il rischio aumentato è correlato a una combinazione di varianti specifiche in diversi geni, noto come aplotipo a rischio di glomerulopatia C3. Tuttavia, è importante capire che mentre queste variazioni genetiche aumentano il rischio, molte persone che portano questi cambiamenti non svilupperanno mai la malattia.^[1]

L’età può influenzare quale tipo di glomerulopatia C3 una persona ha maggiori probabilità di sviluppare. La malattia a depositi densi tende a comparire prima nella vita, solitamente durante l’adolescenza, anche se segni e sintomi di entrambi i tipi possono non iniziare fino all’età adulta. La glomerulonefrite C3 colpisce più comunemente persone di 30 anni o più.^[4]

Avere una storia familiare di malattia renale può indicare un rischio più elevato, anche se la C3G stessa non è comunemente ereditata nelle famiglie. Se la storia familiare è positiva per malattia renale, gli operatori sanitari potrebbero raccomandare la valutazione di parenti apparentemente sani a rischio. Questa valutazione può includere test genetici se le varianti patogene nella famiglia sono note, esame delle urine e analisi completa del sistema del complemento.^[3]

A differenza di alcune altre malattie renali, la glomerulopatia C3 non ha chiari fattori di rischio legati allo stile di vita come il fumo, la dieta o le abitudini di esercizio. La condizione è principalmente guidata da una disfunzione del sistema immunitario piuttosto che da scelte comportamentali, il che rende difficile la prevenzione attraverso modifiche dello stile di vita.^[11]

Riconoscere i Sintomi della Glomerulopatia C3

I sintomi della glomerulopatia C3 possono variare significativamente da persona a persona. Alcuni individui sperimentano solo sintomi lievi inizialmente, mentre altri possono presentare segni più gravi di disfunzione renale. Comprendere questi sintomi è importante per la diagnosi precoce e il trattamento.^[3]

Uno dei sintomi più comuni è l’ematuria, che significa sangue nelle urine. Questo può far apparire l’urina rosa, rossa o color cola. Un altro sintomo frequente è la proteinuria, o alti livelli di proteine nelle urine, che può far apparire l’urina schiumosa. Alcune persone hanno sia sangue che proteine nelle urine allo stesso tempo.^[4][11]

Molte persone con C3G sperimentano edema, che è il gonfiore in varie parti del corpo. Questo gonfiore si verifica tipicamente intorno alle mani, alle caviglie e ai piedi, ma può colpire anche altre aree. Il gonfiore si verifica perché i reni danneggiati non possono rimuovere correttamente il liquido in eccesso dal corpo, causandone l’accumulo nei tessuti.^[4]

Altri sintomi comuni includono la produzione di meno urina del solito, una condizione chiamata oliguria. Alcune persone sviluppano la pressione alta (ipertensione), che può causare mal di testa o altri sintomi. Bassi livelli di proteine nel sangue, noti come ipoalbuminemia, possono verificarsi perché le proteine vengono perse attraverso le urine. Questo può contribuire al gonfiore menzionato in precedenza.^[4]

Le persone con glomerulopatia C3 spesso si sentono estremamente stanche e affaticate. Alcune sviluppano infezioni ricorrenti che vanno e vengono. Un piccolo numero di persone può sperimentare la gotta, un tipo di artrite che causa dolore e gonfiore articolare improvviso e grave, solitamente nell’alluce.^[4]

La presentazione dei sintomi può variare in base all’età. I bambini e i giovani adulti spesso presentano anomalie urinarie come sangue o proteine nelle urine dopo un’infezione delle vie respiratorie superiori. I sintomi possono variare dall’essere completamente asintomatici con risultati anomali rilevati solo durante esami delle urine di routine, alla glomerulonefrite acuta classica con disfunzione renale e pressione alta.^[7][12]

Man mano che la malattia progredisce, la funzione renale può deteriorarsi, portando a sintomi di insufficienza renale. Questi possono includere affaticamento persistente, nausea e vomito, confusione o difficoltà di concentrazione, peggioramento del gonfiore in tutto il corpo e, paradossalmente, talvolta urinare più del solito man mano che la funzione renale declina.^[4]

In alcuni casi, in particolare con la malattia a depositi densi, la C3G può causare sintomi non correlati alla funzione renale. Alcune persone sviluppano problemi di vista dall’accumulo di depositi giallastri di proteine e calcio chiamati drusen nella macula, la parte centrale della retina nella parte posteriore dell’occhio. Questi depositi compaiono solitamente nell’infanzia o nell’adolescenza e possono causare problemi di vista più tardi nella vita. Altri possono sviluppare lipodistrofia parziale acquisita, una condizione caratterizzata dalla perdita di tessuto adiposo sotto la pelle nella parte superiore del corpo.^[1][4]

La Glomerulopatia C3 Può Essere Prevenuta?

Sfortunatamente, attualmente non esiste un modo noto per prevenire lo sviluppo della glomerulopatia C3. Poiché la malattia è principalmente causata da variazioni genetiche o disfunzioni del sistema immunitario che non sono correlate alle scelte di stile di vita, le strategie di prevenzione tradizionali come la modificazione della dieta, l’esercizio fisico o l’evitare determinate esposizioni non prevengono l’insorgenza iniziale della condizione.^[4]

Tuttavia, per le persone a cui è già stata diagnosticata la C3G, ci sono misure importanti che possono aiutare a rallentare la progressione della malattia e prevenire le complicazioni. Queste misure si concentrano sulla gestione della condizione e sulla protezione della funzione renale rimanente piuttosto che sulla prevenzione della malattia stessa.^[3]

Una misura preventiva importante per le persone con varianti patogene note nel gene CFH è la terapia di sostituzione del plasma. Alcuni studi suggeriscono che questo trattamento possa essere efficace nel controllare l’attivazione del complemento e rallentare la progressione verso la malattia renale allo stadio terminale, anche se questo si applica solo a un piccolo sottogruppo di pazienti con cause genetiche specifiche.^[3]

Per le persone che hanno una storia familiare di malattia renale e potenzialmente portano fattori di rischio genetici, la valutazione precoce può essere preziosa. Anche se questo non previene la malattia, consente una diagnosi e un trattamento più precoci se si sviluppa la C3G. La valutazione di membri della famiglia apparentemente sani a rischio può includere test genetici se le varianti patogene nella famiglia sono note, esame regolare delle urine per verificare la presenza di sangue o proteine e analisi completa del sistema del complemento per rilevare anomalie prima che compaiano i sintomi.^[3]

Una volta diagnosticata, prevenire la progressione della malattia diventa l’obiettivo principale. Questo include seguire attentamente i piani di trattamento prescritti, partecipare a regolari appuntamenti medici per il monitoraggio della funzione renale, controllare la pressione sanguigna con farmaci quando necessario e apportare cambiamenti dietetici come ridurre l’assunzione di sale e proteine per diminuire lo stress sui reni. Queste misure non prevengono la C3G ma possono aiutare a preservare la funzione renale il più a lungo possibile.^[11]

Come la Glomerulopatia C3 Colpisce il Corpo

Per capire come la glomerulopatia C3 colpisce il corpo, è utile sapere come i reni e il sistema immunitario normalmente lavorano insieme. I reni contengono circa un milione di minuscole unità di filtraggio chiamate glomeruli. Ogni glomerulo è un grappolo di piccoli vasi sanguigni che filtra i prodotti di scarto, l’acqua in eccesso e altre sostanze dal sangue per produrre l’urina. Allo stesso tempo, questi filtri mantengono sostanze importanti come proteine e cellule del sangue nel flusso sanguigno dove appartengono.^[4]

Nella glomerulopatia C3, il problema inizia con la via alternativa del sistema del complemento. Questa via è una parte del sistema immunitario che funge da prima linea di difesa contro le infezioni. In circostanze normali, le proteine del complemento nel sangue identificano e marcano batteri e virus dannosi per la distruzione. Il sistema opera attraverso una serie di passaggi attentamente controllati che amplificano la risposta immunitaria quando necessario ma si fermano quando la minaccia è eliminata.^[11]

Nelle persone con C3G, questo sistema di regolazione fallisce. La via alternativa del complemento diventa cronicamente iperattiva, producendo e scomponendo continuamente le proteine C3 anche quando non c’è alcuna infezione da combattere. Questi frammenti proteici anormali si accumulano e si depositano nei glomeruli invece di essere eliminati come dovrebbero.^[1]

I frammenti C3 depositati innescano infiammazione nei glomeruli. Questa infiammazione causa diversi tipi di danno alle delicate strutture filtranti. Le pareti dei minuscoli vasi sanguigni possono ispessirsi, le cellule di supporto tra i vasi sanguigni possono moltiplicarsi in modo anomalo e le membrane filtranti stesse vengono danneggiate e cicatrizzate. Nel tempo, questa infiammazione e danno continui causano ai glomeruli di diventare sempre meno efficaci nel loro lavoro di filtraggio.^[6]

Man mano che i glomeruli falliscono, si verificano diversi cambiamenti nel modo in cui i reni funzionano. I filtri danneggiati non possono più trattenere le proteine che dovrebbero rimanere nel sangue, quindi queste proteine fuoriescono nelle urine. Questa perdita di proteine porta a livelli proteici più bassi nel sangue, che a loro volta causano la fuoriuscita di liquido dai vasi sanguigni nei tessuti circostanti, con conseguente gonfiore. I glomeruli danneggiati consentono anche ai globuli rossi di passare nelle urine, causando ematuria.^[4]

Allo stesso tempo, i reni danneggiati non possono rimuovere efficacemente i prodotti di scarto dal sangue. Sostanze come la creatinina e l’urea iniziano ad accumularsi nel flusso sanguigno. I reni perdono anche la loro capacità di regolare correttamente l’equilibrio dei liquidi, la pressione sanguigna e i livelli di elettroliti. Questi cambiamenti possono colpire praticamente ogni sistema di organi nel corpo.^[11]

Il sistema del complemento iperattivo non colpisce solo i reni. La ricerca suggerisce che l’attivazione incontrollata del sistema del complemento causa anche altri problemi di salute associati alla malattia a depositi densi, tra cui la lipodistrofia parziale acquisita e l’accumulo di depositi di drusen nella retina. I meccanismi esatti che collegano l’attivazione del complemento a queste manifestazioni non renali sono ancora in fase di studio.^[1]

La glomerulopatia C3 è una condizione cronica e progressiva. Questo significa che il danno si accumula nel tempo e la funzione renale tende a peggiorare gradualmente. La remissione spontanea, in cui la malattia scompare da sola, è rara. Senza un trattamento efficace, circa la metà delle persone con C3G sviluppa malattia renale allo stadio terminale entro dieci anni dalla diagnosi. La malattia renale allo stadio terminale è una condizione potenzialmente letale in cui i reni non possono più filtrare fluidi e prodotti di scarto dal corpo in modo efficace, richiedendo dialisi o trapianto di rene per sostenere la vita.^[1][3]